克拉霉素颗粒剂和片剂的正常人体药物动力学和生物等效性
作者：邓树海 黄桂华 张娜 孙桂芳 车学洪
单位：邓树海 黄桂华 张娜 车学洪(山东医科大学药学院)；孙桂芳(山东省体育研究中心，济南 250012)
关键词：克拉霉素；生物利用度；微生物测定法
沈阳药科大学学报000205 摘 要：8名健康男性志愿者自身交叉单剂量口服500 mg 克拉霉素颗粒剂和片剂，采用微生物法测定经时过程血药浓度.用3P87程序拟和，两制剂的血药浓度-时间曲线均符合单室模型.求得克拉霉素颗粒剂和片剂药物动力学参数.Ka分别为(3.55±0.92)和(1.62±0.16)h-1;t1/2分别为(4.90±0.19)和(5.06±0.25)h;Cmax分别为(2.63±0.27)和(2.29±0.26)μg/mL;Tmax分别为(1.12±0.10)和(1.68±0.06)h;AUC分别为(21.67±2.54)和(21.13±3.19)μg.h/mL.经统计学处理：两制剂的药动学参数Ka、Cmax、Tmax均有显著性差异(P<0.05)，t1/2无显著性差异(P>0.05)，克拉霉素颗粒剂相对于片剂的生物利用度F为(103.36±11.15)%.经方差分析、单双侧检验法分析，证明两制剂具有生物等效性.
, 百拇医药
分类号：R912
Phrmacokinetics and Relative Bioavailability of Clarithromycin Granules in Healthy Volunteers
Deng Shuhai Huang Guihua Zhang Na Sun Guifang Che Xuehong
(Department of Pharmacology,Shandong Medical University,Jinan 250012)
Abstract：Plasma clarithromycin concentrations of 8 Chinese young healthy volunteers after a self-alternative single oral dose (500 mg) of clarithromycin granules and tablets were detected by the microbiologic assay. The pharmacokinetic parameters were calculated with 3P87 program and with a computer. The plasma concentration-time curves fitted to a one-compartment open model with a first order absorption. Ka were (3.55±0.92) and (1.62±0.16)/h;t1/2 were (4.90±0.19) and (5.06±0.25) h;Cmax were (2.63±0.27) and (2.29±0.26)μg/mL;Tmax were (1.12±0.10) and (1.68±0.06)h;AUC were (21.67±2.54) and (21.13±3.19)μg.h/mL. The statistical significance of pharmacokinetic parameters marked differences (P<0.05) except t1/2. The relative bioavailability of clarithromycin granules compared with the tablets was (103.36±11.15)%. The results of analysis of variance and tests of single and both sides showed that the two preparations were bioequivalent.
, 百拇医药
Key words；clarithromycin; bioavailability; microbiologic assay▲
克拉霉素(clarithromycin)是日本大正制药株式会社研究中心研制成功的红霉素衍生物，是新一代对酸稳定的口服大环内酯类药物〔1〕.本品最大特点是克服了红霉素口服吸收不良的缺点，口服吸收良好，血药浓度高，t1/2比红霉素长，临床用于敏感菌引起感染的治疗〔2，3〕.作者对山东医药工业研究所研制的克拉霉素颗粒剂与西安制药厂生产的克拉霉素片剂对照，根据抗生素在含菌琼脂平板中抑菌圈直径(D)与浓度对数(lg)成线性关系原理，求算出时间-血药浓度数据〔4〕，用3P87程序拟合求出药物动力学参数及相对生物利用度.
1 实验材料
克拉霉素颗粒剂(山东省医药工业研究所，批号：971210)；克拉霉素片(西安制药厂，批号：970614)；克拉霉素标准品，每mg相当于980 u(山东省医药工业研究所提供).
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试验菌种为藤黄八叠球菌(中国药品生物制品检定所，菌号：02601)；Ⅰ号培养基，符合《中国药典》1995年版要求；恒温培养箱、培养皿、游标卡尺.
