单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎临床研究
作者：孙宝佳 赵雅君 王玉华 李旭丽
单位：(河北省秦皇岛市第三医院，秦皇岛 066001)
关键词：肝炎,乙型；药物疗法；阿糖呋喃腺嘌呤-磷酸；治疗应用；药物评价
河北医科大学学报000204
摘 要 目的 研究单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。方法 选择189例慢性乙型肝炎患者,分别单独应用单磷酸阿糖腺苷联合胸腺肽、乙肝疫苗、阿昔洛韦、自体LAK细胞回输5个治疗组,并以抗乙肝免疫核糖核酸作对照,评估各组肝功能和HBV复制近、远期疗效。结果 不论单独应用单磷酸阿糖腺苷或联合其它药物及疗法治疗慢性乙型肝炎,ALT复常率、HBeAg、HBVDNA转阴率近、远期疗效均高于对照组(P<0.01),但以联合胸腺肽、自体LAK细胞回输治疗组效果最佳。结论 肯定了单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎降酶、抗乙肝病毒的效果,联合组优于对照组。
, 百拇医药
中图号 R512.6+2
CLINICAL STUDY ON ARABINOSYLADENOSINE MONOPHOSPHATE IN
THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B
Sun Baojia Zhao Yajun Wang Yuhua Li Xuli
(the Third Hospital of Qinghuangdao,Hebei，Qinghuangdao 066001)
ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy of arabinosyladenosine monophosphate (Ara-Amp) on chronic hepatitis B patients.Methods Selected 189 cases with chronic hepatitis B were divided into five groups:Ara-Amp only,Ara-Amp with thymosin,hepatitis B vaccine,aciclovir,LAK cell self-transfuion.And an Anti-HBV RNA group was established as a control group.Results No matter only Ara-Amp or combined with other drugs in the treatment,ALT recovery,HBeAg and HBV DNA negative-transformed rates were higher than those of the control group both in short term and in long term (P<0.01).But the efficacy appeared to be best in the groups of Ara-Amp with thymosin and LAK cell self-transfused.Conclusion It proved Ara-Amp efficacy in the treatment of chrontic hepatitis B for decreasing ALT and fighting against HBV,but that in the combined groups is better than that of the control one.
, 百拇医药
MeSH hepatitis B/drug ther;arabinofuranosyladenine monophosphate/ther use;drug evaluation
国外对单磷酸阿糖腺苷(arabinosyladenosine monophosphate,Ara-Amp)治疗慢性乙型肝炎是有争论的,美国有人认为Ara-Amp疗效不好,而出现过神经肌肉毒性作用。而欧洲国家特别是地中海周围国家认为Ara-Amp疗效好,是治疗慢性乙型肝炎的常用药物,其原因可能与人种及用药剂量、疗效有关[1,2]。我国于1987年卫生部组织临床验证广东省药物研究所生产的Ara-Amp(批准文号97卫药准字X-237号)治疗慢性乙型肝炎的疗效,结果治疗组HBeAg阴转率为38.1 %,对照组7.3 %(P<0.01),停药3个月HBeAg阴转率有所增加。此结果与国外多数报告相一致[1]。我院自1992～1998年应用Ara-Amp联合胸腺肽、乙肝疫苗、阿昔洛韦、自体LAK细胞回输治疗慢性乙型肝炎157例,并设对照组观察疗效,现报告如下。
, 百拇医药
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 病例选择:全部病例均符合1995年北京第5次全国传染病与寄生虫病学术会议制定的病毒性肝炎防治方案中规定的慢性乙型肝炎诊断标准。年龄18～60岁,性别不限,血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA阳性6个月以上者,血清ALT增高超过正常上限2倍以上,10倍以下或半年内有过2次升高者。3个月内未接受抗病毒及免疫调节剂治疗者。
1.1.2 性别、年龄、病程:治疗组Ⅰ～Ⅴ,与对照组在性别、年龄、病情、病程等方面无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法与分组
1.2.1 治疗Ⅰ组,单独应用Ara-Amp。用法:第1～5日10 mg/kg.d,加入5 %葡萄糖液250 ml中静脉滴注;第6～28日5 mg/kg.d,肌内注射,28 d为一疗程。
