H+/K+-ATP酶抑制剂的研究进展
作者：翟建国 闫冬 程卯生
单位：沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015
关键词：H+/K+-ATP酶抑制剂；抑酸药物；抗溃疡；可逆型；不可逆型；作用机理
中国药物化学杂志000222 摘要 介绍了抑酸药物H+/K+-ATP酶抑制剂的研究情况和发展方向，并对已经报道的H+/K+-ATP酶抑制剂的作用机理进行了比较.
Advance on the Research and Development of H+/K+-ATPase Inhibitors
Zhai Jianguo,Yan Dong,Cheng Maosheng
, http://www.100md.com
(Laboratory of Drug Synthesis,Shenyang Pharmaceutical University,Shenyang 110015)
Abstract This is about advance on the research and development of H+/K+-ATPase inhibitors.The mechanism of action of H+/K+-ATPase inhibitors was also discussed.
Key words H+/K+TPase inhibitors;antisecretory;antiulcer agents;reversible;irreversible;mechanism
, 百拇医药
H+/K+-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI),是一类新型的抑制胃酸分泌的药物.H+/K+-ATP酶(质子泵)，位于壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上，参与胃酸分泌的最后一个环节，抑制此酶的活性，可抑制各种因素引起的胃酸分泌.PPI主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-俟氏综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病.这类药物较组胺H2-受体拮抗剂及其它抑制胃酸分泌的药物，具有明显的优越性，如选择性高、疗效好、副作用少、与抗生素配伍的复方制剂可消除幽门螺杆菌(胃溃疡致病菌)等.PPI已有4个新药批准上市，正在或即将进行临床试验的也有不少.根据其与H+/K+-ATP酶作用的不同方式，主要分为可逆型和不可逆型两类.目前PPI的研究多为寻找可逆型活性药物.
1 不可逆型PPI
, http://www.100md.com
不可逆型PPI是一种前药，它在胃壁细胞的酸性环境中转化为次磺酸活性体，与H+/K+-ATP酶以二硫键结合，形成酶-抑制剂复合物，不可逆地抑制H+/K+-ATP酶的活性，降低胃酸分泌.正在研究的不可逆型PPI主要有苯并咪唑类、稠杂并咪唑类、取代咪唑类和尼古丁酰胺类等衍生物.
1.1 苯并咪唑类
此类PPI的活性先导化合物timeprazole(1a)，是瑞典Astra Hassle研究所于1978年在抑酸药物的筛选中发现的，因当时Forte等人已发现了H+/K+-ATP酶〔1〕，曾推测(1a)的抑酸机理为抑制H+/K+-ATP酶的活性.之后此研究所合成了picoprazole(1b)和omeprazole(1c)〔2,3〕，并阐明其对H+/K+-ATP酶的作用机制.(1c)于1988年批准上市以后，一直位于世界畅销药物的前列，其单一的左旋光学异构体perprazole已进入Ⅲ期临床试验后期，并在美国获得制剂专利.日本Takeda公司的lansoprazole(1d)，德国BykGulden公司的pantoprazole(1e)钠盐和日本Eisai公司的rabeprazole(E3810,1f)钠盐，分别于1991，1994和1997年批准上市.韩国Ⅱ-Yang医药公司的IY-81149(1g)〔4〕，抑制幽门螺杆菌的作用强于(1c)，半衰期短，对血液胃泌素的浓度影响较小，抗胃溃疡作用是(1c)的3倍，且不产生抗药性，无明显副作用，安全性较好，正进行Ⅱ期临床试验.具有(1a)基本结构的PPI还有很多正在开发过程中，如disuprazole(1h),SK&F-95601(1i)和Ro-18-5364(1j)等.
