原发性脑干损伤及其研究进展
作者：贺家瑞 徐小虎
单位：贺家瑞(汕头大学医学院法医病理教研室，广东汕头515031)；徐小虎(汕头大学医学院法医病理教研室，广东汕头515031)
关键词：脑干损伤；法医学意义
法律与医学杂志000213 【摘要】本文综述了原发性脑干损伤的原因、临床表现、诊断与 检测， 重点介绍了其死亡原因和病理形态学，尤其是在细胞和分子水平上的改变，并对原发性脑干 损伤的进一步研究方向进行了展望。
【中图分类号】R651.1+5；D919.1
【文献标识码】A 【文章编号】1007-9297(2000)02-0077-03
The research adva nce in primary brain-stem injury.HE Jia-rui
, 百拇医药
XU Xiao-hu
(Department of forensic pathology,Shantou University Medical college,Shantou 515031)
【Abstract】 To summarize the cause,clinical manife station and the diagnosis of p rimary brain-stem injury and cause of death,the pathomorphologic changes on cell u lar and molecular level were focused on this article.Meanwhile,further research related to primary brain-stem injury was forecasted.
【Key Words】 Brain-stem injury Forenic medical s ignificence
, 百拇医药
原发性脑干损伤(Primary brain stem injury,PBSI)在颅脑损伤 中占有较大的比重，由于其死亡率较高，近年来颇受法医学和临床医学诸多学者们的关注。脑损伤后立即出现的意识障碍，如意识模糊、浅昏迷、昏迷和深昏迷，是由于皮层、皮层下结构和脑干的弥漫性轴索损伤(Diffuse axonal injury,DAI)的结果，只是因程度不同而出现意识障碍轻重不一；而生命体征的改变，呼吸、循环功能的紊乱甚至死亡则是由于脑干网状结构中的生命中枢受损，心血管运动中枢和呼吸中枢神经元及其传入或传出纤维不同程度损伤的结果[1]。
一、脑干损伤的一般概述
原发性脑干损伤通常指暴力作用于头部引起脑干为主的损伤，并于伤后立即发生持续时间较长的意识丧失或死亡[2]。对于PBSI和DAI之间的关系有两种观点，一种观点认为PBSI从属于DAI：Adams早在1985年便提出所谓原发性脑干损伤实际上是DAI的一 部分，不应作为一种独立病征[3]；Masuzawa等(1997)观察60例因剪应力所致的颅脑弥漫性轴索损伤中有5例为脑干损伤[4]；国内胡小吾等(1992)也认为原发性脑干损伤是DAI的一部分，孤立存在的PBSI很少存在或不存在[5]。另一种观点则认为PBSI可以单独存在，而且是某些颅脑损伤致死的唯一原因。究竟孰是孰非，还有待于学者们进一步研究论证。
, 百拇医药
PBSI和DAI都是由于暴力直接作用所致的颅脑原发性损伤，颅脑的病理变化轻微，多不伴颅骨骨折、颅内血肿和脑疝等病变；不同的是两者的损伤范围不一样，DAI较广泛，多同时累及大脑、胼胝体和脑干，而PBSI则局限于脑干。
二、原发性脑干损伤的原因
造成PBSI的原因有：(1)头部受外力作用时，脑在颅腔内大幅度移动，脑干与小脑幕游离缘或斜坡相撞；(2)枕骨大孔区骨折直接损伤；(3)脑室内脑脊液波的冲击，此种损伤多见于顶枕部或枕部着力时；(4)颅底部间接着力；(5)颈部过伸展或挥鞭样损伤也常造成脑桥与延髓交界处断裂[6]。王以进等通过生物力学研究发现，人颅脑在动态冲击载荷下，除着力点的对极处压力最高外，脑干部位的压力比颅内其它部位均高，呈压力集中现象。说明在脑损伤中，脑干是易损部位[7]。而且，脑损伤后的能量代谢障碍也是以脑干最明显[8]。
, 百拇医药
三、原发性脑干损伤的临床表现
PBSI的典型表现多为伤后立即陷入持续昏迷状态，早期即出现生命体征功能紊乱，双侧瞳孔大小不等，多变，眼球位置异常，四肢肌张力增高，去大脑强直，伴有单侧或双侧锥体束征，交叉性瘫痪，中枢性高热，消化道应激性溃疡出血，顽固性呃逆，脑性肺水肿等。不同部位的脑干损伤其表现也不同：中脑损伤后以意识障碍较为突出，系因网状结构受损所致。伤及动眼神经核时可表现出眼球歪斜，一侧外上一侧内下呈跷板状，去大脑强直；脑桥受损后除有持久意识障碍外，双侧瞳孔极度缩小，呼吸节律紊乱，呈陈施氏呼吸或抽泣样呼吸；延髓受损的表现主要为呼吸抑制和循环紊乱，呼吸缓慢、间断，可在短时间内停止呼吸，脉搏快弱，血压下降，心眼反射消失[9]。