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1.2.2 治疗Ⅱ组,应用Ara-Amp同时联合胸腺肽(长春北方药厂生产)40～60 mg/d加入5 %葡萄糖250 ml中静脉滴注,60 d为一疗程。
1.2.3 治疗Ⅲ组,应用Ara-Amp同时联合乙肝疫苗30 μg,每2周肌内注射1次,共用6次。
1.2.4 治疗Ⅳ组,应用Ara-Amp同时联合阿昔洛韦(湖北潜江制药厂生产)15 mg/kg.d,加入5 %葡萄糖250 ml中静脉滴注,60 d为一疗程。
1.2.5 治疗Ⅴ组,应用Ara-Amp同时联合自体LAK细胞回输疗法,每周1次,12次为一疗程。
1.2.6 对照组,应用抗乙肝免疫核糖核酸1 mg肌内注射,每日1次,90 d为一疗程。
, 百拇医药
1.3 观察方法:全部病例均于治疗前、治疗结束时和治疗后6个月、12个月分别检测乙肝标记物(HBVM,采用ELISA法,上海科华试剂)。HBVDNA(PCR法,军事医学科学院试剂)和肝功能变化。
1.4 疗效判定标准:从症状、体征、肝功能(ALT复常)乙肝病毒复制指标及免疫学指标等5方面记录分析,其中以HBeAg及HBV DNA转阴为主要疗效判定指标。
2 结 果
2.1 近期疗效:疗程结束时,治疗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组,ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率和对照组比较均有显著性差异(P<0.01)。治疗Ⅱ、Ⅴ组和治疗Ⅰ组比较有差异(P<0.05)。其它治疗组无统计学意义。见表1。
表1 各组疗程结束时ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率
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Table 1 ALT normal and HBeAg,HBV DNA negative
in every group at the end time of the treatment[n(%)] Groups
ALT normal rate
HBeAg
(negative)
HBVDNA
(negative)
Treatment Ⅰ
13/32(40.6)
10/30(33.3)
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13/34(38.2)
Treatment Ⅱ
20/30(66.6)
16/30(53.3)
18/32(56.2)
Treatment Ⅲ
11/27(40.7)
14/29(48.2)
14/30(46.6)
Treatment Ⅳ
15/30(50.0)
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12/28(42.8)
14/31(45.1)
Treatment Ⅴ
15/28(53.5)
16/28(57.1)
18/30(60.0)
Control
7/30(23.3)
4/30(13.3)
6/32(18.7)
2.2 远期疗效:疗程结束后随访了115例患者。结果表明6个月、12个月各治疗组、ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率均高于对照组,统计学处理有显著性差异(P<0.01)。治疗Ⅱ组和治疗Ⅴ组随访12个月HBV DNA转阴率和治疗Ⅰ组有差异(P<0.05)。其它各组无明显差异。见表2。
, 百拇医药
2.3 不良反应:本组病例应用Ara-Amp治疗慢性乙型肝炎157例,有3例发生神经、肌肉酸痛,但患者尚能忍耐,完成了疗程。其它未发生任何毒副作用。表2 各组疗程结束后随访6～12个月,ALT复常率、HBeAg、HBVDNA转阴率
Tabel 2 ALT normal and HBeAg HBVDNA negative transformation in every group at the term visited from
6 months to 12 months after the treatment[n,(%)] Groups
Number
ALT
HBeAg(negative)
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HBVDNA(negative)
6 months later
12 months later
6 months later
12 months later
6 months later
12 months later
Treatment Ⅰ
21
9(42.8)
11(52.3)
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9(42.8)
10(47.6)
9(42.8)
9(42.8)
Treatment Ⅱ
20
12(60.0)
14(70.0)
10(50.0)
11(55.0)
11(55.0)
13(65.0)
, 百拇医药
Treatment Ⅲ
18
8(44.4)
9(50.0)
8(44.0)
9(50.0)
8(44.0)
9(50.0)
Treatment Ⅳ
20
9(45.0)
11(55.0)
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9(45.0)
10(50.0)
8(40.0)
10 (50.0)
Treatment Ⅴ
16
8(50.0)
10(62.5)
7(43.7)
8(50.0)
8(50.0)
10(62.5)
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Control
20
4(20.0)
6(30.0)
2(10.0)
3(15.0)
2(10.0)
3(15.0)
3 讨 论 抗HBV是治疗慢性乙型肝炎的重要组成部分,清除乙肝病毒对于控制传染源,防止患者病情恶化有重要意义[2]。本文应用Ara-Amp治疗慢性乙型肝炎157例,其中有123例分别联合胸腺肽、乙肝疫苗、阿昔洛韦和自体LAK细胞回输,并以抗乙肝免疫核糖核酸作对照,结论如下。
