冠心病危险因素的研究进展
作者：赵玫 白小涓
单位：赵玫(110001 辽宁省沈阳市，中国医科大学附属第一临床学院 循环内科)
关键词：冠心病；危险因素
中国循环杂志000237 摘要 冠心病(CHD)是一类严重危害人们健康的常见病,其发病危险因素错综复杂,包括传统的危险因素如性别、年龄、吸烟、家族史、肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、高同型半胱氨酸血症等以及近年来发现的与炎性反应有关的巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌感染等新的CHD危险因素。在这些危险因素当中,有些是遗传获得的,有些是非遗传效应所致,是可纠正的,因此CHD是一种复杂的多基因病,对其危险因素的研究与干预有助于CHD防治。
中图分类号:R541.4 文献标识码:A
文章编号:1000-3614(2000)02-0127-02
, 百拇医药
冠心病(CHD)是一类严重危害人们健康、影响人们生活质量的疾病。医学界对其进行了大量的研究工作,尤其对其危险因素的研究与干预更是当前临床心血管病医生、遗传学专家以及流行病研究者关注的焦点。已知CHD与大量而广泛的危险因素相关,包括传统的危险因素以及近年来发现的与炎性反应有关的病原体感染等新的CHD危险因素。本文将对CHD危险因素的研究进展作综述。
1 传统的冠心病危险因素
性别 早在1910年,Osler[1]已提出男性CHD患者的亲属比其他人更具有患病易感性,在其后的几项前瞻性研究中也得到了同样的证实。近年来,研究热点开始转向女性[2,3],Pohjola等[4]在对707例60岁以下心肌梗塞(MI)患者的家族史作为一项危险因素的性别比较中发现,急性MI患者的同胞更易患CHD,并且发病年龄较轻,尤其女性患者同胞中这种趋势更显著,女性患者家族中特别是姐妹具有更大的患病风险。新近,Barrett[5]提出了这样的疑问:为何冠状动脉疾病中女性占性别优势-
, 百拇医药
年龄 Pohjola等[4]的研究结果在55岁以下同胞中意义更显著。瑞典的孪生子研究发现[6],如果孪生子中有一人于65岁以前死于CHD,那么另外一人死于CHD的相对危险性有统计学意义,75岁以后则无统计学意义。新近有学者对意大利40岁以下MI患者的临床与流行病学研究发现其多为吸烟者、具冠心病家族史、高胆固醇血症[7],而对于老年人CHD危险因素的现有分析研究提示高血压与糖尿病是老年组患病最主要的两个危险因素,而与吸烟、肥胖、家族史或高脂血症等无显著相关[8]。老年人CHD的发生率增加可能与他们一生当中以上因素的累积效应有关,MI中导致冠状动脉阻塞的机制可能依赖于老龄化、退行性变的病理生理进程。
吸烟 吸烟是 具CHD倾向患者主要的并可纠正的危险因素,且与其他CHD危险因素相互作用。Framingham研究显示,血脂异常、高血压和吸烟是CHD共同的危险因素:吸烟对血脂有不良影响,吸烟降低高密度脂蛋白胆固醇水平,升高低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平;吸烟与血压升高有关,有大样本高血压研究表明吸烟者的死亡率为不吸烟者的2倍。近年来,人们发现了另外一种有趣的事实,即使非吸烟者也可因被动吸烟而使患病风险增高。Ciruzzi[9]进行了家庭成员被动吸烟与急性MI危险性的病例对照研究,对亲属吸烟的非吸烟者与亲属不吸烟的非吸烟者进行了比较,发现家庭中被动吸烟增加急性MI的危险性,超过14%的男性及18%的女性首次发生急性MI归咎于被动吸烟。
, 百拇医药
脂质代谢紊乱 近年来,随着分子遗传学的迅猛发展,人们认识到许多脂质代谢疾病是家族性的,由遗传决定,因此,对脂质代谢的研究已达基因水平。高载脂蛋白血症(hyperapoB)是一种常见的家族性脂蛋白代谢紊乱,与早发CHD相关。高载脂蛋白血症以增加的小而密的低密度脂蛋白胆固醇为特征,其甘油三酯水平可以正常或升高。Juo等[10]对145个具有早发CHD患者的家系的1 035名成员进行调控高载脂蛋白血症基因型的主要位点的分离分析,发现其中55个家系具有1名以上的高载脂蛋白血症且甘油三酯升高成员,这强有力地支持高载脂蛋白血症的孟德尔隐性遗传,同时也提示高载脂蛋白血症的病因学异质性。与血脂代谢相关的基因很多,如载脂蛋白(apo)AI基因、apoB基因、apo(a)基因、apoE基因、脂蛋白脂酶(LPL)基因,其中apoE基因多态性与血脂代谢紊乱和冠心病的相关性研究较热。