2 实验方法
2.1 实验设计
8名健康男性志愿者，体重符合中国人正常体重标准，年龄在20～30岁之间，均系山东医科大学学生，经医院体检，心、肝、肾功能正常，试验开始前两周及试验期间不得使用任何药物及生葱、大蒜等有抑菌作用的物质；禁烟酒，统一标准餐；志愿者自愿参加签署对药品充分了解知情同意书，对克拉霉素及其它大环内酯类药物有过敏史者不参加本实验.受试者随机分为2组，每组4名，禁食12 h后，于早晨一组口服克拉霉素颗粒剂500 mg(125 mg×4包)，另一组口服克拉霉素片500 mg(250 mg×2片)，200 mL温开水送服.服药后2 h方可进食标准餐.每组服药前及服药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 h取静脉血2.5 mL，于无菌试管中，室温放置，离心分离血清.于-20℃冰箱保存至测定.7 d后，二组受试者交叉服药，按上述方法取静脉血.
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2.2 血清中克拉霉素微生物法测定
2.2.1 工作液的制备
称取40.0 mg克拉霉素，溶于1 000 mL容量瓶中，用无菌生理盐水定容(浓度40.0 μg/mL)，临用时用空白血清稀释至相应的浓度，即药物浓度分别为3.00、2.00、1.00、0.50、0.25、0.125 μg/mL.
2.2.2 试验菌液的制备
将藤黄八叠球菌接种于斜面琼脂培养基上，于37℃培养24 h，用无菌生理盐水洗下，备用.
2.2.3 含菌平板的制备
将药典Ⅰ号培养基熔化后，冷却到约55℃，加入试验菌，每100 mL培养基中加菌液100 μL，混匀，在直径为9 cm平皿中倾注12 mL含菌培养基.待凝固后，用直径6 mm的打孔器打孔，挖去孔中琼脂培养基.实验时每一平皿打6孔，4孔作标准曲线，2孔点同一血样，将4种浓度的标准品分别加入孔中，加样量为40 μL，每块平皿中按稀释度顺序加样，每份样本重复2次，在同一平皿中点入未知浓度的血样，加样完毕，置37℃培养24 h，取出用游标卡尺测量抑菌圈直径，利用抑菌圈直径与浓度线性关系求标准曲线方程，再将抑菌圈直径代入方程，从而计算出相应的浓度.
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2.2.4 血清中克拉霉素标准工作曲线制备及最低检测浓度测定
精取克拉霉素贮备液用空白血清稀释至浓度分别为3.00、2.00、1.00、0.50、0.25、0.125 μg/mL，同“2.2.3”项操作，测定抑菌圈直径，用抑菌圈直径D(mm)对血清中药物浓度C的对数作图，得回归方程D=25.463+10.513 9 logC, r=0.997 8.最低检测浓度为0.125 μg/mL.标准曲线见图1.
Fig.1 The standard curve of clarithromycin in plasma
2.3 方法的精密度实验
碟内和碟间变异分析在2.00、1.00、0.125 μg/mL范围内进行，日内和日间变异分析在2.00、0.125 μg/mL范围内进行，每种浓度重复5次，结果见表1.
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Tab.1 The precision tests(
±s ，n=5)
Variation of the same dish
RSD/%
Variation of other dishes
RSD/%
Concentration/
μg。mL-1±s
μg。mL-1
, 百拇医药
Concentration/
μg。mL-1±s
μg。mL-1
2.00
2.033±0.096
4.7
2.00
1.966±0.100
5.1
1.00
, 百拇医药
1.056±0.057
5.4
1.00
0.945±0.601
6.4
0.125
0.127±0.008 2
6.5
0.125
0.124±0.008 4
6.8
Within a day
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2.00
2.032±0.071
3.5
2.00
1.963±0.077
3.9
0.125
0.126±0.005
4.0
0.125
0.123±0.060
4.9
, 百拇医药
Day-to-day
2.00
2.034±0.083
4.1
2.00
1.961±0.098
5.0
0.125
0.127±0.070
5.5
0.125
0.122±0.072
, 百拇医药
5.9
2.4 回收率测定 精密称取40.0 mg克拉霉素，溶于1 000 mL容量瓶中，用无菌生理盐水定容(浓度40.0 μg/mL)，临用时用空白血清稀释至相应浓度，即药物浓度分别为2.00、1.00、0.125 μg/mL，结果见表2.