, http://www.100md.com
3.1 不论单独应用Ara-Amp或联合其它药物及疗法治疗慢性乙型肝炎,ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率,近、远期疗效均明显高于对照组(P<0.01)。
3.2 Ara-Amp联合胸腺肽或联合自体LAK细胞回输治疗组,疗程结束后12个月HBV DNA转阴率均高于单独用Ara-Amp治疗组。而Ara-Amp联合乙肝疫苗、阿昔洛韦治疗组和单独应用Ara-Amp治疗组近、远期ALT复常率和HBeAg、HBV DNA转阴方面无明显差异(P>0.05)。
3.3 作用机理:Ara-Amp是一种广谱抗病毒药,对于多种DNA病毒有效,它可抑制病毒DNA末端脱氧核苷酸转移酶活性,使Ara-A掺入到病毒DNA中,并连结在DNA链3′-OH位置的末端,从而双重抑制病毒的复制[3]。
胸腺肽为免疫调节剂,其主要作用是在T细胞分化成熟的不同阶段起调控作用。而使机体免疫系统得以平衡。可通过促进T淋巴细胞E受体、MIL-2受体及HLA-DR的表达起到激活T淋巴细胞,清除乙肝病毒的作用[4]。
, 百拇医药
自体LAK细胞回输疗法是提高自身LAK及细胞毒T细胞功能,抑制HBV复制的免疫疗法[5]。
3.4 本文资料肯定了Ara-Amp抗乙肝病毒的效果,但联合组优于单用组。以联合胸腺肽、联合自体LAK细胞回输治疗慢性乙型肝炎疗效最佳。这样即可以用Ara-Amp进入肝细胞抑制HBV DNA的合成,抑制病毒的复制,又可利用细胞免疫的调节,起到双重作用,来提高抗乙肝病毒复制,提高疗效的目的。
参 考 文 献
[1]高寿征,主编.病毒性肝炎防治研究.北京:北京出版社,1993.346
[2]顾长海,李梦东,主编.传染病学新进展(第2卷).北京:科学技术出版社,1990.191
[3]苏国权,董正洪,胡瑞敏.胸腺因子D与Ara-Amp抗HBV疗效观察.河北医科大学学报,1997,18(专):55
[4]张宜俊,李灼亮,刘树人,等.国产胸腺肽治疗慢性乙型肝炎的免疫指标和临床表现.上海免疫学杂志,1997,17(4):219
[5]苏盛,姚宁.自身LAK细胞回输疗法治疗慢性乙型肝炎的临床试验.中华内科杂志,1991,30(10):28
(1999-10-10 收稿), http://www.100md.com
单位：(河北省秦皇岛市第三医院，秦皇岛 066001)
关键词：肝炎,乙型；药物疗法；阿糖呋喃腺嘌呤-磷酸；治疗应用；药物评价
河北医科大学学报000204
摘 要 目的 研究单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。方法 选择189例慢性乙型肝炎患者,分别单独应用单磷酸阿糖腺苷联合胸腺肽、乙肝疫苗、阿昔洛韦、自体LAK细胞回输5个治疗组,并以抗乙肝免疫核糖核酸作对照,评估各组肝功能和HBV复制近、远期疗效。结果 不论单独应用单磷酸阿糖腺苷或联合其它药物及疗法治疗慢性乙型肝炎,ALT复常率、HBeAg、HBVDNA转阴率近、远期疗效均高于对照组(P<0.01),但以联合胸腺肽、自体LAK细胞回输治疗组效果最佳。结论 肯定了单磷酸阿糖腺苷治疗慢性乙型肝炎降酶、抗乙肝病毒的效果,联合组优于对照组。
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中图号 R512.6+2
CLINICAL STUDY ON ARABINOSYLADENOSINE MONOPHOSPHATE IN
THE TREATMENT OF CHRONIC HEPATITIS B
Sun Baojia Zhao Yajun Wang Yuhua Li Xuli
(the Third Hospital of Qinghuangdao,Hebei，Qinghuangdao 066001)
ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy of arabinosyladenosine monophosphate (Ara-Amp) on chronic hepatitis B patients.Methods Selected 189 cases with chronic hepatitis B were divided into five groups:Ara-Amp only,Ara-Amp with thymosin,hepatitis B vaccine,aciclovir,LAK cell self-transfuion.And an Anti-HBV RNA group was established as a control group.Results No matter only Ara-Amp or combined with other drugs in the treatment,ALT recovery,HBeAg and HBV DNA negative-transformed rates were higher than those of the control group both in short term and in long term (P<0.01).But the efficacy appeared to be best in the groups of Ara-Amp with thymosin and LAK cell self-transfused.Conclusion It proved Ara-Amp efficacy in the treatment of chrontic hepatitis B for decreasing ALT and fighting against HBV,but that in the combined groups is better than that of the control one.
