扩张型心肌病治疗进展
作者：王国干 梁岩 宋有城
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学，心血管病研究所，阜外心血管病医院心内科， 北京 10037
关键词：
心血管病学进展000301中图分类号：R542.2 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0129-05
Advances in Treatment of Dilated Cardiomyopathy
WANG Guo-gan, LIANG Yan, SONG You-cheng
(Institute of Cardiovascular Diseases,Fu Wai Hospital,CAMS & PUMC, Beijing 100037)
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扩张型心肌病(DCM)是一种原因不明的心肌疾病，主要表现为心肌收缩期泵功能障碍，预后差，严重影响患者生存。多年来，世界各国许多学者在治疗DCM领域进行不懈探索，本文复习近年来国内外文献，作一概述。
1 药物治疗
1.1 钙离子拮抗剂：
以往文献[1]提出第一代钙离子拮抗剂对DCM有潜在的增加慢性心力衰竭患者的发病率和病死率，对伴左心室收缩功能低下者尤应慎重应用。第二代钙离子拮抗剂显示较强的扩张血管和较好的血流动力学，但不能改善DCM患者运动耐力、发病率和病死率。其中，尼卡地平和尼索地平有危害作用，不宜用于中～重度心力衰竭患者。Figulla等[2]在多中心试验中发现地尔硫 能明显提高DCM患者静息时心脏指数(CI)和心搏指数(SI)，也能提高运动耐力。
晚近，临床随机双盲PRAISE试验[1-3]提示新的钙拮抗剂氨氯地平(amlodipine)能延长DCM患者的存活率，对严重心衰患者不增加心血管发病率和病死率。动物实验显示[4]氨氯地平可引起剂量依赖性氮化物产生的增加，同时也增加大冠状动脉和主动脉内氮化物的产生，后者反映一氧化氮(NO)形成。局部血管释放NO，使血管扩张。而地尔硫 和硝苯吡啶无此功能。MohlerⅢ等[5]认为氨氯地平对心衰患者有效，可能是由于该药减低白细胞介素-6等细胞因子所致。
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1.2 β-受体阻滞剂：
多年来，DCM患者应用β-受体阻滞剂一直存在争议。由于β-受体阻滞剂对心肌收缩功能存在抑制作用，故临床应用列为禁忌。然而，1975年瑞典学者将β-受体阻滞剂用于DCM伴心动过速和严重充血性心衰患者，结果发现患者活动能力得以改善[6]，当停用β-受体阻滞剂数周后，临床及血液动力学情况恶化。Waagstein等人[7]报道欧洲和北美33中心，5年内383例伴心衰Ⅱ、Ⅲ级DCM患者用β-受体阻滞剂和转换酶抑制剂(ACEI)对照试验。结果显示美多洛尔改善心功能明显优于ACEI，提示在改善心功能方面，β-受体阻滞剂作用机制不同于ACEI。Talwar等人[8]观察56例DCM患者在用常规抗心衰药物(ACEI，利尿剂及地高辛)同时用心得安，从小剂量开始逐渐加量，结果显示心功能明显改善，左室舒张末内径(LVEDD)明显缩小(66±8→62±7mm,p<0.01)，左室射血分数(LVEF)增大(23%→35%，p<0.001)，心率减慢(91±14→71±5次/分，p<0.05)，左室舒张末期压力(LVEDP)减低[21±7→14±4mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)，p<0.05]。Dilenarda等[9]观察586例DCM患者发现在标准抗心衰治疗(包括ACEI)辅以美多洛尔长期治疗可有效减低各种原因致病死率(30%)和减少心脏移植率。Wiklund等[10]对345例DCM患者研究显示患者对美多洛尔耐受好，临床症状和心功能得以改善，并可防止临床症状的恶化。生活质量调查表显示，使用美多洛尔的DCM患者在18个月随访中，对生活满意度、体能活动、及总记分均有明显改善，而对照组均无明显改变。