apoE有3个主要等位基因:ε2、ε3、ε4,携带ε4等位基因的人群心血管疾病患病危险性增加,其编码的异构体apoE4与受体亲和力高,胆固醇摄取增加,通过反馈调节使低密度脂蛋白受体下调,胆固醇清除下降,血浆胆固醇水平升高,易致动脉粥样硬化、CHD乃至CHD死亡[11]。Kuusisto等[12]研究证实ε4等位基因在中年患者与增加的CHD危险性相关,而在老年则不是CHD或卒中的重要危险因素。因此,笔者认为若选择一些低或无危险因素的中青年MI幸存者进行apoE多态性与CHD相关分析,其结果可能更为可靠。不同人群、不同种族appE等位基因的频率分布不同,这可能是各人种CHD发病率不同的原因之一。在芬兰这一MI发病率居于世界之首的人群中,ε4等位基因频率较高；在中国,CHD的患病率相对于欧美发达国家较低,ε4等位基因频率也较低。我国的有关学者在apoE基因多态性与CHD关系方面也开展了有益的探索研究工作[13,14],他们认为apoE基因多态性影响血脂水平,在遗传上间接成为CHD危险因素,尚不能成为CHD独立的危险因素。
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家族史 大量的研究都观察到了CHD的家族聚集现象,近年来研究认为大多数冠状动脉性疾病是由遗传与环境因素联合所致,当CHD发生在年轻人时,遗传因素尤为重要[7]。有人认为CHD家族聚集性并非家族内已知危险因素相近的结果,具阳性家族史者并非对已知危险因素的损害效应更易感,父母阳性家族史是CHD一项独立的危险因素,不能为公认的其他危险因素所解释。Grech[15]、Ciruzzi等[16]都有过MI家族史是一项强的、独立的MI危险因素的报道。
高同型半胱氨酸血症 三十年前,McCully首先提出了高同型半胱氨酸血症导致动脉粥样硬化性疾病的理论。之后的临床及实验研究均证实高水平的同型半胱氨酸(Hcy)可引起血管损伤而出现类似动脉粥样硬化性病理改变。1992年,Stampfer等[17]追踪观察了271例发生MI的患者,发现他们在发病前其血浆同型半胱氨酸水平都不同程度地高于对照组,且若同型半胱氨酸浓度高于对照组的5%时,有3倍发生MI的危险性,特别见于中青年。3年后,Stampfer[18]又发现只要同型半胱氨酸浓度超过正常上限的1.7 μ mol/L,有可能使发生MI的危险性增加3.4倍。
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其他 糖尿病、高血压、肥胖等是明确的CHD危险因素,常与其他心血管危险因素并存。与正常人相比,糖尿病患者高脂血症和高血压的发生率更高。临床上高血压常与向心性肥胖、血脂异常、葡萄糖耐量异常混合存在,这一组合称为X综合征或胰岛素抵抗综合征。
2 新的冠心病危险因素
病原体感染 传统的危险因素只能部分性解释心血管疾病的发生,因此应该存在其他的因素参与其中。动脉粥样硬化及CHD发生的感染学说源于本世纪初,近年来的研究有了长足进展,巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌等病原体引起的持续性感染可能是CHD的重要病因[19]。血清流行病学及分子生物学研究都提供了有力证据,其机制可能是病原体作为粥样硬化进程及血栓前状态的一般刺激物,通过对循环细胞素及血栓原因子如纤维蛋白原、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)、纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI)、血小板的作用,刺激平滑肌细胞增殖、炎性细胞聚集,导致斑块生长、持续性感染及血栓前状态,引起冠脉阻塞,引发临床冠脉事件[20]。
, 百拇医药
3 综合观念,预防为先
疾病的发生发展不是孤立存在的,而是多因素协同作用所致。CHD是一种复杂的多基因病,是遗传因素与环境因素共同作用的结果,CHD危险因素很多,传统的以及新的研究进展使我们对疾病的认识有了综合观念,这样对危险因素的研究与干预才成为可能。
重视预防,防患于未然是CHD防治的根本,也是CHD研究的发展方向。通过筛选高危人群,加以适当的干预,可能延缓甚至防止CHD发生发展,从而豁免介入性治疗或外科冠状动脉旁路移植手术。
综上所述,CHD是复杂多因素疾病,研究有待于拓展与深入。
作者简介:赵玫(1973-) 女 满族 住院医师 硕士研究生 主要从事心 血管内科及冠心病临床研究
参考文献
, 百拇医药
1，Osler W.The Lumleian lectuers on angina pectoris Ⅰ-Ⅱ.Lancet,1910,Ⅰ:697—702,839—844.