四、原发性脑干损伤的病理形态学改变
1.原发性脑干损伤的一般病理改变：(1)脑干出血，多在中脑、脑桥的边缘或被盖部及第四脑室室管膜下，出血灶局限，境界清楚，大者肉眼即可见，小者需在光镜下才能发现；(2)脑干软化，脑干由于局限性缺血缺氧，而导致细胞坏死、软化；(3)脑干局限性水肿，多发生在损伤部位[6]。
, 百拇医药
2.对于原发性脑干损伤所致短期内死亡者脑干结构在细胞和分子水平上的改变，国外目前报道极少，国内学者近几年报道较多，取得了一定进展。周伟等用LSABFN法对5例原发性脑干损伤标本进行检测发现脑干内血管周围间质中有纤维连接蛋白(FN)沉积，还可见FN阳性神经元，部分神经纤维也有FN沉积而显示肿胀或排列紊乱[10]。同时，他还用动物模型实验证明FN的异常沉积，且随损伤时间的延长，FN沉积量增加，范围增大，而死后颅脑损伤者未见FN的异常沉积[11]。
胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞的特征性蛋白。邓平等(1996)用LSAB法研究脑干受到损伤的实验大鼠，发现脑干损伤后60分钟，中脑腹侧中央部、脑桥背侧中央部及延髓腹侧和背侧中央部的GFAP阳性细胞数量显著增多，其中中脑腹侧中央部在伤后30分钟即有显著增多，说明GFAP阳性细胞数目的伤后改变可作为脑干损伤早期的诊断指标[12]。姜忠华等通过研究发现，脑干机械性损伤后，GFAP阳性胶质细胞的数量呈动态变化，伤后15分钟GFAP阳性星形胶质细胞出现肿胀，1～3小时开始增多，于10～15天达高峰。波形蛋白(VIM)阳性的星形胶质细胞于伤后48小时开始出现在创周，并于96小时达高峰，随后开始下降[13]。彭兴平等(1997)用免疫组化技术研究发现脑干损伤时神经元胞浆中出现血浆蛋白(白蛋白A1、纤维蛋白原Ag及纤维连接蛋白FN)免疫组化阳性，并用激光扫描共聚焦显微镜(Laser scan confocal microscope,LSCM)发现脑损伤死亡组及怀疑脑干损伤死亡组脑干组织中大量出现神经轴索肿胀、扩大、空泡样变及断裂等改变[14]。赵连旭等(1998)用免疫组化技术检测针刺Wistar大鼠脑干发现在针刺1小时后，损伤灶局部周围即出现HSP70免疫活性阳性的神经元细胞增多，推测HSP70可能是受损组织为对抗损伤的应激产物[15]。正常大鼠脑干组织不表达c-fos-mRNA，机械性脑干损伤组大鼠可见脑干c-fos-mRNA染色阳性神经元。c-fos原癌基因的表达增加可导致GFAP-mRNA表达增加，从而推测脑干损伤后GFAP阳性星形胶质细胞的增多是GFAP-mRNA表达增强、GFAP合成增多的结果[16]。张亚卓等(1999)用电凝损毁家猫中脑，实验发现中脑损伤后NGF-mRNA和HSP70-mRNA的表达均增强。说明中脑意识中枢损伤后损伤区的神经元具有一定的自身修复和自身保护潜能；同时他还发现压迫性、损毁性、缺血性中脑意识中枢的损伤都可以诱导细胞凋亡[17]。
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五、原发性脑干损伤的诊断和检测
原发性脑干损伤往往与脑挫裂伤或颅内出血同时伴发，临床症状相互参错，除少数早期病人于伤后随即出现脑干损伤症状又没有颅内压增高可资鉴别外，其余大部分均需借助CT或MRI检查始能明确，不过在显示脑实质内小出血灶或挫裂伤方面，尤其是对胼胝体和脑干的细微损害，MRI明显优于CT[9]。Keller等(1996)报道的一例导致脑桥交叉性瘫痪的脑干多发性损伤，便是通过MRI快速而准确地诊断出来[18]。有学者还报道MRI是检测脑干损伤后下橄榄核肥大和齿状核-红核-橄榄核通路损害的高灵敏方法[19]。Shima等(1991)用脑压力-血流指数(PVI)、脑干听觉诱发电位(BAER’s)和脑血流量(CBF)三个指标来观察液压冲击所致的原发性脑干损伤家猫动物模型，发现不同程度的脑干损伤，其PVI、BAER’s和CBF的变化不一样。轻度损伤组的PVI值明显高于重度损伤组，脑干损伤后BAER's的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ峰均有短暂的抑制，但伤后60～150分钟，轻度损伤组的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ峰开始逐渐恢复，伤后8小时恢复到基线值的95%，而重度损伤组却未见恢复；脑干损伤2小时后，CBF均下降至损伤前的40%，伤后8小时轻度损伤组的CBF恢复到损伤前的86.8%，而重度损伤组未见明显恢复[20]。