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伴充血性心衰的DCM心肌细胞对儿茶酚胺不敏感是因β-受体出现下调所致[11]，β-受体下调主要发生在心内膜下，是由于心动过速和室壁应力过高使心内膜下血流减少所致。β-受体阻滞剂通过减低心率和减小左室收缩末室壁应力来上调β-受体[12]。Witte等[13]报道心得安通过增加β-受体密度达到上调效应。
随着第三代β-受体阻滞剂[Labetalol(拉倍他洛)，Bucindolol(布辛多洛)和Carvedilol(卡维地洛)]的问世，给DCM患者带来了福音。Bristow等[14]观察布辛多洛和卡维地洛在减低交感活性指标、改善左室功能方面明显优于第二代的美多洛尔，提示两者作用机制存在不同。Quaife等[15]观察卡维地洛用于心衰Ⅱ、Ⅲ级DCM患者，发现其能改善左室收缩功能，但不能改善左室舒张功能。Gilbert等[16]对照卡维地洛和美多洛尔，发现虽然两者对血液动力学影响无明显差异，但卡维地洛在改善左室射血分数(LVEF)、心搏量(SV)及SI明显优于美多洛尔。卡维地洛能选择性降低冠状窦去甲肾上腺素水平，降低心脏交感活性指数，而美多洛尔不能降低冠状窦去甲肾上腺素水平，实际上提高中心静脉去甲肾上腺素水平。美多洛尔能增加心脏β-受体密度，而卡维地洛并不改变心脏β-受体的表达。第三代β-受体阻滞剂具有阻滞β1、β2和α受体的作用，急性使用卡维地洛减低左室充盈压，与α受体阻滞致轻度血管扩张有关。卡维地洛甚至能改善心衰患者存活率[6]。
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临床应用中，β-受体阻滞剂抗心衰作用与ACEI是协同的。应从尽可能小的剂量开始，逐渐增加至最大耐受水平，持续应用超过1月才能看出疗效。如果在最初数周病情恶化，增大利尿剂用量可稳定病情，然后继续应用，以达到病情进一步改善[6]。
1.3 甲状腺素：
甲状腺素对心血管系统作用早就为人们所注意，早期人们发现甲状腺疾病时，诱发心房纤颤、心绞痛恶化、少数患者出现心力衰竭。晚近人们发现其对心血管有积极治疗的方面，包括正性肌力作用——增强心脏收缩和舒张功能、减低外周血管阻力、增加心脏排血量、降低血清胆固醇、减少心脏外科手术后房颤的发生率[17，18]。
基础研究显示T3能改变Na+流，使心肌收缩力和收缩速率发生改变。其中Na+-Ca2+交换改变，使心肌收缩力增强；心肌细胞复极化改变使心率增快。甲状腺素还可增加β-受体密度，从而改善了DCM患者伴随的β-受体下调，增强心肌收缩力[18]。Fruhwald等[19]观察61例DCM患者大多伴有亚临床型甲状腺病变。
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动物实验显示[20]小剂量T4(1.5mg/100kg)用于心衰鼠模型3天，能产生正性肌力效应，包括左室压力增高率(dp/dt)增大和LVEDP减低。Moruzzi等[21]观察10例DCM患者用甲状腺素(100μg/d)，LVEF增大，左室心肌变力效应得以改善，同时降低静息外周阻力和增大心输出量。Moruzzi等[22]继续观察甲状腺素中期(3月)疗效，发现DCM患者无甲状腺功能亢进，仅血中甲状腺素增加、促甲状腺激素(TSH)减低，心脏功能得以改善，包括LVEDP减小，体循环血管阻力减低，心输出量和心率对多巴胺的反应增强，考虑上调了β-受体，同时未出现副作用。
Hamilton等[23]对23例伴重度心衰DCM患者，静脉用T3(累积剂量0.15～2.7μg/kg)以观察静脉用T3安全性和血液动力学效应。结果发现患者对T3耐受性好，未出现缺血症状和心律失常，无心率和基础代谢率改变，而心输出量增加伴外周血管阻力减低，考虑因T3扩张外周血管所致。
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甲状腺素目前尚处于个别临床试用阶段，需进一步研究及临床试验。
