n-3多不饱和脂肪酸类抗心律失常的作用
作者：丁国良 胡大一
单位：丁国良 胡大一(首都医科大学心血管病研究所，北京 100020)；丁国良 胡大一(附属北京红十字朝阳医院心脏中心心血管病研究所，北京 100020)
关键词：
中国心脏起搏与心电生理杂志000221 中图分类号 R972.2+2 文献标识码 A
文章编号 1007—2659(2000)02—0132—02
二十多年前，Bang和Dyerberg提出爱斯基摩人较低的心血管病死亡率可能与他们食用含高浓度的多不饱和脂肪酸类(PUFAs)的海生食物有关。随后的研究表明该物质具有预防和减少动脉粥样硬化形成等生化和生理作用。晚近，在临床应用PUFAs抗动脉粥样硬化治疗过程中，发现令人鼓舞现象，即这些PUFAs在短期内可以显著地降低病人心脏性猝死的发生率，提示其具有直接的抗心律失常作用。PUFAs主要包括n-3 PUFAs和n-6 PUFAs，前者如二十碳五烯酸(C20：5 n-3，EPA)、二十二碳六烯酸(C22：6 n-3，DHA)和α-亚麻酸(C18：3 n-3，LNA)，后者如花生四烯酸(C20：4 n-6，AA)等。因n-6 PUFAs代谢物作用多样性，给研究和应用带来一定困难，故现在的临床和基础的相关研究主要以n-3 PUFAs为主。本文对这些研究加以综述。
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1 临床研究
1989年Burr等[1]对近期发生心脏事件的2 007人进行一项膳食与再梗塞的临床试验(diet and reinfarction trial,DART)，其中一组1 004人要求食用鱼(含n-3 PUFAs)一周两次或多次，另一组1 003人则日常饮食。两年后，两组的心肌梗死发生率均没有减少，但是前者的总死亡率比后者下降29%，其主要是由于缺血性心脏病的死亡率下降所致。遗憾的是当时没有认识到n-3 PUFAs的抗心律失常的作用，所以没有记录心律失常所致的死亡率。另有研究发现心肌梗死后一小时内，致命的心律失常所致的死亡率高达50%～60%[2]。故推测短期内n-3 PUFAs降低缺血性心脏病死亡率可能与其直接的抗心律失常作用有关。1994年有学者进行了地中海LNA饮食预防冠心病的前瞻性研究[3]，随访期平均为27个月。结果显示与对照组相比，接受LNA饮食的302例心肌梗死后患者的总心血管事件发生率下降约70%，对照组有8例发生心源性猝死，而试验组无一例发生。同时发现最初的数周或数月内，两组的生存曲线明显分离，试验组的血浆n-3 PUFAs的水平升高，而胆固醇水平两年以后才出现显著差异。1997年一项研究采用随机、双盲、与安慰剂对照的方式，观察了n-3 PUFAs对122例可疑的急性心肌梗死的病人的作用，每天分别应用鱼油(富含n-3 PUFAs)1.08 g和芥子油2.9 g。一年后，与安慰剂组比，鱼油和芥油组总的心脏病事件发生率均减少，但与芥子油组相比，鱼油组更能降低总的心脏和心律失常死亡率(P<0.05)[4]。同年有学者将55例心肌梗死病人随机分成应用n-3 PUFAs组(5.2 g/d)和安慰剂组，12周后，与n-3 PUFAs组相比，安慰剂组24 h心率变异(HRV)增加[5]。近期，医生健康研究(Physicians Health Study)报道食鱼者(每周至少一次)心脏性猝死危险性减少52%[6]。另有研究表明鱼消耗量与心脏性猝死呈负相关[7]。总之，上述临床研究提示n-3 PUFAs可预防心律失常包括致命性心律失常的发生。
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2 基础研究
动物实验研究已肯定n-3 PUFAs的抗心律失常作用。给结扎冠状动脉的实验鼠喂食饱和及单不饱和脂肪酸可引起较高的心室颤动(简称室颤)发生率；喂食菜油时，心律失常所致的死亡率下降70%；而喂食鱼油时，不论缺血心肌有无血流再通，均可完全预防不可逆性室性心律失常的发生[8]。制作狗心脏性猝死动物模型过程中，通常首先结扎狗冠状动脉左主干，然后让狗跑动进行缺血训练以造成心肌梗死，其间约60%的狗易发生致命的心律失常；而训练前注射鱼油游离脂肪酸(为PUFAs)可预防这种心律失常的发生(P<0.05)，训练结束不再注射鱼油游离脂肪酸一周后，所有的狗均发生缺血介导的室颤而需要除颤治疗。研究还发现用纯的EPA、DHA和LNA代替鱼油游离脂肪酸有同样显著的抗心律失常作用[9]。
将10 μM的EPA加入培养的乳鼠心肌细胞外液中，2～5 min即可延长心肌细胞的自发兴奋间期(从525 ms延长到1 225 ms，P<0.05)、增加动作电位阈值和膜电位负值，这些变化减少了心肌细胞自发动作电位的发生和减慢了4相自动除极的形成，而饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸则无此类似作用[10]。应用对人产生致命性心律失常的化学物质，如高浓度钙、高浓度哇巴因、异丙基肾上腺素和卵磷脂等，可诱导乳鼠心肌细胞发生快速性心律失常，若细胞外液中提前应用n-3 PUFAs可预防该心律失常的发生；若心律失常已被这些物质诱发，加入n-3 PUFAs后，则心律失常很快可被终止；若用去脂牛血清白蛋白中和细胞外液的n-3 PUFAs，则心律失常又很快出现[11～13]。因而从细胞水平证明n-3 PUFAs的抗心律失常作用。
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3 n-3 PUFAs抗心律失常机制