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六、原发性脑干损伤的死亡原因
前已述，脑干不同部位的损伤可表现出不同的症状。脑干损伤的形态学异常是构成神经系统功能缺失的重要基础之一，一般认为脑损伤后组织病理学改变具有特征性，在几分钟内就可以发现神经元、胶质细胞和微血管异常，2小时后继发性病理改变逐渐明显，周围循环紊乱，炎性细胞浸润，脑实质肿胀、水肿加重，进一步引起神经元死亡[21,22]。原发性脑干损伤属于弥漫性轴索损伤的一部分，外伤性脑损伤通过引起局灶性轴浆运输障碍导致反应性轴突肿胀，轴索断裂。关于轴浆运输障碍的机理，有人认为是创伤性反应机械地破坏神经丝及细胞骨架网，导致上述改变[23]。还有人认为是剪应力和牵引力激发局部轴突内神经化学改变，而导致上述改变[24]。还有人认为轴膜本身可能同时受到损伤，由此导致局部离子失调，引起轴浆运输障碍[25]。
脑干网状结构的广泛部位都存在意识中枢，脑干损伤后很容易引起意识障碍；如果损伤到脑桥下部和延髓上部网状结构中的生命中枢，则很容易引起死亡。张亚卓等(1998)用电凝损毁脑桥下段和延髓上段网状结构，发现毁损脑桥下段网状结构对意识状态和神经系统功能缺失的影响比上段重，对呼吸功能的影响相对明显，损毁延髓上段网状结构，呼吸障碍出现较早，继而意识状态下降呈进行性，死亡率较高[26]。
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七、展望
原发性脑干损伤后脑干组织中的各种病理改变指标，充分说明了脑干损伤后所表现出的一系列症状以及迅速死亡都有其客观的物质基础，这为分析和判断损伤和死亡原因、推断死亡时间，判断生前伤或死后伤提供了客观依据。脑外伤后短时间内死亡是脑桥和延髓的生命中枢受到严重损伤的结果，此损伤的物质基础是神经元、轴索的改变以及/或伴有间质细胞和血管的改变，但其最直接的原因可能是神经元之间的信息传递发生了改变，包括神经递质的合成、运输、降解以及受体的改变。因此，通过检测脑干中不同部位的神经递质合成酶或降解酶和神经递质受体及其基因表达的改变，从信息传递障碍角度来揭示死亡发生机理，将具有重要意义，也必将为法医学检案工作提供更为科学的依据。
参考文献
[1]于晓军，吴家NFEE1，吴梅筠，等.闭合性弥漫性脑损伤早期病理变化的 实验研究(Ⅱ).法律与医学杂志，1998，5(2)：79～82
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收稿：1999-11-15
修回：1999-12-28, http://www.100md.com
单位：贺家瑞(汕头大学医学院法医病理教研室，广东汕头515031)；徐小虎(汕头大学医学院法医病理教研室，广东汕头515031)
关键词：脑干损伤；法医学意义
法律与医学杂志000213 【摘要】本文综述了原发性脑干损伤的原因、临床表现、诊断与 检测， 重点介绍了其死亡原因和病理形态学，尤其是在细胞和分子水平上的改变，并对原发性脑干 损伤的进一步研究方向进行了展望。
【中图分类号】R651.1+5；D919.1
【文献标识码】A 【文章编号】1007-9297(2000)02-0077-03
The research adva nce in primary brain-stem injury.HE Jia-rui
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XU Xiao-hu
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【Abstract】 To summarize the cause,clinical manife station and the diagnosis of p rimary brain-stem injury and cause of death,the pathomorphologic changes on cell u lar and molecular level were focused on this article.Meanwhile,further research related to primary brain-stem injury was forecasted.