1.4 生长激素：
近年来，人们发现生长激素(GH)不仅参与人体生长的调节过程，诸如促进肌肉质量、肌肉强度、身体结构和能量代谢，而且还影响到心脏的发育和心肌增厚的调节过程[24，25]。GH水平过高或过低均可损害心脏的结构和功能，使代谢发生改变，如高脂血症，增加体内脂肪，使动脉粥样硬化提早发生，从而减少预期寿命[24-26]。GH水平过高如肢端肥大症患者心室向心性肥厚伴高血压、心肌间质纤维化致室性心律失常、高胰岛素血症、心脏舒张功能受损。GH缺乏可减少左室心肌重量、减低LVEF，慢性GH缺乏可引起DCM甚至出现心功能衰竭。
基础实验显示GH对心肌细胞作用主要通过类胰岛素生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)完成的。IGF-Ⅰ可使培养的心肌细胞肥厚伴心肌特异基因表达增强[26]。高血压、左室肥厚动物模型往往伴心室IGF-Ⅰ的mRNA和蛋白质表达增强。临床试验显示DCM患者左室心肌重量改变与血浆IGF-Ⅰ浓度改变相关[27]。
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基于GH用于GH缺乏患者能增加左室心肌重量，改善心功能，提示GH可用于DCM的治疗。Fazio等[28]将重组生长激素(rhGH)用于7例伴中～重度心衰DCM患者，皮下注射4U，隔日一次，用3月后发现患者心肌重量明显增加、左室腔内径减小、左室收缩末室壁应力下降，改善运动时心输出量。Capaldo等[29]对7例DCM患者皮下注射rhGH 4U，隔日一次，结果发现患者心肌交感活性下降，循环中醛固酮水平减少，他们认为rhGH使神经、体液交感失活作用适用于DCM患者的长期治疗。
但Osterziel等[27]对50例DCM患者进行双盲、对照试验，皮下注射rhGH每天2U，至少12周。结果发现rhGH组患者左室心肌重量增加(27%)，但两组左室收缩末室壁应力、平均血压及收缩期血管阻力无明显差异，临床症状无明显改变。他们发现左室心肌重量的改变与IGF-Ⅰ浓度相关。Isgaard等[30]对22例心衰患者进行安慰剂对照试验，首次剂量0.1U/(kg·w)，一周后0.25U/(kg·w)(最大剂量/日4U皮下注射)共3月。结果显示IGF-Ⅰ明显增加，但心脏收缩和舒张功能均无改善，运动耐力和临床功能分级亦无改善。
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由此可见，GH用于治疗DCM目前尚处于临床试用阶段，疗效不确切。双盲、对照试验显示GH不能改善患者临床症状和心脏功能，同时费用昂贵，有碍GH在临床进一步应用。
2 介入治疗进展
对伴病窦综合症或房室传导阻滞(>Ⅱ度)的DCM患者，安装心脏起搏器有助于提高心率、增加心搏量、改善临床症状。
近几年，人们关注于安装起搏器能否用于治疗不伴有窦房结和房室结病变的DCM患者。Hochleinet等[31]对16例伴严重临床症状的DCM患者安装双腔起搏器，随访1～5年发现患者扩大的心界缩小、左室EF增大(16.0%±8.4%→25.6%±8.6%)。他们认为是因为心尖部起搏改变了心室收缩顺序，从而减低室壁应力、改善心肌纤维排列。双腔起搏保留了房室同步、改变了心室舒张、改善了心室舒张期充盈、减低了二尖瓣返流。A-Vdelay(房室间期)设置过长或过短均会促使血液动力学恶化，认为合适的A-Vdelay：左室收缩应在心房收缩使左室压力上升达峰值后立即出现。
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然而，Gold等[32]对13例伴自身心律DCM患者安装VDD起搏器，A-Vdelay设置100～200ms。结果显示血液动力学无明显改善，即使伴P-R延长的患者亦是如此。Shinbane等[33]采用双腔起搏器，A-Vdelay设置为200、150、100ms及50～75ms。结果显示不能明显改善DCM患者血液动力学参数，包括心输出量、心室收缩和舒张功能。