, 百拇医药
对先导化合物(1a)的结构修饰有一定的局限性，许多公司对苯并咪唑环和吡啶环的可替代性进行了研究，发现了许多抑酸和抗溃疡作用都很好的PPI.如日本ToaEiyo公司的TY-11345(2)〔5〕，抑酸作用是(1c)的2～3倍，抗溃疡作用是(1c)的3～15倍，正进行Ⅱ期临床试验.嘧啶甲酸酯衍生物(3)〔6〕口服和静脉注射均有胃粘膜细胞保护作用，其抗溃疡作用是组胺H2-受体拮抗剂西米替丁的3倍.苯胺衍生物NC-1300(4a)和NC-1300-O-3(leminoprazole,4b)〔7〕，兼有抑制胃酸分泌和胃粘膜细胞保护作用.(4b)由日本Nippon Chemiphar公司研制，它的抗溃疡活性与(1c)相似，对H+/K+-ATP酶的抑制持续时间较长，有抗幽门螺杆菌作用，对中枢和自主神经系统、心血管系统等无明显影响，正进行Ⅲ期临床试验.已报道的还有S-3337(4c)等.1,2,3,4-四氢喹啉衍生物OPC-22381(5a)和OPC-22575(5b)〔8〕等，抑酸作用较弱.
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苯并咪唑类PPI的代表化合物是(1c)，它进入胃的壁细胞后，在分泌管中H+的作用下，发生分子内亲核反应，形成螺中间体，转化成次磺酸、次磺酰胺活性化合物，与H+/K+-ATP酶α亚基中的Cys813和Cys892残基以二硫键结合，形成酶-抑制剂复合物，抑制H+/K+-ATP酶的活性.其它的苯并咪唑类PPI对H+/K+-ATP酶的作用机制类似于(1c)，也是与某Cys残基结合.
苯并咪唑类PPI对H+/K+-ATP酶的抑制作用较强，而且持久，对胃酸抑制的程度较深，一般短期用药就能治愈胃溃疡或十二指肠溃疡；但长期用药，易引起与胃酸缺乏有关的副反应，如消化不良、高胃泌素血症、肠嗜铬细胞增生等.部分病人用药后出现恶心、呕吐、胀气、腹泻等不良反应，一般不需减量或停止治疗.除(1e)外，苯并咪唑类PPI还能抑制肝微粒体细胞色素P450酶系的药物代谢作用，降低香豆素类抗凝药、安定、苯妥因等药物的清除率.
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1.2 稠杂并咪唑类
日本Tokyo Tanabe公司的TU-199(6)〔9〕抑酸和抗溃疡作用都超过(1c)，且化学稳定性好，正进行Ⅲ期临床试验.德国Hoeschst研究所的saviprazole(HOE 731,7)〔10〕化学性质稳定，静脉注射抑酸活性与(1c)相似，对血液胃泌素的浓度影响不大.
1.3 取代咪唑类
日本Tanabe,Seiyaku公司正对此类化合物进行SAR研究，已筛选出T-330(8)和T-776(9)〔11〕，并研究了(9)对H+/K+-ATP酶的作用机制：在胃壁细胞的酸性环境中，(9)分子中的S(O)—CH2键在酸催化下断开，形成活性化合物次磺酸，与H+/K+-ATP酶结合成Ar-S-S-Enzyme类型的酶-抑制剂复合物.这种二硫键不稳定,复合物容易同内源性的巯基化合物反应，H+/K+-ATP酶能较快地恢复活性，因此(9)对H+/K+-ATP酶的抑制有一定的可逆性.