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原发性脑干损伤(Primary brain stem injury,PBSI)在颅脑损伤 中占有较大的比重，由于其死亡率较高，近年来颇受法医学和临床医学诸多学者们的关注。脑损伤后立即出现的意识障碍，如意识模糊、浅昏迷、昏迷和深昏迷，是由于皮层、皮层下结构和脑干的弥漫性轴索损伤(Diffuse axonal injury,DAI)的结果，只是因程度不同而出现意识障碍轻重不一；而生命体征的改变，呼吸、循环功能的紊乱甚至死亡则是由于脑干网状结构中的生命中枢受损，心血管运动中枢和呼吸中枢神经元及其传入或传出纤维不同程度损伤的结果[1]。
一、脑干损伤的一般概述
原发性脑干损伤通常指暴力作用于头部引起脑干为主的损伤，并于伤后立即发生持续时间较长的意识丧失或死亡[2]。对于PBSI和DAI之间的关系有两种观点，一种观点认为PBSI从属于DAI：Adams早在1985年便提出所谓原发性脑干损伤实际上是DAI的一 部分，不应作为一种独立病征[3]；Masuzawa等(1997)观察60例因剪应力所致的颅脑弥漫性轴索损伤中有5例为脑干损伤[4]；国内胡小吾等(1992)也认为原发性脑干损伤是DAI的一部分，孤立存在的PBSI很少存在或不存在[5]。另一种观点则认为PBSI可以单独存在，而且是某些颅脑损伤致死的唯一原因。究竟孰是孰非，还有待于学者们进一步研究论证。
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PBSI和DAI都是由于暴力直接作用所致的颅脑原发性损伤，颅脑的病理变化轻微，多不伴颅骨骨折、颅内血肿和脑疝等病变；不同的是两者的损伤范围不一样，DAI较广泛，多同时累及大脑、胼胝体和脑干，而PBSI则局限于脑干。
二、原发性脑干损伤的原因
造成PBSI的原因有：(1)头部受外力作用时，脑在颅腔内大幅度移动，脑干与小脑幕游离缘或斜坡相撞；(2)枕骨大孔区骨折直接损伤；(3)脑室内脑脊液波的冲击，此种损伤多见于顶枕部或枕部着力时；(4)颅底部间接着力；(5)颈部过伸展或挥鞭样损伤也常造成脑桥与延髓交界处断裂[6]。王以进等通过生物力学研究发现，人颅脑在动态冲击载荷下，除着力点的对极处压力最高外，脑干部位的压力比颅内其它部位均高，呈压力集中现象。说明在脑损伤中，脑干是易损部位[7]。而且，脑损伤后的能量代谢障碍也是以脑干最明显[8]。
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三、原发性脑干损伤的临床表现
PBSI的典型表现多为伤后立即陷入持续昏迷状态，早期即出现生命体征功能紊乱，双侧瞳孔大小不等，多变，眼球位置异常，四肢肌张力增高，去大脑强直，伴有单侧或双侧锥体束征，交叉性瘫痪，中枢性高热，消化道应激性溃疡出血，顽固性呃逆，脑性肺水肿等。不同部位的脑干损伤其表现也不同：中脑损伤后以意识障碍较为突出，系因网状结构受损所致。伤及动眼神经核时可表现出眼球歪斜，一侧外上一侧内下呈跷板状，去大脑强直；脑桥受损后除有持久意识障碍外，双侧瞳孔极度缩小，呼吸节律紊乱，呈陈施氏呼吸或抽泣样呼吸；延髓受损的表现主要为呼吸抑制和循环紊乱，呼吸缓慢、间断，可在短时间内停止呼吸，脉搏快弱，血压下降，心眼反射消失[9]。
四、原发性脑干损伤的病理形态学改变
1.原发性脑干损伤的一般病理改变：(1)脑干出血，多在中脑、脑桥的边缘或被盖部及第四脑室室管膜下，出血灶局限，境界清楚，大者肉眼即可见，小者需在光镜下才能发现；(2)脑干软化，脑干由于局限性缺血缺氧，而导致细胞坏死、软化；(3)脑干局限性水肿，多发生在损伤部位[6]。