, 百拇医药
MeSH hepatitis B/drug ther;arabinofuranosyladenine monophosphate/ther use;drug evaluation
国外对单磷酸阿糖腺苷(arabinosyladenosine monophosphate,Ara-Amp)治疗慢性乙型肝炎是有争论的,美国有人认为Ara-Amp疗效不好,而出现过神经肌肉毒性作用。而欧洲国家特别是地中海周围国家认为Ara-Amp疗效好,是治疗慢性乙型肝炎的常用药物,其原因可能与人种及用药剂量、疗效有关[1,2]。我国于1987年卫生部组织临床验证广东省药物研究所生产的Ara-Amp(批准文号97卫药准字X-237号)治疗慢性乙型肝炎的疗效,结果治疗组HBeAg阴转率为38.1 %,对照组7.3 %(P<0.01),停药3个月HBeAg阴转率有所增加。此结果与国外多数报告相一致[1]。我院自1992～1998年应用Ara-Amp联合胸腺肽、乙肝疫苗、阿昔洛韦、自体LAK细胞回输治疗慢性乙型肝炎157例,并设对照组观察疗效,现报告如下。
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1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 病例选择:全部病例均符合1995年北京第5次全国传染病与寄生虫病学术会议制定的病毒性肝炎防治方案中规定的慢性乙型肝炎诊断标准。年龄18～60岁,性别不限,血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA阳性6个月以上者,血清ALT增高超过正常上限2倍以上,10倍以下或半年内有过2次升高者。3个月内未接受抗病毒及免疫调节剂治疗者。
1.1.2 性别、年龄、病程:治疗组Ⅰ～Ⅴ,与对照组在性别、年龄、病情、病程等方面无显著性差异(P>0.05),具有可比性。
1.2 治疗方法与分组
1.2.1 治疗Ⅰ组,单独应用Ara-Amp。用法:第1～5日10 mg/kg.d,加入5 %葡萄糖液250 ml中静脉滴注;第6～28日5 mg/kg.d,肌内注射,28 d为一疗程。
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1.2.2 治疗Ⅱ组,应用Ara-Amp同时联合胸腺肽(长春北方药厂生产)40～60 mg/d加入5 %葡萄糖250 ml中静脉滴注,60 d为一疗程。
1.2.3 治疗Ⅲ组,应用Ara-Amp同时联合乙肝疫苗30 μg,每2周肌内注射1次,共用6次。
1.2.4 治疗Ⅳ组,应用Ara-Amp同时联合阿昔洛韦(湖北潜江制药厂生产)15 mg/kg.d,加入5 %葡萄糖250 ml中静脉滴注,60 d为一疗程。
1.2.5 治疗Ⅴ组,应用Ara-Amp同时联合自体LAK细胞回输疗法,每周1次,12次为一疗程。
1.2.6 对照组,应用抗乙肝免疫核糖核酸1 mg肌内注射,每日1次,90 d为一疗程。
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1.3 观察方法:全部病例均于治疗前、治疗结束时和治疗后6个月、12个月分别检测乙肝标记物(HBVM,采用ELISA法,上海科华试剂)。HBVDNA(PCR法,军事医学科学院试剂)和肝功能变化。
1.4 疗效判定标准:从症状、体征、肝功能(ALT复常)乙肝病毒复制指标及免疫学指标等5方面记录分析,其中以HBeAg及HBV DNA转阴为主要疗效判定指标。
2 结 果
2.1 近期疗效:疗程结束时,治疗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ组,ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率和对照组比较均有显著性差异(P<0.01)。治疗Ⅱ、Ⅴ组和治疗Ⅰ组比较有差异(P<0.05)。其它治疗组无统计学意义。见表1。
表1 各组疗程结束时ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率
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Table 1 ALT normal and HBeAg,HBV DNA negative
in every group at the end time of the treatment[n(%)] Groups
ALT normal rate
HBeAg
(negative)
HBVDNA
(negative)
Treatment Ⅰ
13/32(40.6)
10/30(33.3)
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13/34(38.2)
Treatment Ⅱ
20/30(66.6)
16/30(53.3)
18/32(56.2)
Treatment Ⅲ
11/27(40.7)
14/29(48.2)
14/30(46.6)
Treatment Ⅳ
15/30(50.0)
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12/28(42.8)
14/31(45.1)
Treatment Ⅴ
15/28(53.5)
16/28(57.1)
18/30(60.0)
Control
7/30(23.3)
4/30(13.3)
6/32(18.7)