2，Kitler ME.Differences in men and women in coronary disease,systemic hypertension and their treatment.Am J Cardiol,1992,70:1077—1080.
3，Manolio TA,Harlan WR.Research on coronary disease in women:political or scientific imperative-Br Heart J,1993,69:1—2.
4，Pohjola-Sintonen S,Rissanent A.Family history as a risk factor of coronary heart disease in patients undet 60 years of age.Eur Heart J,1998,19(suppl A):A2—All.
, http://www.100md.com
5，Barrett-Connor E.Sex differences in coronary heart disease.Why are women so superior-The 1995 Ancel Keys Lecture.Circulation,1997,95:252—264.
6，Marenberg ME,Rish N,Berkman LF,et al.Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twinse.N Engl J Med,1994,330:1041—1046.
7，Imazio M,Bobbio M,Bergerone S,et al.Clinical and epidemiological characteristics of juvenile myocardial infarction.G Ital Cardial,1998,28:505—512.
, 百拇医药
8，Janocha J.[Ischemic heart disease in the elderly-etiologic factors and pathogenesis](in Polish).Przegl Lek,1997,54:806—811.
9，Ciruzzi M.Case-control study of passive smoking at home and risk of acute myocardial infarction.Argentine FRICAS Investgators.Factores de Riesgo Coronario en America del Sur.J Am Coll Cardiol,1998,31:797—803.
10，Jou SH,Beaty TH,Kwiterovich Po Jr.Etiologic heterogeneity of hyperapobetalipoproteinemia(hyperapoB).Results from segregation analysis in families with premature coronary artery disease.Artheriosclre-Thromb-Vasc-Biol,1997,17:2729—2736.
, http://www.100md.com
11，Stengard JH,Weiss KM,Sing CF.An ecological study of association between coronary heart disease mortality rates in men and the relative frequencies of common allelic variations in the gene coding for apolipoprotein E.Hum Genet,1998,103:234—241.
12，Kuusisto J,Mykkanen L,Kervinen K,et al.Apolipoprotein E4 pheno-type is not an important risk factor for coronary heart disease or stroke in elderly subjects.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:1280—1286.
, 百拇医药
13，朱大明,陈在嘉,曾武威,等.载脂蛋白E基因多态性与冠心病关系的研究.中国循环杂志,1997,5:347—350.
14，袁如玉,梁爽林,毛用敏,等.载脂蛋白E基因多态性与冠心病相关性的研究.中国心血管杂志,1998,3:320—322.
15，Grech ED.Family history as an independent risk factor of coronary artery disease.Eur Heart J,1992,13:1311—1315.
16，Ciruzzi M,Schargrodsky H,Rozlosnik J,et al.Frequency of family history of acute myocardial infarction in patients with acute myocardial infarction.Argentine FRICAS (Fatores de Riesgo Coronario en America del Sur)Investigations.Am J Cardiol,1997,80:122—127.
, http://www.100md.com
17，Stampfer MJ,Malinow MR,Willett WC,et al.A prospective study of plasm homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.JAMA,1992,268:877—881.