晚近，Gras等[34]报道欧洲和加拿大Medtronic InSyne多中心研究，对68例心衰患者(LVEF21%±9%，心功能Ⅲ级63%、Ⅳ级37%)行多部位电极起搏。除常规右心房、右心室电极外，将左心室电极经冠状静脉窦送至心静脉内，即左心室后，刺激左心室。随访中，除7例死亡外，其余患者心功能及运动测试均有明显改善。他们认为临床改善与双室起搏使起搏QRS波明显狭窄、心室间机械延迟缩短、心室充盈时间增加有关。为心脏起搏作为治疗DCM患者一种辅助方法带来曙光。
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对伴顽固性阵发性室性心动过速、心室颤动的DCM患者安置心脏自动转复-除颤仪(AICD)能自动中止突发的室性心动过速和心室颤动，明显延长患者寿命[35]，但不能中止病情的发展。
对伴慢性心房扑动的DCM患者主张施行射频消融术[36]，随着心房扑动的消失，心脏功能明显改善，甚至充血性心衰症状完全消失。这是因为伴心房扑动的DCM患者左心室功能低下主要由心动过速诱发所致，故这类患者应考虑射频消融治疗。
3 外科治疗进展
3.1 左室减容手术：
左室减容手术由Batista等[37]首先报道，他们将DCM患者扩大的左心室游离壁纵向部分切除。结果发现术后患者左室容积减小，心功能得以改善。之后，Bocchi等[38]对24例DCM患者施行左室减容手术加瓣环成形术，随访474±174天，9例死亡。结果显示左室减容手术能减小左心室内径，改善左心室和右心室功能。Gorcsan等[39]采用左室减容手术加瓣环成形术治疗8例严重DCM患者，结果显示术后患者左室容积减小，LVEF增加，但左室僵硬度亦增加。Popvie等[40]报道19例严重DCM患者行左室减容手术，结果显示术后患者左室功能得以改善。作用机理：DCM患者左室扩大、松弛，减容手术后左室腔减小更趋于椭圆形，使左室壁局部应力减小，心室肌僵硬度减低；左室椭圆化，减小局部左室后负荷(如收缩期室壁应力)，进一步减少心室氧耗量，改善左室泵功能。
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然而，减容手术后心衰加重和心律失常有关的死亡率较高，从而防碍该手术在临床上的应用。
3.2 动态心肌成形术：
1993年Carpentier等[41]首先报道一种动态心肌成形术，将DCM患者左侧背阔肌分离、包裹扩大的心脏，术后2周开始用直流电刺激背阔肌以适应心率刺激收缩，从而增加无力的左心室的收缩力。作者总结7年中52例接受心肌成形术的心衰患者，结果显示术前死亡率23%(12/52)，术后死亡率20%(8/40)，术后实际7年存活率70.4%，随访中发现患者心功能改善(平均术前3.3级，术后1.8级)，LVEF提高。心导管显示肺动脉压、肺动脉楔嵌压和左室压无明显改变。
Lange等[42]对8例DCM患者施行心肌成形术，结果显示，1例术后2月死亡，1例术后3年死亡，6例症状明显改善，其中3例重返工作。术后DCM患者LVEF增加(术前0.21%±0.05%，术后1年0.38%±0.16%，n=7; 2年0.37%±0.18%，n=6； 3年0.36%±0.19%，n=5)，作者认为当心脏移植禁忌时，此法可作为替代方法之一。作用机制：(1)骨骼肌包绕心脏，起到缠绕效应，从而停止衰竭的心脏重构；(2)骨骼肌的主动收缩辅助，增强了衰竭心脏的收缩力[43]。
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Oh等[44]在动物试验中，比较用左侧背阔肌包绕扩张的心脏(心肌成形术)和用人工膜(Marlex膜)包绕扩张的心脏(心脏捆绑术)。结果显示两种方法均能减小模型狗心脏的扩大和减慢心功能的恶化。其中心肌成形术更为有效，认为是由于骨骼肌包绕适应特性。然而，作者认为心脏捆绑术操作较简单，创伤较小，可用于预防或延缓DCM患者的心室进行性扩张。
3.3 左心辅助装置：