Tab.2 The recoveries Add/μg。mL-1
Recovery/%
Mean/%
2.00
98.19
1.00
97.56
, 百拇医药
98.99
0.125
101.23
3 实验结果3.1 血药浓度
8名男性健康志愿者口服克拉霉素(500 mg)片剂和颗粒剂后血药浓度见表3、4和图2.
Tab.3 The plasma concentrations of the oral dose (500 mg)of clarithromycin tablets/μg。mL-1 Volunteers
No.
Times after oral dose/min
, 百拇医药
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
4.0
6.0
8.0
12.0
24.0
1
2.04
, 百拇医药
2.52
2.95
3.24
2.82
2.44
2.18
1.78
1.48
0.98
0.15
2
1.62
2.08
, http://www.100md.com
2.34
2.68
2.26
1.98
1.76
1.48
1.18
0.62
0.12
3
1.58
1.96
2.32
, http://www.100md.com
2.66
2.28
1.98
1.72
1.46
1.16
0.58
0.11
4
1.48
1.72
2.26
2.52
, http://www.100md.com
2.12
1.88
1.42
1.28
1.08
0.62
0.12
5
1.42
1.84
2.24
2.54
2.16
, 百拇医药
1.82
1.48
1.26
1.04
0.61
0.12
6
1.36
1.76
2.18
2.48
2.08
1.78
, http://www.100md.com
1.32
1.18
1.06
0.52
0.10
7
1.54
1.82
2.22
2.52
2.16
1.84
1.62
, 百拇医药
1.36
1.11
0.58
0.10
8
1.46
1.78
2.24
2.46
2.14
1.86
1.54
1.22
, http://www.100md.com
0.96
0.52
0.10±s
1.56
1.94
2.34
2.64
2.25
1.95
1.63
1.38
1.13
, 百拇医药
0.63
0.12
0.21
0.26
0.25
0.26
0.24
0.21
0.27
0.20
0.16
0.15
0.01
, http://www.100md.com
Tab.4 The plasma concentrations of the oral dose (500 mg)of clarithromycin graunles/μg。mL-1 Volunteers
No.
Times after oral dose/min
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
4.0
, 百拇医药
6.0
8.0
12.0
24.0
1
2.56
2.95
3.32
3.09
2.76
2.48
2.12
1.88
, 百拇医药
1.44
0.71
0.14
2
2.12
2.55
2.83
2.62
2.31
2.02
1.76
1.45
1.06
, 百拇医药
0.57
0.11
3
1.96
2.45
2.72
2.59
2.26
1.88
1.43
1.21
1.00
0.68
, http://www.100md.com
0.13
4
2.14
2.53
2.95
2.66
2.34
1.96
1.64
1.33
1.05
0.66
0.12
, http://www.100md.com
5
1.86
2.18
2.48
2.12
1.88
1.52
1.26
1.04
0.86
0.59
0.12
6
, 百拇医药
2.04
2.44
2.84
2.56
2.26
1.94
1.66
1.24
1.16
0.68
0.13
7
1.84
, http://www.100md.com
2.36
2.60
2.46
2.24
1.68
1.38
1.16
0.96
0.52
0.10
8
2.16
2.68
, 百拇医药
2.94
2.69
2.48
2.06
1.74
1.42
1.10
0.62
0.12±s
2.09
2.52
2.83
, 百拇医药
2.60
2.29
1.94
1.62
1.34
1.08
0.63
0.12
0.23
0.23
0.25
0.27
0.27
, 百拇医药
0.28
0.27
0.26
0.17
0.07
0.01
Fig.2 The curve of the concentration in plasma-times about clarithromycin in granules and tablets
—o—Tablets；—Δ—Granules
3.2 药物动力学参数
, 百拇医药
口服单剂量克拉霉素(500 mg)片剂和颗粒剂后血药浓度用3P87程序拟和，符合一级吸收动力学和单室模型特征，主要药动学参数见表5.
Tab.5 The pharmacokinetic parameters Volunteers
No.