众所周知HRV的降低是恶性心律失常发生的重要因素之一，n-3 PUFAs的应用可提高患者的HRV。有学者观察了55例心肌梗死后病人的食鱼量与HRV的关系，发现食鱼者血小板中的n-3 PUFAs含量增加，该组的HRV呈现增加的趋势(P=0.07)，且两者的增加均与食鱼量呈正相关[14]。心肌梗死伴左心功能衰竭病人的HRV降低，每天应用n-3 PUFAs(EPA和DHA)5.2 g，为期12周，患者的HRV显著增加；与该组患者相比，慢性肾功能衰竭组病人的HRV更低，同样的方法应用n-3 PUFAs后，HRV亦显著增加，同时发现患者粒细胞膜的n-3 PUFAs含量越高，其HRV越高[15]。
n-3 PUFAs抗心律失常的离子通道基础。比较应用EPA前后培养乳鼠心肌细胞的钠电流，发现5 μM和10 μM的EPA可使心肌细胞的钠电流峰值显著地减小，在除极电压从-80 mV到-30 mV时，2 min内使其分别下降51%±8%(P<0.01; n=10)和64%±5%(P<0.001;n=21)，去除EPA后钠电流峰值恢复对照组水平，40 μM的EPA可完全阻断钠电流，EPA对钠电流的抑制表现为剂量、时间和电压依赖性，而非使用依赖性，IC50值为4.8 mM。AA也有相同作用，但强度较EPA小，说明n-3 PUFAs和n-6 PUFAs均可抑制心肌细胞钠电流。该作用降低细胞兴奋性、延长钠通道失活状态和相对不应期，从而减少异常兴奋的发生[16]。0.8 μM和2.1 μM的EPA分别可使成年鼠和乳鼠的心肌细胞的钙电流减少50%，细胞内肌网多的钙释放减少，因此胞浆内钙离子浓度降低，细胞钙超负荷介导的心律失常发生减少。其他不饱和脂肪酸，如DHA和AA，亦有类似作用[17]。低浓度(5～10 mM)的n-3 PUFAs(EPA、DHA及LNA)选择性抑制成年鼠心室肌瞬时外向钾电流(Ito)达40%，高浓度(20～50 mM)时，非特异性作用于数种钾电流[18]。
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n-3 PUFAs抗心律失常的其他机制。抑制血小板的功能，减少TXA2的释放，改善血管内皮功能，扩张血管，减少心肌梗死面积。动物实验发现喂食鼠鱼油8周可显著减小心肌梗死面积，在猫和狗实验上得到相似结果[19]。临床根据心肌酶峰值对比研究，服用n-3 PUFAs 4周以上的病人心肌梗死面积减小[20]。对缺血心肌减少其再灌注损伤和氧自由基的形成可产生心肌保护作用。研究脂质过氧化物介导钙超负荷性心律失常时，也发现n-3 PUFAs减少细胞脂质过氧化物的产生[21]。长期应用n-3 PUFAs的抗心律失常作用与其调整血脂和抗动脉粥样硬化作用有关。
作者简介：丁国良(1964— )，男(汉族)，河南人，主治医师，博士，从事临床和基础电生理工作。
参考文献
1，Burr M,Gilbert JF,Holliday RM,et al.Effects of changes in fat,fish,and fibre intakes on death and myocardial reinfarction:diet and reinfarction trial (DART) [J].Lancet,1989,334:757
, 百拇医药
2，Myerburg RJ,Kessler KM,Castellanos A.Sudden cardiac death:Epidemiology,transient risk and intervention assessment [J].Ann Intern Med,1993,119:1 187
3，de Lorgeril M,Renaud S,Mamelle N,et al.Meditrerranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease [J].Lancet,1994,143:1 454
4，Singh RB,Niaz MA,Sharma JP,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction;the indian experiment of infarct survival [J].Cardiovasc Drugs Ther,1997,11:485
, http://www.100md.com
5，Christensen JH,Gustenhoff P,Korup E,et al.n-3 polyunsaturated fatty acids,heart variability and ventricular arrhythmias in post-AMI-patients.A clinical controlled trial [J].Ukeskr Laeger,1997,8:5 825
6，Albert CM,Hennekens CH,Donnell CJ,et al.Fish compumption and rick of sudden cardiac death [J].J Am Med Assn,1998,270:23
7，Siscovick DS,Raghunathan TE,King I,et al.Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest [J].J Am Med Assoc,1995,274:1 363
, 百拇医药
8，Mclennan PL.Relative effects of dietary saturated,monounsaturated,and polyunsaturated fatty acids on cardiac arrhythmas in rats [J].Am J Clin Nutr,1993,57:207
9，Billman GE,Kang JX,Leaf A.Prevention of ischemia-induced cardiac sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids [J].Lipids,1997,32:1 161