Cooley等首先提出临时机械循环支持用于等待心脏供体的患者[45，46]。之后，人们开始研究左心辅助装置(LVAD)用于等待心脏移植的晚期心衰患者过度时期。目前报道的LVAD主要有TCI和Navaco两种可埋藏式LVAD。LVAD包括体内安置的驱动器、体外控制部和电池盒。驱动部安置在腹腔，经流入管、流出管穿过膈肌分别连接升主动脉近端和左室心尖部。经皮导线连接驱动部和控制部及电池盒。驱动部内安置方向相反的两个驱动片、一个生物瓣(猪心包)和能量转换器，可将左心室血液直接泵入升主动脉。体外控制部和电池盒可挂于皮带上或置于挎包中，便于携带。
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LVAD能提供最大搏出量70ml，泵输出量10 L/min(46)。Frazier等[45]报道多中心临床试验，34例等待心脏移植的晚期心衰患者应用LVAD后，肝、肾功能明显改善，心功能改善，LVAD使用时间甚至超过300天；65%患者得以接受心脏移植，其中80%患者甚至出院。Westaby等[47]观察2例使用LVAD心肌病患者，发现术后4周患者心肌收缩性开始逐渐增强，症状进行性改善；组织学检查显示心肌细胞破坏消除。Mancini等[48]观察39例等待心脏移植患者安置LVAD，发现只有少数晚期心衰患者在LVAD治疗后心肌能明显恢复，甚至可以停用LVAD，他们认为运动试验可用于确定这些患者能否能停用LVAD。
安置LVAD有致以下并发症的可能[45，46]：出血、感染、右心衰竭、溶血、末端器官功能失调和血栓栓塞等。虽然如此，LVAD仍不失为等待心脏移植过度时期的一种治疗方法。
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3.4 心脏移植：
自从Barnard[49]1967年首次完成同种异位心脏移植术，30多年来心脏移植从试验阶段过渡到临床应用阶段，目前在国际上应用渐广。Hosenpud等[50]报道国际心脏移植登记(包括301个心脏移植中心)从1982年至1998年3月，全世界共进行心脏移植45 993例，1年存活率97%，5年存活率约65%，半数死亡时间8.7年，每年死亡率约4%。随着时间的推移，技术发展，存活率随之提高。半数死亡时间1980～1985年为5.3年、1986～1990年为8.8年，1991～1997年为9.4年。Adwani等[51]报道1988～1994年23例DCM患者接受心脏移植，1年存活率95%，3年存活率87%。Lund等[52]报道1987～1995年62例接受心脏移植患者，1年存活率87%，3年存活率80%，96%患者心功能达Ⅰ级。而Hachida等[53]报道9例(1993～1997年)接受心脏移植患者，1年和3年的存活率均为100%，术后心功能均达Ⅰ级。
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目前心脏移植技术日臻成熟，能提高患者存活率，改善心功能，提高生活质量，是晚期DCM患者有效治疗方法之一。存在问题：(1)供体缺乏；(2)费用昂贵；(3)术后感染；(4)术后排斥反应。
我国心脏移植起步较晚，发展缓慢[54，55]。1978年上海瑞金医院首例心脏移植患者存活109天，其后10年徘徊不前。1992年北京安贞医院、牡丹江心血管医院、哈尔滨医科大学二附院先后成功报道心脏移植，目前存活者已有超过5年。1993年北京阜外心血管病医院报道心肺移植。至今我国心脏移植工作仅20多例，与国际水平相比，存在明显差距。
综上所述，DCM治疗除常规强心剂、利尿剂、ACEI等药物治疗外，第三代钙离子拮抗剂阿罗地平和第三代β-受体阻滞剂如卡维地洛能减低DCM患者心血管病死率，增加存活率。甲状腺素和生长激素的疗效有争议，缺乏随机、双盲临床试验证实。双腔心脏起搏器用于DCM疗效有争议，多部位心脏起搏治疗DCM缺乏随机、双盲临床试验验证。AICD能用于伴顽固性阵发性室性心动过速、心室颤动的DCM患者。射频消融能用于伴慢性心房扑动的DCM患者。在外科治疗方面，心脏移植是治疗晚期DCM一种成功方法。左室减容手术虽然能减小左心室内径，心功能暂时得以改善，但术后死亡率较高。动态心肌成形术虽然能改善患者心功能，但手术创伤大，病人不易耐受，仅作为心脏移植禁忌时替代方法。左心辅助能维持晚期DCM患者泵血功能，恢复心肌收缩功能，可作为等待心脏移植过度时期的一种治疗方法。