18，Stampfer MJ.Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk-N Eng J Med,1995,332:328—329.
19，Mehta JL,Saldeen TG,Rand K.Interaction role of infection,inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease.J Am Coll Cardiol,1998,31:1217—1225.
20，Anderson JL,Carlquist JF,Muhlestein JB,et al.Evaluation of Creactive protein,an inflammatory marker,and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction.J Am Coll Cardiol,1998,32:35—41.
收稿:1999-09-17
修回:1999-11-20, 百拇医药
单位：赵玫(110001 辽宁省沈阳市，中国医科大学附属第一临床学院 循环内科)
关键词：冠心病；危险因素
中国循环杂志000237 摘要 冠心病(CHD)是一类严重危害人们健康的常见病,其发病危险因素错综复杂,包括传统的危险因素如性别、年龄、吸烟、家族史、肥胖、糖尿病、高脂血症、高血压、高同型半胱氨酸血症等以及近年来发现的与炎性反应有关的巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌感染等新的CHD危险因素。在这些危险因素当中,有些是遗传获得的,有些是非遗传效应所致,是可纠正的,因此CHD是一种复杂的多基因病,对其危险因素的研究与干预有助于CHD防治。
中图分类号:R541.4 文献标识码:A
文章编号:1000-3614(2000)02-0127-02
, 百拇医药
冠心病(CHD)是一类严重危害人们健康、影响人们生活质量的疾病。医学界对其进行了大量的研究工作,尤其对其危险因素的研究与干预更是当前临床心血管病医生、遗传学专家以及流行病研究者关注的焦点。已知CHD与大量而广泛的危险因素相关,包括传统的危险因素以及近年来发现的与炎性反应有关的病原体感染等新的CHD危险因素。本文将对CHD危险因素的研究进展作综述。
1 传统的冠心病危险因素
性别 早在1910年,Osler[1]已提出男性CHD患者的亲属比其他人更具有患病易感性,在其后的几项前瞻性研究中也得到了同样的证实。近年来,研究热点开始转向女性[2,3],Pohjola等[4]在对707例60岁以下心肌梗塞(MI)患者的家族史作为一项危险因素的性别比较中发现,急性MI患者的同胞更易患CHD,并且发病年龄较轻,尤其女性患者同胞中这种趋势更显著,女性患者家族中特别是姐妹具有更大的患病风险。新近,Barrett[5]提出了这样的疑问:为何冠状动脉疾病中女性占性别优势-
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年龄 Pohjola等[4]的研究结果在55岁以下同胞中意义更显著。瑞典的孪生子研究发现[6],如果孪生子中有一人于65岁以前死于CHD,那么另外一人死于CHD的相对危险性有统计学意义,75岁以后则无统计学意义。新近有学者对意大利40岁以下MI患者的临床与流行病学研究发现其多为吸烟者、具冠心病家族史、高胆固醇血症[7],而对于老年人CHD危险因素的现有分析研究提示高血压与糖尿病是老年组患病最主要的两个危险因素,而与吸烟、肥胖、家族史或高脂血症等无显著相关[8]。老年人CHD的发生率增加可能与他们一生当中以上因素的累积效应有关,MI中导致冠状动脉阻塞的机制可能依赖于老龄化、退行性变的病理生理进程。
吸烟 吸烟是 具CHD倾向患者主要的并可纠正的危险因素,且与其他CHD危险因素相互作用。Framingham研究显示,血脂异常、高血压和吸烟是CHD共同的危险因素:吸烟对血脂有不良影响,吸烟降低高密度脂蛋白胆固醇水平,升高低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平;吸烟与血压升高有关,有大样本高血压研究表明吸烟者的死亡率为不吸烟者的2倍。近年来,人们发现了另外一种有趣的事实,即使非吸烟者也可因被动吸烟而使患病风险增高。Ciruzzi[9]进行了家庭成员被动吸烟与急性MI危险性的病例对照研究,对亲属吸烟的非吸烟者与亲属不吸烟的非吸烟者进行了比较,发现家庭中被动吸烟增加急性MI的危险性,超过14%的男性及18%的女性首次发生急性MI归咎于被动吸烟。