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1.4 尼古丁酰胺类
日本Dainippon医药公司对苯并咪唑类以外的化合物进行筛选，发现异噻唑酮并吡啶衍生物(10)对H+/K+-ATP酶有较高的选择性.但这种化合物在动物体内试验中没有抑酸作用，此研究所设计合成了其前药2-(苄基亚磺酰基)尼古丁酰胺衍生物，筛选出AD-8717(11a)〔12〕和AD-9161(11b)进一步研究.(11a)不与其它的酶和受体作用，不抑制肝脏微粒体细胞色素P450酶系的药物代谢作用，对H+/K+-ATP酶有很高的选择性；一次给药抑酶作用可持续48 h,能在较长的时间内升高胃内pH值，这对消除幽门螺杆菌有利.(11a)的抑酸和抗溃疡作用是(1c)的2～3倍.在急性毒性试验中，小鼠口服(11a)1000 mg/kg未见毒性影响.(11a)在低pH条件下，转化为有活性的异噻唑酮并吡啶衍生物，不可逆地抑制H+/K+-ATP酶的活性；但在弱酸性条件下不易转化，在中性或更高pH条件下，不发生转化，不会对胃酸过度抑制.
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2 可逆型PPI
可逆型PPI即K+-拮抗型PPI.壁细胞分泌管膜上的H+/K+-ATP酶是一种跨膜蛋白，它有两个K+亲和部位：K+低亲和部位，H+与K+在这个部位上发生交换并被转运(细胞浆中的H+进入分泌管，同时分泌管中等量的K+进入细胞浆)；K+高亲和部位，面向分泌管一侧，K+与此位点结合可激活H+/K+-ATP酶.可逆型PPI多是弱碱性杂环类化合物，能在壁细胞的分泌管中发生质子化，其质子化体与K+竞争高亲和部位，抑制H+/K+-ATP酶的活性，使胃酸分泌受到抑制；因K+在Cl-泵的作用下不断地由细胞浆扩散到分泌管，分泌管中的K+浓度会逐渐升高，K+又能与其高亲和部位结合，使H+/K+-ATP酶的活性恢复.
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可逆型PPI对H+/K+-ATP酶的抑制是可逆的，持续时间较短，能较好地起到调节胃酸分泌的作用.正在研究的可逆型PPI主要有咪唑并〔1,2-a〕吡啶、胺基喹啉、噻吩并〔2,3-c〕-1,5-萘啶、噻吩并〔3,2-e〕苯并咪唑、呱基噻唑等衍生物.
2.1 咪唑并〔1,2-a〕吡啶衍生物
1982年，美国Schering-Plough公司从一些咪唑并〔1,2-a〕吡啶化合物中筛选出SCH-28080(12)〔13〕.它既有抑酸作用，又有胃粘膜细胞保护作用，但最初对其抑酸机理不清楚.1986年，Sewing等人发现它是一种新型的、可逆性的PPI，即K+-拮抗型PPI〔14〕.(12)因肝毒性问题未能用于临床，其毒性与其在体内的代谢有关，代谢的部位在化合物的3-位、8-位和吡啶环上，7-位对代谢也有影响.对此类化合物的结构-活性-毒性关系进一步研究，筛选出符合要求的、活性与(12)相似的咪唑并〔1,2-c〕吡嗪衍生物SCH-32651(13)〔15〕.日本Yamanouchi医药公司的YM020(14)〔16〕，也兼有抑制胃酸分泌和胃粘膜细胞保护作用，抑酸活性比(1c)弱，比组胺H2-受体拮抗剂西米替丁强，抑酸作用持续的时间较短，无明显副作用.
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此类化合物的pKa值和空间结构等对其抑酸活性均有影响.SCH-28080(12)的8-位取代基有两种空间取向：取代基的苯环折向母环(heterocyclic nucleus)，称为“折叠式”；取代基的苯环远离母环，称为“伸展式”.理论计算及物理数据表明，“伸展式”比“折叠式”稳定.对8-苯乙烯基咪唑并〔1,2-a〕吡啶同系物的构效关系研究结果也证明，活性体为“伸展式”结构.Schering-Plough公司仍在进行这方面的研究工作〔17〕.