10，Kang JX,Xiao YF,Leaf A.Free long-chain polyunsaturated fatty acids reduce membrane electrical excitability in neonatal rat cardiac myocytes [J].Pro Nat1 Acad Sci USA,1995,92:3 997
, http://www.100md.com
11，Kang JX,Leaf A.Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes [J].Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:9 886
12，Kang JX,Leaf A.Prevention and termination of the b-adrenergic agonist-induced arrhythmias by free polyunsaturated fatty acids in neonatal rat cardiac myocytes [J].Biochem Biophy Res Comm,1995,208:629
13，Kang JX,Leaf A.Prevention and termination of arrhythmias induced by lysophosphatidyl choline and acylcarnitine in neonatal rat cardiac myocytes by free omega-3 polyunsaturated fatty acids [J].Eur J Pharmacol,1996,297:97
, 百拇医药
14，Christensen JH,Gustenhoff P,Korup E,et al.Fish consumption,n-3 fatty acids in cell membranes,and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction[J].Am J Cardiol,1997,79:1 671
15，Christensen JH,Gustenhoff P,Korup E,et al.Effect of fish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction :a double blind randomized controlled trial [J].BMJ,1996,312:677
16，Xiao YF,Kang JX,Morgan JP,et al.Blocking effects polyunsaturated fatty acids on Na+ channels of neonatal rat ventricular myocytes [J].Proc Natl Acad Sci USA,1995,92:11 000
, 百拇医药
17，Xiao YF,Gomez AM,Morgan JP,et al.Suppression of voltage-gated L-type Ca2+ currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat cardiac myocytes [J].Proc Natl Acad Sci USA,1997,94:4 182
18，Bogdanov KV,Spurgeon HA,Vinogradova TM,et al.Modulation of the transient outward current in adult rat ventricular myocytes by polyunsaturated fatty acids [J].Am J Physiol,1998,274(2 Pt 2):H571
19，Zhu BQ,Sievers RE,Sun YP,et al.Is the reduction of myocardial infarct size by dietary fish oil the result of altered platelet function [J]?Am Heart J,1994,127:744
, 百拇医药
20，Landmark K,Abdelnoor M,Uradal P,et al.Use of fish oils appears to reduce infarct size as estimated from peak creatine kinase and lactate dehydrogenase activities [J].Cardiology,1998,89:94
21，Thollon C,Iliou JP,Cambarrat C,et al.Nature of cardiomyocyte injury induced by lipid hydroperoxides [J].Cardiovasc Res,1995,30:648
1999-05-17收稿, http://www.100md.com
单位：丁国良 胡大一(首都医科大学心血管病研究所，北京 100020)；丁国良 胡大一(附属北京红十字朝阳医院心脏中心心血管病研究所，北京 100020)
关键词：
中国心脏起搏与心电生理杂志000221 中图分类号 R972.2+2 文献标识码 A
文章编号 1007—2659(2000)02—0132—02