Ka/h-1
t1/2/h
Tmax/h-1
Cmax/μg。mL-1
Cls/L。h-1
, 百拇医药
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
1
1.63
2.28
5.47
, 百拇医药
5.04
2.90
3.13
1.67
1.27
17.61
18.36
2
1.58
2.85
5.11
4.75
2.36
, 百拇医药
2.68
1.68
1.18
22.82
23.24
3
1.42
3.88
4.90
4.96
2.33
2.53
1.76
, 百拇医药
1.08
23.56
24.40
4
1.68
3.44
5.26
4.87
2.13
2.67
1.66
1.12
24.87
, 百拇医药
23.25
5
1.83
5.45
5.15
5.03
2.17
2.22
1.62
0.92
25.17
28.21
6
, 百拇医药
1.84
3.45
4.90
5.16
2.10
2.56
1.60
1.14
27.23
22.95
7
1.42
3.72
, 百拇医药
5.04
4.57
2.18
2.44
1.75
1.10
24.51
27.08
8
1.52
3.30
4.65
4.78
, 百拇医药
2.16
2.78
1.70
1.13
26.79
22.59±s
1.62
3.55**
5.06
4.90
2.29
, http://www.100md.com
2.63**
1.68
1.12**
24.07
23.76
0.16
0.92
0.25
0.19
0.26
0.27
0.06
, http://www.100md.com
0.10
3.00
3.00
A—Clarithromycin tablets；B—Clarithromycin granules；**—P<0.013.3 克拉霉素颗粒剂的相对生物利用度
口服单剂量克拉霉素(500 mg)颗粒剂和片剂的AUC值及相对生物利用度见表6.
Tab.6 The AUC and the relative bioavailabilities Volunteers
No.
Graunles AUC/
(μg。h)。mL-1
, 百拇医药
Tablets AUC/
(μg。h)vmL-1
F/%
1
26.80
28.60
98.80
2
21.49
21.75
98.80
3
, 百拇医药
21.09
21.09
100.00
4
21.97
20.03
109.68
5
18.35
19.85
92.44
6
22.19
, http://www.100md.com
18.63
119.11
7
19.08
20.30
93.99
8
22.38
18.78
119.17±s
21.67
21.13
, 百拇医药
103.36
2.54
3.19
11.15
4 讨论
a.根据抗生素在含菌琼脂平板中抑菌圈直径大小与浓度对数成线性关系原理，采用微生物琼脂打孔法，以藤黄八叠球菌为敏感菌株，测定血清中克拉霉素浓度，方法简便、灵敏.最低检测浓度为0.125 μg/mL，平均回收率为98.99%，碟内、碟间及日内、日间变异系数均小于10%，符合生物样品分析要求.
b.用AIC和Re法作为识别模型指标，结果表明口服单剂量克拉霉素(500 mg)两种制剂，血药浓度-时间曲线符合单室模型.
c.采用中国药理学会编辑的3P87计算程序，在586计算机上处理所得药物动力学参数(见表5、图2)表明口服克拉霉素片剂与颗粒剂500 mg后，吸收速度常数Ka分别为(1.62±0.16)与(3.55±0.92)h-1.表明颗粒剂比片剂吸收快；生物半衰期t1/2分别为(5.06±0.25)和(4.90±0.25)h;AUC分别为(21.13±3.19)和(21.67±2.54)μg。h/mL.经统计学处理，Ka、Cmax和Tmax均有显著性差异(P<0.05)，t1/2无显著性差异(P>0.05)，充分说明克拉霉素颗粒剂较片剂吸收快、峰浓度高、达峰时快.
, 百拇医药
d.采用梯形法计算AUC值，求得克拉霉素颗粒剂相对于片剂的生物利用度F为(100.36±11.15)%.经方差分析、双单侧t检验法分析，证明两制剂具有生物等效性.