2.2 胺基喹啉衍生物
Smith Kline公司以4-芳胺基喹啉-3-酯(15)为先导化合物，对其3-位和8-位取代基进行结构优化，筛选出SK&F 96067(16a)〔18〕和SK&F 97574(16b)〔19〕.(16a)静脉注射和口服活性均为组胺H2-受体拮抗剂西米替丁的5～6倍，消除半衰期长(16～24 h)，抑酸作用与血药浓度有关，治疗剂量无明显副作用，正进行Ⅲ期临床试验.(16b)口服活性约为西米替丁的10倍，抑酸作用持续的时间比(16a)长，但比不可逆型PPI短，正进行Ⅰ期临床试验.日本Otsuka医药公司合成了一系列4-芳胺基喹啉-3-酰胺衍生物〔20〕，其中有一些化合物的活性较好，如(16c)等.(16c)对H+/K+-ATP酶的抑制与血药浓度有关，在水相中稳定.Smith Kline公司曾设计合成了一系列吡咯并喹啉衍生物〔21〕，选取SK&F 96356(17)研究了此类化合物对H+/K+-ATP酶的作用机制.
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2.3 稠杂并嘧啶衍生物
Smith Kline公司对喹唑啉衍生物(18)和噻吩并嘧啶衍生物(19)〔22〕也做了一些研究，发现此类化合物的pKa值和空间结构对其活性均有影响.
2.4 其它的可逆型PPI
其它正在研究的可逆型PPI有噻吩并〔3,2-e〕苯并咪唑衍生物(20)〔23〕、噻吩并〔2,3-c〕-1,5-萘啶衍生物(21)〔24〕、胍基噻唑衍生物(22)〔25〕等.(20)中虽有一些化合物活性较好，但它们在较大剂量时引起严重的副反应，此先导化合物需要进一步结构优化.(21)的4-位取代基为胺基时活性较好，但远低于(16a).对(22)进行结构修饰也没有找到理想的活性化合物.
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3 其它的PPI
一些天然产物如单宁等多羟基酚衍生物〔26〕，对H+/K+-ATP酶有抑制作用.其作用机制为多羟基酚衍生物与ATP竞争位点，阻止ATP与H+/K+-ATP酶的结合及磷酸化酶的形成，从而抑制酶的活性.
日本Meiji Seika公司开发的ME-3407(23)〔27〕，作用机理不同于其它的PPI，它阻断H+/K+-ATP酶从管状囊泡向分泌管膜的转移，使这一部分酶不能发挥作用，但对分泌管膜上的H+/K+-ATP酶无抑制作用.(23)可用于治疗急性和慢性胃溃疡，其中口服最有效，正进行Ⅲ期临床试验.另外一些化合物如WY-26769(24)，AY-28200(25)和化合物(26)等，曾报道其对H+/K+-ATP酶的抑制作用，但作用机制尚不清楚.
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总之，PPI中已有4个新药被批准上市，至少有9个化合物正在进行临床研究.PPI抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种因素引起的胃酸分泌，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡时，明显优于组胺H2-受体拮抗剂.已批准上市的PPI均为不可逆型的苯并咪唑类化合物，随着它们在临床上的广泛应用，它们的缺点逐渐表现出来，如抑酶作用过强、持续时间太长、长期用药易引起胃酸缺乏症等.胃酸缺乏时，血液中胃泌素浓度会升高；胃酸严重缺乏时，有引起肠嗜铬细胞增生、导致胃癌的危险.不可逆型PPI中，有些化合物因其独特的药代动力学特点，抑制胃酸分泌的程度不是太深，对血液胃泌素的浓度影响不大，是目前研究的一个方向.但不可逆型PPI对H+/K+-ATP酶的抑制是不可逆性的，这种抑制不能随着胃酸分泌的变化及时做出反应，酶的活性恢复比较迟缓，影响酶的正常功能的发挥.K+-拮抗型PPI通过与K+竞争高亲和部位，抑制H+/K+-ATP酶的活性，这种抑制是可逆性的，当胃酸分泌被抑制到一定的程度时，酶的活性会随着壁细胞分泌管中K+浓度的升高而恢复，不会过度抑制胃酸分泌，与不可逆型PPI比较，较为理想，是目前研究的一个重要方向.另外，对H+/K+-ATP酶的研究进展也比较快，已报道了它的三维结构〔28〕，这为应用计算机药物辅助设计寻找新的PPI奠定了基础，将会促进PPI的开发进程.