二十多年前，Bang和Dyerberg提出爱斯基摩人较低的心血管病死亡率可能与他们食用含高浓度的多不饱和脂肪酸类(PUFAs)的海生食物有关。随后的研究表明该物质具有预防和减少动脉粥样硬化形成等生化和生理作用。晚近，在临床应用PUFAs抗动脉粥样硬化治疗过程中，发现令人鼓舞现象，即这些PUFAs在短期内可以显著地降低病人心脏性猝死的发生率，提示其具有直接的抗心律失常作用。PUFAs主要包括n-3 PUFAs和n-6 PUFAs，前者如二十碳五烯酸(C20：5 n-3，EPA)、二十二碳六烯酸(C22：6 n-3，DHA)和α-亚麻酸(C18：3 n-3，LNA)，后者如花生四烯酸(C20：4 n-6，AA)等。因n-6 PUFAs代谢物作用多样性，给研究和应用带来一定困难，故现在的临床和基础的相关研究主要以n-3 PUFAs为主。本文对这些研究加以综述。
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1 临床研究
1989年Burr等[1]对近期发生心脏事件的2 007人进行一项膳食与再梗塞的临床试验(diet and reinfarction trial,DART)，其中一组1 004人要求食用鱼(含n-3 PUFAs)一周两次或多次，另一组1 003人则日常饮食。两年后，两组的心肌梗死发生率均没有减少，但是前者的总死亡率比后者下降29%，其主要是由于缺血性心脏病的死亡率下降所致。遗憾的是当时没有认识到n-3 PUFAs的抗心律失常的作用，所以没有记录心律失常所致的死亡率。另有研究发现心肌梗死后一小时内，致命的心律失常所致的死亡率高达50%～60%[2]。故推测短期内n-3 PUFAs降低缺血性心脏病死亡率可能与其直接的抗心律失常作用有关。1994年有学者进行了地中海LNA饮食预防冠心病的前瞻性研究[3]，随访期平均为27个月。结果显示与对照组相比，接受LNA饮食的302例心肌梗死后患者的总心血管事件发生率下降约70%，对照组有8例发生心源性猝死，而试验组无一例发生。同时发现最初的数周或数月内，两组的生存曲线明显分离，试验组的血浆n-3 PUFAs的水平升高，而胆固醇水平两年以后才出现显著差异。1997年一项研究采用随机、双盲、与安慰剂对照的方式，观察了n-3 PUFAs对122例可疑的急性心肌梗死的病人的作用，每天分别应用鱼油(富含n-3 PUFAs)1.08 g和芥子油2.9 g。一年后，与安慰剂组比，鱼油和芥油组总的心脏病事件发生率均减少，但与芥子油组相比，鱼油组更能降低总的心脏和心律失常死亡率(P<0.05)[4]。同年有学者将55例心肌梗死病人随机分成应用n-3 PUFAs组(5.2 g/d)和安慰剂组，12周后，与n-3 PUFAs组相比，安慰剂组24 h心率变异(HRV)增加[5]。近期，医生健康研究(Physicians Health Study)报道食鱼者(每周至少一次)心脏性猝死危险性减少52%[6]。另有研究表明鱼消耗量与心脏性猝死呈负相关[7]。总之，上述临床研究提示n-3 PUFAs可预防心律失常包括致命性心律失常的发生。
, 百拇医药
2 基础研究
动物实验研究已肯定n-3 PUFAs的抗心律失常作用。给结扎冠状动脉的实验鼠喂食饱和及单不饱和脂肪酸可引起较高的心室颤动(简称室颤)发生率；喂食菜油时，心律失常所致的死亡率下降70%；而喂食鱼油时，不论缺血心肌有无血流再通，均可完全预防不可逆性室性心律失常的发生[8]。制作狗心脏性猝死动物模型过程中，通常首先结扎狗冠状动脉左主干，然后让狗跑动进行缺血训练以造成心肌梗死，其间约60%的狗易发生致命的心律失常；而训练前注射鱼油游离脂肪酸(为PUFAs)可预防这种心律失常的发生(P<0.05)，训练结束不再注射鱼油游离脂肪酸一周后，所有的狗均发生缺血介导的室颤而需要除颤治疗。研究还发现用纯的EPA、DHA和LNA代替鱼油游离脂肪酸有同样显著的抗心律失常作用[9]。
将10 μM的EPA加入培养的乳鼠心肌细胞外液中，2～5 min即可延长心肌细胞的自发兴奋间期(从525 ms延长到1 225 ms，P<0.05)、增加动作电位阈值和膜电位负值，这些变化减少了心肌细胞自发动作电位的发生和减慢了4相自动除极的形成，而饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸则无此类似作用[10]。应用对人产生致命性心律失常的化学物质，如高浓度钙、高浓度哇巴因、异丙基肾上腺素和卵磷脂等，可诱导乳鼠心肌细胞发生快速性心律失常，若细胞外液中提前应用n-3 PUFAs可预防该心律失常的发生；若心律失常已被这些物质诱发，加入n-3 PUFAs后，则心律失常很快可被终止；若用去脂牛血清白蛋白中和细胞外液的n-3 PUFAs，则心律失常又很快出现[11～13]。因而从细胞水平证明n-3 PUFAs的抗心律失常作用。
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3 n-3 PUFAs抗心律失常机制
众所周知HRV的降低是恶性心律失常发生的重要因素之一，n-3 PUFAs的应用可提高患者的HRV。有学者观察了55例心肌梗死后病人的食鱼量与HRV的关系，发现食鱼者血小板中的n-3 PUFAs含量增加，该组的HRV呈现增加的趋势(P=0.07)，且两者的增加均与食鱼量呈正相关[14]。心肌梗死伴左心功能衰竭病人的HRV降低，每天应用n-3 PUFAs(EPA和DHA)5.2 g，为期12周，患者的HRV显著增加；与该组患者相比，慢性肾功能衰竭组病人的HRV更低，同样的方法应用n-3 PUFAs后，HRV亦显著增加，同时发现患者粒细胞膜的n-3 PUFAs含量越高，其HRV越高[15]。