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2.对于原发性脑干损伤所致短期内死亡者脑干结构在细胞和分子水平上的改变，国外目前报道极少，国内学者近几年报道较多，取得了一定进展。周伟等用LSABFN法对5例原发性脑干损伤标本进行检测发现脑干内血管周围间质中有纤维连接蛋白(FN)沉积，还可见FN阳性神经元，部分神经纤维也有FN沉积而显示肿胀或排列紊乱[10]。同时，他还用动物模型实验证明FN的异常沉积，且随损伤时间的延长，FN沉积量增加，范围增大，而死后颅脑损伤者未见FN的异常沉积[11]。
胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)是星形胶质细胞的特征性蛋白。邓平等(1996)用LSAB法研究脑干受到损伤的实验大鼠，发现脑干损伤后60分钟，中脑腹侧中央部、脑桥背侧中央部及延髓腹侧和背侧中央部的GFAP阳性细胞数量显著增多，其中中脑腹侧中央部在伤后30分钟即有显著增多，说明GFAP阳性细胞数目的伤后改变可作为脑干损伤早期的诊断指标[12]。姜忠华等通过研究发现，脑干机械性损伤后，GFAP阳性胶质细胞的数量呈动态变化，伤后15分钟GFAP阳性星形胶质细胞出现肿胀，1～3小时开始增多，于10～15天达高峰。波形蛋白(VIM)阳性的星形胶质细胞于伤后48小时开始出现在创周，并于96小时达高峰，随后开始下降[13]。彭兴平等(1997)用免疫组化技术研究发现脑干损伤时神经元胞浆中出现血浆蛋白(白蛋白A1、纤维蛋白原Ag及纤维连接蛋白FN)免疫组化阳性，并用激光扫描共聚焦显微镜(Laser scan confocal microscope,LSCM)发现脑损伤死亡组及怀疑脑干损伤死亡组脑干组织中大量出现神经轴索肿胀、扩大、空泡样变及断裂等改变[14]。赵连旭等(1998)用免疫组化技术检测针刺Wistar大鼠脑干发现在针刺1小时后，损伤灶局部周围即出现HSP70免疫活性阳性的神经元细胞增多，推测HSP70可能是受损组织为对抗损伤的应激产物[15]。正常大鼠脑干组织不表达c-fos-mRNA，机械性脑干损伤组大鼠可见脑干c-fos-mRNA染色阳性神经元。c-fos原癌基因的表达增加可导致GFAP-mRNA表达增加，从而推测脑干损伤后GFAP阳性星形胶质细胞的增多是GFAP-mRNA表达增强、GFAP合成增多的结果[16]。张亚卓等(1999)用电凝损毁家猫中脑，实验发现中脑损伤后NGF-mRNA和HSP70-mRNA的表达均增强。说明中脑意识中枢损伤后损伤区的神经元具有一定的自身修复和自身保护潜能；同时他还发现压迫性、损毁性、缺血性中脑意识中枢的损伤都可以诱导细胞凋亡[17]。
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五、原发性脑干损伤的诊断和检测
原发性脑干损伤往往与脑挫裂伤或颅内出血同时伴发，临床症状相互参错，除少数早期病人于伤后随即出现脑干损伤症状又没有颅内压增高可资鉴别外，其余大部分均需借助CT或MRI检查始能明确，不过在显示脑实质内小出血灶或挫裂伤方面，尤其是对胼胝体和脑干的细微损害，MRI明显优于CT[9]。Keller等(1996)报道的一例导致脑桥交叉性瘫痪的脑干多发性损伤，便是通过MRI快速而准确地诊断出来[18]。有学者还报道MRI是检测脑干损伤后下橄榄核肥大和齿状核-红核-橄榄核通路损害的高灵敏方法[19]。