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收稿日期:2000-02-26, 百拇医药
单位：沈阳药科大学药物合成室，沈阳 110015
关键词：H+/K+-ATP酶抑制剂；抑酸药物；抗溃疡；可逆型；不可逆型；作用机理
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H+/K+-ATP酶抑制剂，即质子泵抑制剂(proton pump inhibitors,PPI),是一类新型的抑制胃酸分泌的药物.H+/K+-ATP酶(质子泵)，位于壁细胞的管状囊泡和分泌管膜上，参与胃酸分泌的最后一个环节，抑制此酶的活性，可抑制各种因素引起的胃酸分泌.PPI主要用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和佐-俟氏综合症等与胃酸分泌失调有关的疾病.这类药物较组胺H2-受体拮抗剂及其它抑制胃酸分泌的药物，具有明显的优越性，如选择性高、疗效好、副作用少、与抗生素配伍的复方制剂可消除幽门螺杆菌(胃溃疡致病菌)等.PPI已有4个新药批准上市，正在或即将进行临床试验的也有不少.根据其与H+/K+-ATP酶作用的不同方式，主要分为可逆型和不可逆型两类.目前PPI的研究多为寻找可逆型活性药物.
1 不可逆型PPI
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不可逆型PPI是一种前药，它在胃壁细胞的酸性环境中转化为次磺酸活性体，与H+/K+-ATP酶以二硫键结合，形成酶-抑制剂复合物，不可逆地抑制H+/K+-ATP酶的活性，降低胃酸分泌.正在研究的不可逆型PPI主要有苯并咪唑类、稠杂并咪唑类、取代咪唑类和尼古丁酰胺类等衍生物.
1.1 苯并咪唑类
此类PPI的活性先导化合物timeprazole(1a)，是瑞典Astra Hassle研究所于1978年在抑酸药物的筛选中发现的，因当时Forte等人已发现了H+/K+-ATP酶〔1〕，曾推测(1a)的抑酸机理为抑制H+/K+-ATP酶的活性.之后此研究所合成了picoprazole(1b)和omeprazole(1c)〔2,3〕，并阐明其对H+/K+-ATP酶的作用机制.(1c)于1988年批准上市以后，一直位于世界畅销药物的前列，其单一的左旋光学异构体perprazole已进入Ⅲ期临床试验后期，并在美国获得制剂专利.日本Takeda公司的lansoprazole(1d)，德国BykGulden公司的pantoprazole(1e)钠盐和日本Eisai公司的rabeprazole(E3810,1f)钠盐，分别于1991，1994和1997年批准上市.韩国Ⅱ-Yang医药公司的IY-81149(1g)〔4〕，抑制幽门螺杆菌的作用强于(1c)，半衰期短，对血液胃泌素的浓度影响较小，抗胃溃疡作用是(1c)的3倍，且不产生抗药性，无明显副作用，安全性较好，正进行Ⅱ期临床试验.具有(1a)基本结构的PPI还有很多正在开发过程中，如disuprazole(1h),SK&F-95601(1i)和Ro-18-5364(1j)等.