2.2 远期疗效:疗程结束后随访了115例患者。结果表明6个月、12个月各治疗组、ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率均高于对照组,统计学处理有显著性差异(P<0.01)。治疗Ⅱ组和治疗Ⅴ组随访12个月HBV DNA转阴率和治疗Ⅰ组有差异(P<0.05)。其它各组无明显差异。见表2。
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2.3 不良反应:本组病例应用Ara-Amp治疗慢性乙型肝炎157例,有3例发生神经、肌肉酸痛,但患者尚能忍耐,完成了疗程。其它未发生任何毒副作用。表2 各组疗程结束后随访6～12个月,ALT复常率、HBeAg、HBVDNA转阴率
Tabel 2 ALT normal and HBeAg HBVDNA negative transformation in every group at the term visited from
6 months to 12 months after the treatment[n,(%)] Groups
Number
ALT
HBeAg(negative)
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HBVDNA(negative)
6 months later
12 months later
6 months later
12 months later
6 months later
12 months later
Treatment Ⅰ
21
9(42.8)
11(52.3)
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9(42.8)
10(47.6)
9(42.8)
9(42.8)
Treatment Ⅱ
20
12(60.0)
14(70.0)
10(50.0)
11(55.0)
11(55.0)
13(65.0)
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Treatment Ⅲ
18
8(44.4)
9(50.0)
8(44.0)
9(50.0)
8(44.0)
9(50.0)
Treatment Ⅳ
20
9(45.0)
11(55.0)
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9(45.0)
10(50.0)
8(40.0)
10 (50.0)
Treatment Ⅴ
16
8(50.0)
10(62.5)
7(43.7)
8(50.0)
8(50.0)
10(62.5)
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Control
20
4(20.0)
6(30.0)
2(10.0)
3(15.0)
2(10.0)
3(15.0)
3 讨 论 抗HBV是治疗慢性乙型肝炎的重要组成部分,清除乙肝病毒对于控制传染源,防止患者病情恶化有重要意义[2]。本文应用Ara-Amp治疗慢性乙型肝炎157例,其中有123例分别联合胸腺肽、乙肝疫苗、阿昔洛韦和自体LAK细胞回输,并以抗乙肝免疫核糖核酸作对照,结论如下。
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3.1 不论单独应用Ara-Amp或联合其它药物及疗法治疗慢性乙型肝炎,ALT复常率、HBeAg、HBV DNA转阴率,近、远期疗效均明显高于对照组(P<0.01)。
3.2 Ara-Amp联合胸腺肽或联合自体LAK细胞回输治疗组,疗程结束后12个月HBV DNA转阴率均高于单独用Ara-Amp治疗组。而Ara-Amp联合乙肝疫苗、阿昔洛韦治疗组和单独应用Ara-Amp治疗组近、远期ALT复常率和HBeAg、HBV DNA转阴方面无明显差异(P>0.05)。
3.3 作用机理:Ara-Amp是一种广谱抗病毒药,对于多种DNA病毒有效,它可抑制病毒DNA末端脱氧核苷酸转移酶活性,使Ara-A掺入到病毒DNA中,并连结在DNA链3′-OH位置的末端,从而双重抑制病毒的复制[3]。
胸腺肽为免疫调节剂,其主要作用是在T细胞分化成熟的不同阶段起调控作用。而使机体免疫系统得以平衡。可通过促进T淋巴细胞E受体、MIL-2受体及HLA-DR的表达起到激活T淋巴细胞,清除乙肝病毒的作用[4]。
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自体LAK细胞回输疗法是提高自身LAK及细胞毒T细胞功能,抑制HBV复制的免疫疗法[5]。
3.4 本文资料肯定了Ara-Amp抗乙肝病毒的效果,但联合组优于单用组。以联合胸腺肽、联合自体LAK细胞回输治疗慢性乙型肝炎疗效最佳。这样即可以用Ara-Amp进入肝细胞抑制HBV DNA的合成,抑制病毒的复制,又可利用细胞免疫的调节,起到双重作用,来提高抗乙肝病毒复制,提高疗效的目的。
参 考 文 献
[1]高寿征,主编.病毒性肝炎防治研究.北京:北京出版社,1993.346
[2]顾长海,李梦东,主编.传染病学新进展(第2卷).北京:科学技术出版社,1990.191
[3]苏国权,董正洪,胡瑞敏.胸腺因子D与Ara-Amp抗HBV疗效观察.河北医科大学学报,1997,18(专):55
[4]张宜俊,李灼亮,刘树人,等.国产胸腺肽治疗慢性乙型肝炎的免疫指标和临床表现.上海免疫学杂志,1997,17(4):219
[5]苏盛,姚宁.自身LAK细胞回输疗法治疗慢性乙型肝炎的临床试验.中华内科杂志,1991,30(10):28
(1999-10-10 收稿), http://www.100md.com