n-3 PUFAs抗心律失常的离子通道基础。比较应用EPA前后培养乳鼠心肌细胞的钠电流，发现5 μM和10 μM的EPA可使心肌细胞的钠电流峰值显著地减小，在除极电压从-80 mV到-30 mV时，2 min内使其分别下降51%±8%(P<0.01; n=10)和64%±5%(P<0.001;n=21)，去除EPA后钠电流峰值恢复对照组水平，40 μM的EPA可完全阻断钠电流，EPA对钠电流的抑制表现为剂量、时间和电压依赖性，而非使用依赖性，IC50值为4.8 mM。AA也有相同作用，但强度较EPA小，说明n-3 PUFAs和n-6 PUFAs均可抑制心肌细胞钠电流。该作用降低细胞兴奋性、延长钠通道失活状态和相对不应期，从而减少异常兴奋的发生[16]。0.8 μM和2.1 μM的EPA分别可使成年鼠和乳鼠的心肌细胞的钙电流减少50%，细胞内肌网多的钙释放减少，因此胞浆内钙离子浓度降低，细胞钙超负荷介导的心律失常发生减少。其他不饱和脂肪酸，如DHA和AA，亦有类似作用[17]。低浓度(5～10 mM)的n-3 PUFAs(EPA、DHA及LNA)选择性抑制成年鼠心室肌瞬时外向钾电流(Ito)达40%，高浓度(20～50 mM)时，非特异性作用于数种钾电流[18]。
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n-3 PUFAs抗心律失常的其他机制。抑制血小板的功能，减少TXA2的释放，改善血管内皮功能，扩张血管，减少心肌梗死面积。动物实验发现喂食鼠鱼油8周可显著减小心肌梗死面积，在猫和狗实验上得到相似结果[19]。临床根据心肌酶峰值对比研究，服用n-3 PUFAs 4周以上的病人心肌梗死面积减小[20]。对缺血心肌减少其再灌注损伤和氧自由基的形成可产生心肌保护作用。研究脂质过氧化物介导钙超负荷性心律失常时，也发现n-3 PUFAs减少细胞脂质过氧化物的产生[21]。长期应用n-3 PUFAs的抗心律失常作用与其调整血脂和抗动脉粥样硬化作用有关。
作者简介：丁国良(1964— )，男(汉族)，河南人，主治医师，博士，从事临床和基础电生理工作。
参考文献
1，Burr M,Gilbert JF,Holliday RM,et al.Effects of changes in fat,fish,and fibre intakes on death and myocardial reinfarction:diet and reinfarction trial (DART) [J].Lancet,1989,334:757
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2，Myerburg RJ,Kessler KM,Castellanos A.Sudden cardiac death:Epidemiology,transient risk and intervention assessment [J].Ann Intern Med,1993,119:1 187
3，de Lorgeril M,Renaud S,Mamelle N,et al.Meditrerranean alpha-linolenic acid-rich diet in secondary prevention of coronary heart disease [J].Lancet,1994,143:1 454
4，Singh RB,Niaz MA,Sharma JP,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled trial of fish oil and mustard oil in patients with suspected acute myocardial infarction;the indian experiment of infarct survival [J].Cardiovasc Drugs Ther,1997,11:485
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5，Christensen JH,Gustenhoff P,Korup E,et al.n-3 polyunsaturated fatty acids,heart variability and ventricular arrhythmias in post-AMI-patients.A clinical controlled trial [J].Ukeskr Laeger,1997,8:5 825
6，Albert CM,Hennekens CH,Donnell CJ,et al.Fish compumption and rick of sudden cardiac death [J].J Am Med Assn,1998,270:23
7，Siscovick DS,Raghunathan TE,King I,et al.Dietary intake and cell membrane levels of long-chain n-3 polyunsaturated fatty acids and the risk of primary cardiac arrest [J].J Am Med Assoc,1995,274:1 363
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8，Mclennan PL.Relative effects of dietary saturated,monounsaturated,and polyunsaturated fatty acids on cardiac arrhythmas in rats [J].Am J Clin Nutr,1993,57:207
9，Billman GE,Kang JX,Leaf A.Prevention of ischemia-induced cardiac sudden death by n-3 polyunsaturated fatty acids [J].Lipids,1997,32:1 161