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对先导化合物(1a)的结构修饰有一定的局限性，许多公司对苯并咪唑环和吡啶环的可替代性进行了研究，发现了许多抑酸和抗溃疡作用都很好的PPI.如日本ToaEiyo公司的TY-11345(2)〔5〕，抑酸作用是(1c)的2～3倍，抗溃疡作用是(1c)的3～15倍，正进行Ⅱ期临床试验.嘧啶甲酸酯衍生物(3)〔6〕口服和静脉注射均有胃粘膜细胞保护作用，其抗溃疡作用是组胺H2-受体拮抗剂西米替丁的3倍.苯胺衍生物NC-1300(4a)和NC-1300-O-3(leminoprazole,4b)〔7〕，兼有抑制胃酸分泌和胃粘膜细胞保护作用.(4b)由日本Nippon Chemiphar公司研制，它的抗溃疡活性与(1c)相似，对H+/K+-ATP酶的抑制持续时间较长，有抗幽门螺杆菌作用，对中枢和自主神经系统、心血管系统等无明显影响，正进行Ⅲ期临床试验.已报道的还有S-3337(4c)等.1,2,3,4-四氢喹啉衍生物OPC-22381(5a)和OPC-22575(5b)〔8〕等，抑酸作用较弱.
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苯并咪唑类PPI的代表化合物是(1c)，它进入胃的壁细胞后，在分泌管中H+的作用下，发生分子内亲核反应，形成螺中间体，转化成次磺酸、次磺酰胺活性化合物，与H+/K+-ATP酶α亚基中的Cys813和Cys892残基以二硫键结合，形成酶-抑制剂复合物，抑制H+/K+-ATP酶的活性.其它的苯并咪唑类PPI对H+/K+-ATP酶的作用机制类似于(1c)，也是与某Cys残基结合.
苯并咪唑类PPI对H+/K+-ATP酶的抑制作用较强，而且持久，对胃酸抑制的程度较深，一般短期用药就能治愈胃溃疡或十二指肠溃疡；但长期用药，易引起与胃酸缺乏有关的副反应，如消化不良、高胃泌素血症、肠嗜铬细胞增生等.部分病人用药后出现恶心、呕吐、胀气、腹泻等不良反应，一般不需减量或停止治疗.除(1e)外，苯并咪唑类PPI还能抑制肝微粒体细胞色素P450酶系的药物代谢作用，降低香豆素类抗凝药、安定、苯妥因等药物的清除率.
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1.2 稠杂并咪唑类
日本Tokyo Tanabe公司的TU-199(6)〔9〕抑酸和抗溃疡作用都超过(1c)，且化学稳定性好，正进行Ⅲ期临床试验.德国Hoeschst研究所的saviprazole(HOE 731,7)〔10〕化学性质稳定，静脉注射抑酸活性与(1c)相似，对血液胃泌素的浓度影响不大.
1.3 取代咪唑类
日本Tanabe,Seiyaku公司正对此类化合物进行SAR研究，已筛选出T-330(8)和T-776(9)〔11〕，并研究了(9)对H+/K+-ATP酶的作用机制：在胃壁细胞的酸性环境中，(9)分子中的S(O)—CH2键在酸催化下断开，形成活性化合物次磺酸，与H+/K+-ATP酶结合成Ar-S-S-Enzyme类型的酶-抑制剂复合物.这种二硫键不稳定,复合物容易同内源性的巯基化合物反应，H+/K+-ATP酶能较快地恢复活性，因此(9)对H+/K+-ATP酶的抑制有一定的可逆性.
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1.4 尼古丁酰胺类
日本Dainippon医药公司对苯并咪唑类以外的化合物进行筛选，发现异噻唑酮并吡啶衍生物(10)对H+/K+-ATP酶有较高的选择性.但这种化合物在动物体内试验中没有抑酸作用，此研究所设计合成了其前药2-(苄基亚磺酰基)尼古丁酰胺衍生物，筛选出AD-8717(11a)〔12〕和AD-9161(11b)进一步研究.(11a)不与其它的酶和受体作用，不抑制肝脏微粒体细胞色素P450酶系的药物代谢作用，对H+/K+-ATP酶有很高的选择性；一次给药抑酶作用可持续48 h,能在较长的时间内升高胃内pH值，这对消除幽门螺杆菌有利.(11a)的抑酸和抗溃疡作用是(1c)的2～3倍.在急性毒性试验中，小鼠口服(11a)1000 mg/kg未见毒性影响.(11a)在低pH条件下，转化为有活性的异噻唑酮并吡啶衍生物，不可逆地抑制H+/K+-ATP酶的活性；但在弱酸性条件下不易转化，在中性或更高pH条件下，不发生转化，不会对胃酸过度抑制.