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收稿日期：1999-03-25, 百拇医药
单位：中国医学科学院 中国协和医科大学，心血管病研究所，阜外心血管病医院心内科， 北京 10037
关键词：
心血管病学进展000301中图分类号：R542.2 文献标识码：A
文章编号：1004-3934(2000)03-0129-05
Advances in Treatment of Dilated Cardiomyopathy
WANG Guo-gan, LIANG Yan, SONG You-cheng
(Institute of Cardiovascular Diseases,Fu Wai Hospital,CAMS & PUMC, Beijing 100037)
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扩张型心肌病(DCM)是一种原因不明的心肌疾病，主要表现为心肌收缩期泵功能障碍，预后差，严重影响患者生存。多年来，世界各国许多学者在治疗DCM领域进行不懈探索，本文复习近年来国内外文献，作一概述。
1 药物治疗
1.1 钙离子拮抗剂：
以往文献[1]提出第一代钙离子拮抗剂对DCM有潜在的增加慢性心力衰竭患者的发病率和病死率，对伴左心室收缩功能低下者尤应慎重应用。第二代钙离子拮抗剂显示较强的扩张血管和较好的血流动力学，但不能改善DCM患者运动耐力、发病率和病死率。其中，尼卡地平和尼索地平有危害作用，不宜用于中～重度心力衰竭患者。Figulla等[2]在多中心试验中发现地尔硫 能明显提高DCM患者静息时心脏指数(CI)和心搏指数(SI)，也能提高运动耐力。
晚近，临床随机双盲PRAISE试验[1-3]提示新的钙拮抗剂氨氯地平(amlodipine)能延长DCM患者的存活率，对严重心衰患者不增加心血管发病率和病死率。动物实验显示[4]氨氯地平可引起剂量依赖性氮化物产生的增加，同时也增加大冠状动脉和主动脉内氮化物的产生，后者反映一氧化氮(NO)形成。局部血管释放NO，使血管扩张。而地尔硫 和硝苯吡啶无此功能。MohlerⅢ等[5]认为氨氯地平对心衰患者有效，可能是由于该药减低白细胞介素-6等细胞因子所致。
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1.2 β-受体阻滞剂：
多年来，DCM患者应用β-受体阻滞剂一直存在争议。由于β-受体阻滞剂对心肌收缩功能存在抑制作用，故临床应用列为禁忌。然而，1975年瑞典学者将β-受体阻滞剂用于DCM伴心动过速和严重充血性心衰患者，结果发现患者活动能力得以改善[6]，当停用β-受体阻滞剂数周后，临床及血液动力学情况恶化。Waagstein等人[7]报道欧洲和北美33中心，5年内383例伴心衰Ⅱ、Ⅲ级DCM患者用β-受体阻滞剂和转换酶抑制剂(ACEI)对照试验。结果显示美多洛尔改善心功能明显优于ACEI，提示在改善心功能方面，β-受体阻滞剂作用机制不同于ACEI。Talwar等人[8]观察56例DCM患者在用常规抗心衰药物(ACEI，利尿剂及地高辛)同时用心得安，从小剂量开始逐渐加量，结果显示心功能明显改善，左室舒张末内径(LVEDD)明显缩小(66±8→62±7mm,p<0.01)，左室射血分数(LVEF)增大(23%→35%，p<0.001)，心率减慢(91±14→71±5次/分，p<0.05)，左室舒张末期压力(LVEDP)减低[21±7→14±4mmHg(1mmHg=0.1333 kPa)，p<0.05]。Dilenarda等[9]观察586例DCM患者发现在标准抗心衰治疗(包括ACEI)辅以美多洛尔长期治疗可有效减低各种原因致病死率(30%)和减少心脏移植率。Wiklund等[10]对345例DCM患者研究显示患者对美多洛尔耐受好，临床症状和心功能得以改善，并可防止临床症状的恶化。生活质量调查表显示，使用美多洛尔的DCM患者在18个月随访中，对生活满意度、体能活动、及总记分均有明显改善，而对照组均无明显改变。