10，Kang JX,Xiao YF,Leaf A.Free long-chain polyunsaturated fatty acids reduce membrane electrical excitability in neonatal rat cardiac myocytes [J].Pro Nat1 Acad Sci USA,1995,92:3 997
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11，Kang JX,Leaf A.Effects of long-chain polyunsaturated fatty acids on the contraction of neonatal rat cardiac myocytes [J].Proc Natl Acad Sci USA,1994,91:9 886
12，Kang JX,Leaf A.Prevention and termination of the b-adrenergic agonist-induced arrhythmias by free polyunsaturated fatty acids in neonatal rat cardiac myocytes [J].Biochem Biophy Res Comm,1995,208:629
13，Kang JX,Leaf A.Prevention and termination of arrhythmias induced by lysophosphatidyl choline and acylcarnitine in neonatal rat cardiac myocytes by free omega-3 polyunsaturated fatty acids [J].Eur J Pharmacol,1996,297:97
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14，Christensen JH,Gustenhoff P,Korup E,et al.Fish consumption,n-3 fatty acids in cell membranes,and heart rate variability in survivors of myocardial infarction with left ventricular dysfunction[J].Am J Cardiol,1997,79:1 671
15，Christensen JH,Gustenhoff P,Korup E,et al.Effect of fish oil on heart rate variability in survivors of myocardial infarction :a double blind randomized controlled trial [J].BMJ,1996,312:677
16，Xiao YF,Kang JX,Morgan JP,et al.Blocking effects polyunsaturated fatty acids on Na+ channels of neonatal rat ventricular myocytes [J].Proc Natl Acad Sci USA,1995,92:11 000
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17，Xiao YF,Gomez AM,Morgan JP,et al.Suppression of voltage-gated L-type Ca2+ currents by polyunsaturated fatty acids in adult and neonatal rat cardiac myocytes [J].Proc Natl Acad Sci USA,1997,94:4 182
18，Bogdanov KV,Spurgeon HA,Vinogradova TM,et al.Modulation of the transient outward current in adult rat ventricular myocytes by polyunsaturated fatty acids [J].Am J Physiol,1998,274(2 Pt 2):H571
19，Zhu BQ,Sievers RE,Sun YP,et al.Is the reduction of myocardial infarct size by dietary fish oil the result of altered platelet function [J]?Am Heart J,1994,127:744
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20，Landmark K,Abdelnoor M,Uradal P,et al.Use of fish oils appears to reduce infarct size as estimated from peak creatine kinase and lactate dehydrogenase activities [J].Cardiology,1998,89:94
21，Thollon C,Iliou JP,Cambarrat C,et al.Nature of cardiomyocyte injury induced by lipid hydroperoxides [J].Cardiovasc Res,1995,30:648
1999-05-17收稿, http://www.100md.com