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2 可逆型PPI
可逆型PPI即K+-拮抗型PPI.壁细胞分泌管膜上的H+/K+-ATP酶是一种跨膜蛋白，它有两个K+亲和部位：K+低亲和部位，H+与K+在这个部位上发生交换并被转运(细胞浆中的H+进入分泌管，同时分泌管中等量的K+进入细胞浆)；K+高亲和部位，面向分泌管一侧，K+与此位点结合可激活H+/K+-ATP酶.可逆型PPI多是弱碱性杂环类化合物，能在壁细胞的分泌管中发生质子化，其质子化体与K+竞争高亲和部位，抑制H+/K+-ATP酶的活性，使胃酸分泌受到抑制；因K+在Cl-泵的作用下不断地由细胞浆扩散到分泌管，分泌管中的K+浓度会逐渐升高，K+又能与其高亲和部位结合，使H+/K+-ATP酶的活性恢复.
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可逆型PPI对H+/K+-ATP酶的抑制是可逆的，持续时间较短，能较好地起到调节胃酸分泌的作用.正在研究的可逆型PPI主要有咪唑并〔1,2-a〕吡啶、胺基喹啉、噻吩并〔2,3-c〕-1,5-萘啶、噻吩并〔3,2-e〕苯并咪唑、呱基噻唑等衍生物.
2.1 咪唑并〔1,2-a〕吡啶衍生物
1982年，美国Schering-Plough公司从一些咪唑并〔1,2-a〕吡啶化合物中筛选出SCH-28080(12)〔13〕.它既有抑酸作用，又有胃粘膜细胞保护作用，但最初对其抑酸机理不清楚.1986年，Sewing等人发现它是一种新型的、可逆性的PPI，即K+-拮抗型PPI〔14〕.(12)因肝毒性问题未能用于临床，其毒性与其在体内的代谢有关，代谢的部位在化合物的3-位、8-位和吡啶环上，7-位对代谢也有影响.对此类化合物的结构-活性-毒性关系进一步研究，筛选出符合要求的、活性与(12)相似的咪唑并〔1,2-c〕吡嗪衍生物SCH-32651(13)〔15〕.日本Yamanouchi医药公司的YM020(14)〔16〕，也兼有抑制胃酸分泌和胃粘膜细胞保护作用，抑酸活性比(1c)弱，比组胺H2-受体拮抗剂西米替丁强，抑酸作用持续的时间较短，无明显副作用.
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此类化合物的pKa值和空间结构等对其抑酸活性均有影响.SCH-28080(12)的8-位取代基有两种空间取向：取代基的苯环折向母环(heterocyclic nucleus)，称为“折叠式”；取代基的苯环远离母环，称为“伸展式”.理论计算及物理数据表明，“伸展式”比“折叠式”稳定.对8-苯乙烯基咪唑并〔1,2-a〕吡啶同系物的构效关系研究结果也证明，活性体为“伸展式”结构.Schering-Plough公司仍在进行这方面的研究工作〔17〕.
2.2 胺基喹啉衍生物
Smith Kline公司以4-芳胺基喹啉-3-酯(15)为先导化合物，对其3-位和8-位取代基进行结构优化，筛选出SK&F 96067(16a)〔18〕和SK&F 97574(16b)〔19〕.(16a)静脉注射和口服活性均为组胺H2-受体拮抗剂西米替丁的5～6倍，消除半衰期长(16～24 h)，抑酸作用与血药浓度有关，治疗剂量无明显副作用，正进行Ⅲ期临床试验.(16b)口服活性约为西米替丁的10倍，抑酸作用持续的时间比(16a)长，但比不可逆型PPI短，正进行Ⅰ期临床试验.日本Otsuka医药公司合成了一系列4-芳胺基喹啉-3-酰胺衍生物〔20〕，其中有一些化合物的活性较好，如(16c)等.(16c)对H+/K+-ATP酶的抑制与血药浓度有关，在水相中稳定.Smith Kline公司曾设计合成了一系列吡咯并喹啉衍生物〔21〕，选取SK&F 96356(17)研究了此类化合物对H+/K+-ATP酶的作用机制.