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脂质代谢紊乱 近年来,随着分子遗传学的迅猛发展,人们认识到许多脂质代谢疾病是家族性的,由遗传决定,因此,对脂质代谢的研究已达基因水平。高载脂蛋白血症(hyperapoB)是一种常见的家族性脂蛋白代谢紊乱,与早发CHD相关。高载脂蛋白血症以增加的小而密的低密度脂蛋白胆固醇为特征,其甘油三酯水平可以正常或升高。Juo等[10]对145个具有早发CHD患者的家系的1 035名成员进行调控高载脂蛋白血症基因型的主要位点的分离分析,发现其中55个家系具有1名以上的高载脂蛋白血症且甘油三酯升高成员,这强有力地支持高载脂蛋白血症的孟德尔隐性遗传,同时也提示高载脂蛋白血症的病因学异质性。与血脂代谢相关的基因很多,如载脂蛋白(apo)AI基因、apoB基因、apo(a)基因、apoE基因、脂蛋白脂酶(LPL)基因,其中apoE基因多态性与血脂代谢紊乱和冠心病的相关性研究较热。apoE有3个主要等位基因:ε2、ε3、ε4,携带ε4等位基因的人群心血管疾病患病危险性增加,其编码的异构体apoE4与受体亲和力高,胆固醇摄取增加,通过反馈调节使低密度脂蛋白受体下调,胆固醇清除下降,血浆胆固醇水平升高,易致动脉粥样硬化、CHD乃至CHD死亡[11]。Kuusisto等[12]研究证实ε4等位基因在中年患者与增加的CHD危险性相关,而在老年则不是CHD或卒中的重要危险因素。因此,笔者认为若选择一些低或无危险因素的中青年MI幸存者进行apoE多态性与CHD相关分析,其结果可能更为可靠。不同人群、不同种族appE等位基因的频率分布不同,这可能是各人种CHD发病率不同的原因之一。在芬兰这一MI发病率居于世界之首的人群中,ε4等位基因频率较高；在中国,CHD的患病率相对于欧美发达国家较低,ε4等位基因频率也较低。我国的有关学者在apoE基因多态性与CHD关系方面也开展了有益的探索研究工作[13,14],他们认为apoE基因多态性影响血脂水平,在遗传上间接成为CHD危险因素,尚不能成为CHD独立的危险因素。
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家族史 大量的研究都观察到了CHD的家族聚集现象,近年来研究认为大多数冠状动脉性疾病是由遗传与环境因素联合所致,当CHD发生在年轻人时,遗传因素尤为重要[7]。有人认为CHD家族聚集性并非家族内已知危险因素相近的结果,具阳性家族史者并非对已知危险因素的损害效应更易感,父母阳性家族史是CHD一项独立的危险因素,不能为公认的其他危险因素所解释。Grech[15]、Ciruzzi等[16]都有过MI家族史是一项强的、独立的MI危险因素的报道。
高同型半胱氨酸血症 三十年前,McCully首先提出了高同型半胱氨酸血症导致动脉粥样硬化性疾病的理论。之后的临床及实验研究均证实高水平的同型半胱氨酸(Hcy)可引起血管损伤而出现类似动脉粥样硬化性病理改变。1992年,Stampfer等[17]追踪观察了271例发生MI的患者,发现他们在发病前其血浆同型半胱氨酸水平都不同程度地高于对照组,且若同型半胱氨酸浓度高于对照组的5%时,有3倍发生MI的危险性,特别见于中青年。3年后,Stampfer[18]又发现只要同型半胱氨酸浓度超过正常上限的1.7 μ mol/L,有可能使发生MI的危险性增加3.4倍。
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其他 糖尿病、高血压、肥胖等是明确的CHD危险因素,常与其他心血管危险因素并存。与正常人相比,糖尿病患者高脂血症和高血压的发生率更高。临床上高血压常与向心性肥胖、血脂异常、葡萄糖耐量异常混合存在,这一组合称为X综合征或胰岛素抵抗综合征。
2 新的冠心病危险因素
病原体感染 传统的危险因素只能部分性解释心血管疾病的发生,因此应该存在其他的因素参与其中。动脉粥样硬化及CHD发生的感染学说源于本世纪初,近年来的研究有了长足进展,巨细胞病毒、肺炎衣原体、幽门螺旋杆菌等病原体引起的持续性感染可能是CHD的重要病因[19]。血清流行病学及分子生物学研究都提供了有力证据,其机制可能是病原体作为粥样硬化进程及血栓前状态的一般刺激物,通过对循环细胞素及血栓原因子如纤维蛋白原、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(t-PA)、纤维蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI)、血小板的作用,刺激平滑肌细胞增殖、炎性细胞聚集,导致斑块生长、持续性感染及血栓前状态,引起冠脉阻塞,引发临床冠脉事件[20]。
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3 综合观念,预防为先
疾病的发生发展不是孤立存在的,而是多因素协同作用所致。CHD是一种复杂的多基因病,是遗传因素与环境因素共同作用的结果,CHD危险因素很多,传统的以及新的研究进展使我们对疾病的认识有了综合观念,这样对危险因素的研究与干预才成为可能。
重视预防,防患于未然是CHD防治的根本,也是CHD研究的发展方向。通过筛选高危人群,加以适当的干预,可能延缓甚至防止CHD发生发展,从而豁免介入性治疗或外科冠状动脉旁路移植手术。
综上所述,CHD是复杂多因素疾病,研究有待于拓展与深入。
作者简介:赵玫(1973-) 女 满族 住院医师 硕士研究生 主要从事心 血管内科及冠心病临床研究
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1，Osler W.The Lumleian lectuers on angina pectoris Ⅰ-Ⅱ.Lancet,1910,Ⅰ:697—702,839—844.