Shima等(1991)用脑压力-血流指数(PVI)、脑干听觉诱发电位(BAER’s)和脑血流量(CBF)三个指标来观察液压冲击所致的原发性脑干损伤家猫动物模型，发现不同程度的脑干损伤，其PVI、BAER’s和CBF的变化不一样。轻度损伤组的PVI值明显高于重度损伤组，脑干损伤后BAER's的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ峰均有短暂的抑制，但伤后60～150分钟，轻度损伤组的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ峰开始逐渐恢复，伤后8小时恢复到基线值的95%，而重度损伤组却未见恢复；脑干损伤2小时后，CBF均下降至损伤前的40%，伤后8小时轻度损伤组的CBF恢复到损伤前的86.8%，而重度损伤组未见明显恢复[20]。
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六、原发性脑干损伤的死亡原因
前已述，脑干不同部位的损伤可表现出不同的症状。脑干损伤的形态学异常是构成神经系统功能缺失的重要基础之一，一般认为脑损伤后组织病理学改变具有特征性，在几分钟内就可以发现神经元、胶质细胞和微血管异常，2小时后继发性病理改变逐渐明显，周围循环紊乱，炎性细胞浸润，脑实质肿胀、水肿加重，进一步引起神经元死亡[21,22]。原发性脑干损伤属于弥漫性轴索损伤的一部分，外伤性脑损伤通过引起局灶性轴浆运输障碍导致反应性轴突肿胀，轴索断裂。关于轴浆运输障碍的机理，有人认为是创伤性反应机械地破坏神经丝及细胞骨架网，导致上述改变[23]。还有人认为是剪应力和牵引力激发局部轴突内神经化学改变，而导致上述改变[24]。还有人认为轴膜本身可能同时受到损伤，由此导致局部离子失调，引起轴浆运输障碍[25]。
脑干网状结构的广泛部位都存在意识中枢，脑干损伤后很容易引起意识障碍；如果损伤到脑桥下部和延髓上部网状结构中的生命中枢，则很容易引起死亡。张亚卓等(1998)用电凝损毁脑桥下段和延髓上段网状结构，发现毁损脑桥下段网状结构对意识状态和神经系统功能缺失的影响比上段重，对呼吸功能的影响相对明显，损毁延髓上段网状结构，呼吸障碍出现较早，继而意识状态下降呈进行性，死亡率较高[26]。
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七、展望
原发性脑干损伤后脑干组织中的各种病理改变指标，充分说明了脑干损伤后所表现出的一系列症状以及迅速死亡都有其客观的物质基础，这为分析和判断损伤和死亡原因、推断死亡时间，判断生前伤或死后伤提供了客观依据。脑外伤后短时间内死亡是脑桥和延髓的生命中枢受到严重损伤的结果，此损伤的物质基础是神经元、轴索的改变以及/或伴有间质细胞和血管的改变，但其最直接的原因可能是神经元之间的信息传递发生了改变，包括神经递质的合成、运输、降解以及受体的改变。因此，通过检测脑干中不同部位的神经递质合成酶或降解酶和神经递质受体及其基因表达的改变，从信息传递障碍角度来揭示死亡发生机理，将具有重要意义，也必将为法医学检案工作提供更为科学的依据。
参考文献
[1]于晓军，吴家NFEE1，吴梅筠，等.闭合性弥漫性脑损伤早期病理变化的 实验研究(Ⅱ).法律与医学杂志，1998，5(2)：79～82
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收稿：1999-11-15
修回：1999-12-28, http://www.100md.com