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2.3 稠杂并嘧啶衍生物
Smith Kline公司对喹唑啉衍生物(18)和噻吩并嘧啶衍生物(19)〔22〕也做了一些研究，发现此类化合物的pKa值和空间结构对其活性均有影响.
2.4 其它的可逆型PPI
其它正在研究的可逆型PPI有噻吩并〔3,2-e〕苯并咪唑衍生物(20)〔23〕、噻吩并〔2,3-c〕-1,5-萘啶衍生物(21)〔24〕、胍基噻唑衍生物(22)〔25〕等.(20)中虽有一些化合物活性较好，但它们在较大剂量时引起严重的副反应，此先导化合物需要进一步结构优化.(21)的4-位取代基为胺基时活性较好，但远低于(16a).对(22)进行结构修饰也没有找到理想的活性化合物.
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3 其它的PPI
一些天然产物如单宁等多羟基酚衍生物〔26〕，对H+/K+-ATP酶有抑制作用.其作用机制为多羟基酚衍生物与ATP竞争位点，阻止ATP与H+/K+-ATP酶的结合及磷酸化酶的形成，从而抑制酶的活性.
日本Meiji Seika公司开发的ME-3407(23)〔27〕，作用机理不同于其它的PPI，它阻断H+/K+-ATP酶从管状囊泡向分泌管膜的转移，使这一部分酶不能发挥作用，但对分泌管膜上的H+/K+-ATP酶无抑制作用.(23)可用于治疗急性和慢性胃溃疡，其中口服最有效，正进行Ⅲ期临床试验.另外一些化合物如WY-26769(24)，AY-28200(25)和化合物(26)等，曾报道其对H+/K+-ATP酶的抑制作用，但作用机制尚不清楚.
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总之，PPI中已有4个新药被批准上市，至少有9个化合物正在进行临床研究.PPI抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种因素引起的胃酸分泌，用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡时，明显优于组胺H2-受体拮抗剂.已批准上市的PPI均为不可逆型的苯并咪唑类化合物，随着它们在临床上的广泛应用，它们的缺点逐渐表现出来，如抑酶作用过强、持续时间太长、长期用药易引起胃酸缺乏症等.胃酸缺乏时，血液中胃泌素浓度会升高；胃酸严重缺乏时，有引起肠嗜铬细胞增生、导致胃癌的危险.不可逆型PPI中，有些化合物因其独特的药代动力学特点，抑制胃酸分泌的程度不是太深，对血液胃泌素的浓度影响不大，是目前研究的一个方向.但不可逆型PPI对H+/K+-ATP酶的抑制是不可逆性的，这种抑制不能随着胃酸分泌的变化及时做出反应，酶的活性恢复比较迟缓，影响酶的正常功能的发挥.K+-拮抗型PPI通过与K+竞争高亲和部位，抑制H+/K+-ATP酶的活性，这种抑制是可逆性的，当胃酸分泌被抑制到一定的程度时，酶的活性会随着壁细胞分泌管中K+浓度的升高而恢复，不会过度抑制胃酸分泌，与不可逆型PPI比较，较为理想，是目前研究的一个重要方向.另外，对H+/K+-ATP酶的研究进展也比较快，已报道了它的三维结构〔28〕，这为应用计算机药物辅助设计寻找新的PPI奠定了基础，将会促进PPI的开发进程.
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收稿日期:2000-02-26, 百拇医药