参考文献：
[1]Morimolo S,Taka Hashi Y,Walawabe，et al.Chemical modification of erythromycins Ⅰ.Synthesis and antibactrerial activity of 6-0-methylerythromycins A. The Journal of Antibiotics,1984,37(2):187
[2]林赴田.克拉霉素的基础与临床评价.中国新药杂志，1994，3(2)：7
[3]吴葆杰.现代临床治疗药物大全.北京：中国医药科技出版社，1995.67
[4]顾觉奋.微生物药品化学与分析.北京：军事医学科学出版社，1996.169
收稿日期：1999-05-20, 百拇医药
单位：邓树海 黄桂华 张娜 车学洪(山东医科大学药学院)；孙桂芳(山东省体育研究中心，济南 250012)
关键词：克拉霉素；生物利用度；微生物测定法
沈阳药科大学学报000205 摘 要：8名健康男性志愿者自身交叉单剂量口服500 mg 克拉霉素颗粒剂和片剂，采用微生物法测定经时过程血药浓度.用3P87程序拟和，两制剂的血药浓度-时间曲线均符合单室模型.求得克拉霉素颗粒剂和片剂药物动力学参数.Ka分别为(3.55±0.92)和(1.62±0.16)h-1;t1/2分别为(4.90±0.19)和(5.06±0.25)h;Cmax分别为(2.63±0.27)和(2.29±0.26)μg/mL;Tmax分别为(1.12±0.10)和(1.68±0.06)h;AUC分别为(21.67±2.54)和(21.13±3.19)μg.h/mL.经统计学处理：两制剂的药动学参数Ka、Cmax、Tmax均有显著性差异(P<0.05)，t1/2无显著性差异(P>0.05)，克拉霉素颗粒剂相对于片剂的生物利用度F为(103.36±11.15)%.经方差分析、单双侧检验法分析，证明两制剂具有生物等效性.
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分类号：R912
Phrmacokinetics and Relative Bioavailability of Clarithromycin Granules in Healthy Volunteers
Deng Shuhai Huang Guihua Zhang Na Sun Guifang Che Xuehong
(Department of Pharmacology,Shandong Medical University,Jinan 250012)
Abstract：Plasma clarithromycin concentrations of 8 Chinese young healthy volunteers after a self-alternative single oral dose (500 mg) of clarithromycin granules and tablets were detected by the microbiologic assay. The pharmacokinetic parameters were calculated with 3P87 program and with a computer. The plasma concentration-time curves fitted to a one-compartment open model with a first order absorption. Ka were (3.55±0.92) and (1.62±0.16)/h;t1/2 were (4.90±0.19) and (5.06±0.25) h;Cmax were (2.63±0.27) and (2.29±0.26)μg/mL;Tmax were (1.12±0.10) and (1.68±0.06)h;AUC were (21.67±2.54) and (21.13±3.19)μg.h/mL. The statistical significance of pharmacokinetic parameters marked differences (P<0.05) except t1/2. The relative bioavailability of clarithromycin granules compared with the tablets was (103.36±11.15)%. The results of analysis of variance and tests of single and both sides showed that the two preparations were bioequivalent.
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Key words；clarithromycin; bioavailability; microbiologic assay▲
克拉霉素(clarithromycin)是日本大正制药株式会社研究中心研制成功的红霉素衍生物，是新一代对酸稳定的口服大环内酯类药物〔1〕.本品最大特点是克服了红霉素口服吸收不良的缺点，口服吸收良好，血药浓度高，t1/2比红霉素长，临床用于敏感菌引起感染的治疗〔2，3〕.作者对山东医药工业研究所研制的克拉霉素颗粒剂与西安制药厂生产的克拉霉素片剂对照，根据抗生素在含菌琼脂平板中抑菌圈直径(D)与浓度对数(lg)成线性关系原理，求算出时间-血药浓度数据〔4〕，用3P87程序拟合求出药物动力学参数及相对生物利用度.
1 实验材料
克拉霉素颗粒剂(山东省医药工业研究所，批号：971210)；克拉霉素片(西安制药厂，批号：970614)；克拉霉素标准品，每mg相当于980 u(山东省医药工业研究所提供).
, 百拇医药
试验菌种为藤黄八叠球菌(中国药品生物制品检定所，菌号：02601)；Ⅰ号培养基，符合《中国药典》1995年版要求；恒温培养箱、培养皿、游标卡尺.