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4，Pohjola-Sintonen S,Rissanent A.Family history as a risk factor of coronary heart disease in patients undet 60 years of age.Eur Heart J,1998,19(suppl A):A2—All.
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5，Barrett-Connor E.Sex differences in coronary heart disease.Why are women so superior-The 1995 Ancel Keys Lecture.Circulation,1997,95:252—264.
6，Marenberg ME,Rish N,Berkman LF,et al.Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twinse.N Engl J Med,1994,330:1041—1046.
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11，Stengard JH,Weiss KM,Sing CF.An ecological study of association between coronary heart disease mortality rates in men and the relative frequencies of common allelic variations in the gene coding for apolipoprotein E.Hum Genet,1998,103:234—241.
12，Kuusisto J,Mykkanen L,Kervinen K,et al.Apolipoprotein E4 pheno-type is not an important risk factor for coronary heart disease or stroke in elderly subjects.Arterioscler Thromb Vasc Biol,1995,15:1280—1286.
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13，朱大明,陈在嘉,曾武威,等.载脂蛋白E基因多态性与冠心病关系的研究.中国循环杂志,1997,5:347—350.
14，袁如玉,梁爽林,毛用敏,等.载脂蛋白E基因多态性与冠心病相关性的研究.中国心血管杂志,1998,3:320—322.
15，Grech ED.Family history as an independent risk factor of coronary artery disease.Eur Heart J,1992,13:1311—1315.
16，Ciruzzi M,Schargrodsky H,Rozlosnik J,et al.Frequency of family history of acute myocardial infarction in patients with acute myocardial infarction.Argentine FRICAS (Fatores de Riesgo Coronario en America del Sur)Investigations.Am J Cardiol,1997,80:122—127.
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17，Stampfer MJ,Malinow MR,Willett WC,et al.A prospective study of plasm homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicians.JAMA,1992,268:877—881.
18，Stampfer MJ.Can lowering homocysteine levels reduce cardiovascular risk-N Eng J Med,1995,332:328—329.
19，Mehta JL,Saldeen TG,Rand K.Interaction role of infection,inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease.J Am Coll Cardiol,1998,31:1217—1225.
20，Anderson JL,Carlquist JF,Muhlestein JB,et al.Evaluation of Creactive protein,an inflammatory marker,and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction.J Am Coll Cardiol,1998,32:35—41.
收稿:1999-09-17
修回:1999-11-20, 百拇医药