2 实验方法
2.1 实验设计
8名健康男性志愿者，体重符合中国人正常体重标准，年龄在20～30岁之间，均系山东医科大学学生，经医院体检，心、肝、肾功能正常，试验开始前两周及试验期间不得使用任何药物及生葱、大蒜等有抑菌作用的物质；禁烟酒，统一标准餐；志愿者自愿参加签署对药品充分了解知情同意书，对克拉霉素及其它大环内酯类药物有过敏史者不参加本实验.受试者随机分为2组，每组4名，禁食12 h后，于早晨一组口服克拉霉素颗粒剂500 mg(125 mg×4包)，另一组口服克拉霉素片500 mg(250 mg×2片)，200 mL温开水送服.服药后2 h方可进食标准餐.每组服药前及服药后0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0、24.0 h取静脉血2.5 mL，于无菌试管中，室温放置，离心分离血清.于-20℃冰箱保存至测定.7 d后，二组受试者交叉服药，按上述方法取静脉血.
, 百拇医药
2.2 血清中克拉霉素微生物法测定
2.2.1 工作液的制备
称取40.0 mg克拉霉素，溶于1 000 mL容量瓶中，用无菌生理盐水定容(浓度40.0 μg/mL)，临用时用空白血清稀释至相应的浓度，即药物浓度分别为3.00、2.00、1.00、0.50、0.25、0.125 μg/mL.
2.2.2 试验菌液的制备
将藤黄八叠球菌接种于斜面琼脂培养基上，于37℃培养24 h，用无菌生理盐水洗下，备用.
2.2.3 含菌平板的制备
将药典Ⅰ号培养基熔化后，冷却到约55℃，加入试验菌，每100 mL培养基中加菌液100 μL，混匀，在直径为9 cm平皿中倾注12 mL含菌培养基.待凝固后，用直径6 mm的打孔器打孔，挖去孔中琼脂培养基.实验时每一平皿打6孔，4孔作标准曲线，2孔点同一血样，将4种浓度的标准品分别加入孔中，加样量为40 μL，每块平皿中按稀释度顺序加样，每份样本重复2次，在同一平皿中点入未知浓度的血样，加样完毕，置37℃培养24 h，取出用游标卡尺测量抑菌圈直径，利用抑菌圈直径与浓度线性关系求标准曲线方程，再将抑菌圈直径代入方程，从而计算出相应的浓度.
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2.2.4 血清中克拉霉素标准工作曲线制备及最低检测浓度测定
精取克拉霉素贮备液用空白血清稀释至浓度分别为3.00、2.00、1.00、0.50、0.25、0.125 μg/mL，同“2.2.3”项操作，测定抑菌圈直径，用抑菌圈直径D(mm)对血清中药物浓度C的对数作图，得回归方程D=25.463+10.513 9 logC, r=0.997 8.最低检测浓度为0.125 μg/mL.标准曲线见图1.
Fig.1 The standard curve of clarithromycin in plasma
2.3 方法的精密度实验
碟内和碟间变异分析在2.00、1.00、0.125 μg/mL范围内进行，日内和日间变异分析在2.00、0.125 μg/mL范围内进行，每种浓度重复5次，结果见表1.
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Tab.1 The precision tests(
±s ，n=5)Variation of the same dish
RSD/%
Variation of other dishes
RSD/%
Concentration/
μg。mL-1
±sμg。mL-1
, 百拇医药
Concentration/
μg。mL-1
±sμg。mL-1
2.00
2.033±0.096
4.7
2.00
1.966±0.100
5.1
1.00
, 百拇医药
1.056±0.057
5.4
1.00
0.945±0.601
6.4
0.125
0.127±0.008 2
6.5
0.125
0.124±0.008 4
6.8
Within a day
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2.00
2.032±0.071
3.5
2.00
1.963±0.077
3.9
0.125
0.126±0.005
4.0
0.125
0.123±0.060
4.9
, 百拇医药
Day-to-day
2.00
2.034±0.083
4.1
2.00
1.961±0.098
5.0
0.125
0.127±0.070
5.5
0.125
0.122±0.072
, 百拇医药
5.9
2.4 回收率测定 精密称取40.0 mg克拉霉素，溶于1 000 mL容量瓶中，用无菌生理盐水定容(浓度40.0 μg/mL)，临用时用空白血清稀释至相应浓度，即药物浓度分别为2.00、1.00、0.125 μg/mL，结果见表2.
Tab.2 The recoveries Add/μg。mL-1
Recovery/%
Mean/%
2.00
98.19
1.00
97.56
, 百拇医药
98.99
0.125
101.23
3 实验结果3.1 血药浓度
8名男性健康志愿者口服克拉霉素(500 mg)片剂和颗粒剂后血药浓度见表3、4和图2.
Tab.3 The plasma concentrations of the oral dose (500 mg)of clarithromycin tablets/μg。mL-1 Volunteers
No.
Times after oral dose/min
, 百拇医药
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
4.0
6.0
8.0
12.0
24.0
1
2.04
, 百拇医药
2.52
2.95
3.24
2.82
2.44
2.18
1.78
1.48
0.98
0.15
2
1.62
2.08
, http://www.100md.com
2.34
2.68
2.26
1.98
1.76
1.48
1.18
0.62
0.12
3
1.58
1.96
2.32
, http://www.100md.com
2.66
2.28
1.98
1.72
1.46
1.16
0.58
0.11
4
1.48
1.72
2.26
2.52
, http://www.100md.com
2.12
1.88
1.42
1.28
1.08
0.62
0.12
5
1.42
1.84
2.24
2.54
2.16
, 百拇医药
1.82
1.48
1.26
1.04
0.61
0.12
6
1.36
1.76
2.18
2.48
2.08
1.78
, http://www.100md.com
1.32
1.18
1.06
0.52
0.10
7
1.54
1.82
2.22
2.52
2.16
1.84
1.62
, 百拇医药
1.36
1.11
0.58
0.10
8
1.46
1.78
2.24
2.46
2.14
1.86
1.54
1.22
, http://www.100md.com
0.96
0.52
0.10
±s1.56
1.94
2.34
2.64
2.25
1.95
1.63
1.38
1.13
, 百拇医药
0.63
0.12
0.21
0.26
0.25
0.26
0.24
0.21
0.27
0.20
0.16
0.15
0.01
, http://www.100md.com
Tab.4 The plasma concentrations of the oral dose (500 mg)of clarithromycin graunles/μg。mL-1 Volunteers
No.
Times after oral dose/min
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
3.0
4.0
, 百拇医药
6.0
8.0
12.0
24.0
1
2.56
2.95
3.32
3.09
2.76
2.48
2.12
1.88
, 百拇医药
1.44
0.71
0.14
2
2.12
2.55
2.83
2.62
2.31
2.02
1.76
1.45
1.06
, 百拇医药
0.57
0.11
3
1.96
2.45
2.72
2.59
2.26
1.88
1.43
1.21
1.00
0.68
, http://www.100md.com
0.13
4
2.14
2.53
2.95
2.66
2.34
1.96
1.64
1.33
1.05
0.66
0.12
, http://www.100md.com
5
1.86
2.18
2.48
2.12
1.88
1.52
1.26
1.04
0.86
0.59
0.12
6
, 百拇医药
2.04
2.44
2.84
2.56
2.26
1.94
1.66
1.24
1.16
0.68
0.13
7
1.84
, http://www.100md.com
2.36
2.60
2.46
2.24
1.68
1.38
1.16
0.96
0.52
0.10
8
2.16
2.68
, 百拇医药
2.94
2.69
2.48
2.06
1.74
1.42
1.10
0.62
0.12
±s2.09
2.52
2.83
, 百拇医药
2.60
2.29
1.94
1.62
1.34
1.08
0.63
0.12
0.23
0.23
0.25
0.27
0.27
, 百拇医药
0.28
0.27
0.26
0.17
0.07
0.01
Fig.2 The curve of the concentration in plasma-times about clarithromycin in granules and tablets
—o—Tablets；—Δ—Granules
3.2 药物动力学参数
, 百拇医药
口服单剂量克拉霉素(500 mg)片剂和颗粒剂后血药浓度用3P87程序拟和，符合一级吸收动力学和单室模型特征，主要药动学参数见表5.
Tab.5 The pharmacokinetic parameters Volunteers
No.
Ka/h-1
t1/2/h
Tmax/h-1
Cmax/μg。mL-1
Cls/L。h-1
, 百拇医药
A
B
A
B
A
B
A
B
A
B
1
1.63
2.28
5.47
, 百拇医药
5.04
2.90
3.13
1.67
1.27
17.61
18.36
2
1.58
2.85
5.11
4.75
2.36
, 百拇医药
2.68
1.68
1.18
22.82
23.24
3
1.42
3.88
4.90
4.96
2.33
2.53
1.76
, 百拇医药
1.08
23.56
24.40
4
1.68
3.44
5.26
4.87
2.13
2.67
1.66
1.12
24.87
, 百拇医药
23.25
5
1.83
5.45
5.15
5.03
2.17
2.22
1.62
0.92
25.17
28.21
6
, 百拇医药
1.84
3.45
4.90
5.16
2.10
2.56
1.60
1.14
27.23
22.95
7
1.42
3.72
, 百拇医药
5.04
4.57
2.18
2.44
1.75
1.10
24.51
27.08
8
1.52
3.30
4.65
4.78
, 百拇医药
2.16
2.78
1.70
1.13
26.79
22.59
±s1.62
3.55**
5.06
4.90
2.29
, http://www.100md.com
2.63**
1.68
1.12**
24.07
23.76
0.16
0.92
0.25
0.19
0.26
0.27
0.06
, http://www.100md.com
0.10
3.00
3.00
A—Clarithromycin tablets；B—Clarithromycin granules；**—P<0.013.3 克拉霉素颗粒剂的相对生物利用度
口服单剂量克拉霉素(500 mg)颗粒剂和片剂的AUC值及相对生物利用度见表6.
Tab.6 The AUC and the relative bioavailabilities Volunteers
No.
Graunles AUC/
(μg。h)。mL-1
, 百拇医药
Tablets AUC/
(μg。h)vmL-1
F/%
1
26.80
28.60
98.80
2
21.49
21.75
98.80
3
, 百拇医药
21.09
21.09
100.00
4
21.97
20.03
109.68
5
18.35
19.85
92.44
6
22.19
, http://www.100md.com
18.63
119.11
7
19.08
20.30
93.99
8
22.38
18.78
119.17
±s21.67
21.13
, 百拇医药
103.36
2.54
3.19
11.15
4 讨论
a.根据抗生素在含菌琼脂平板中抑菌圈直径大小与浓度对数成线性关系原理，采用微生物琼脂打孔法，以藤黄八叠球菌为敏感菌株，测定血清中克拉霉素浓度，方法简便、灵敏.最低检测浓度为0.125 μg/mL，平均回收率为98.99%，碟内、碟间及日内、日间变异系数均小于10%，符合生物样品分析要求.
b.用AIC和Re法作为识别模型指标，结果表明口服单剂量克拉霉素(500 mg)两种制剂，血药浓度-时间曲线符合单室模型.
c.采用中国药理学会编辑的3P87计算程序，在586计算机上处理所得药物动力学参数(见表5、图2)表明口服克拉霉素片剂与颗粒剂500 mg后，吸收速度常数Ka分别为(1.62±0.16)与(3.55±0.92)h-1.表明颗粒剂比片剂吸收快；生物半衰期t1/2分别为(5.06±0.25)和(4.90±0.25)h;AUC分别为(21.13±3.19)和(21.67±2.54)μg。h/mL.经统计学处理，Ka、Cmax和Tmax均有显著性差异(P<0.05)，t1/2无显著性差异(P>0.05)，充分说明克拉霉素颗粒剂较片剂吸收快、峰浓度高、达峰时快.
, 百拇医药
d.采用梯形法计算AUC值，求得克拉霉素颗粒剂相对于片剂的生物利用度F为(100.36±11.15)%.经方差分析、双单侧t检验法分析，证明两制剂具有生物等效性.
参考文献：
[1]Morimolo S,Taka Hashi Y,Walawabe，et al.Chemical modification of erythromycins Ⅰ.Synthesis and antibactrerial activity of 6-0-methylerythromycins A. The Journal of Antibiotics,1984,37(2):187
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[3]吴葆杰.现代临床治疗药物大全.北京：中国医药科技出版社，1995.67
[4]顾觉奋.微生物药品化学与分析.北京：军事医学科学出版社，1996.169
收稿日期：1999-05-20, 百拇医药