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伴充血性心衰的DCM心肌细胞对儿茶酚胺不敏感是因β-受体出现下调所致[11]，β-受体下调主要发生在心内膜下，是由于心动过速和室壁应力过高使心内膜下血流减少所致。β-受体阻滞剂通过减低心率和减小左室收缩末室壁应力来上调β-受体[12]。Witte等[13]报道心得安通过增加β-受体密度达到上调效应。
随着第三代β-受体阻滞剂[Labetalol(拉倍他洛)，Bucindolol(布辛多洛)和Carvedilol(卡维地洛)]的问世，给DCM患者带来了福音。Bristow等[14]观察布辛多洛和卡维地洛在减低交感活性指标、改善左室功能方面明显优于第二代的美多洛尔，提示两者作用机制存在不同。Quaife等[15]观察卡维地洛用于心衰Ⅱ、Ⅲ级DCM患者，发现其能改善左室收缩功能，但不能改善左室舒张功能。Gilbert等[16]对照卡维地洛和美多洛尔，发现虽然两者对血液动力学影响无明显差异，但卡维地洛在改善左室射血分数(LVEF)、心搏量(SV)及SI明显优于美多洛尔。卡维地洛能选择性降低冠状窦去甲肾上腺素水平，降低心脏交感活性指数，而美多洛尔不能降低冠状窦去甲肾上腺素水平，实际上提高中心静脉去甲肾上腺素水平。美多洛尔能增加心脏β-受体密度，而卡维地洛并不改变心脏β-受体的表达。第三代β-受体阻滞剂具有阻滞β1、β2和α受体的作用，急性使用卡维地洛减低左室充盈压，与α受体阻滞致轻度血管扩张有关。卡维地洛甚至能改善心衰患者存活率[6]。
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临床应用中，β-受体阻滞剂抗心衰作用与ACEI是协同的。应从尽可能小的剂量开始，逐渐增加至最大耐受水平，持续应用超过1月才能看出疗效。如果在最初数周病情恶化，增大利尿剂用量可稳定病情，然后继续应用，以达到病情进一步改善[6]。
1.3 甲状腺素：
甲状腺素对心血管系统作用早就为人们所注意，早期人们发现甲状腺疾病时，诱发心房纤颤、心绞痛恶化、少数患者出现心力衰竭。晚近人们发现其对心血管有积极治疗的方面，包括正性肌力作用——增强心脏收缩和舒张功能、减低外周血管阻力、增加心脏排血量、降低血清胆固醇、减少心脏外科手术后房颤的发生率[17，18]。
基础研究显示T3能改变Na+流，使心肌收缩力和收缩速率发生改变。其中Na+-Ca2+交换改变，使心肌收缩力增强；心肌细胞复极化改变使心率增快。甲状腺素还可增加β-受体密度，从而改善了DCM患者伴随的β-受体下调，增强心肌收缩力[18]。Fruhwald等[19]观察61例DCM患者大多伴有亚临床型甲状腺病变。
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动物实验显示[20]小剂量T4(1.5mg/100kg)用于心衰鼠模型3天，能产生正性肌力效应，包括左室压力增高率(dp/dt)增大和LVEDP减低。Moruzzi等[21]观察10例DCM患者用甲状腺素(100μg/d)，LVEF增大，左室心肌变力效应得以改善，同时降低静息外周阻力和增大心输出量。Moruzzi等[22]继续观察甲状腺素中期(3月)疗效，发现DCM患者无甲状腺功能亢进，仅血中甲状腺素增加、促甲状腺激素(TSH)减低，心脏功能得以改善，包括LVEDP减小，体循环血管阻力减低，心输出量和心率对多巴胺的反应增强，考虑上调了β-受体，同时未出现副作用。
Hamilton等[23]对23例伴重度心衰DCM患者，静脉用T3(累积剂量0.15～2.7μg/kg)以观察静脉用T3安全性和血液动力学效应。结果发现患者对T3耐受性好，未出现缺血症状和心律失常，无心率和基础代谢率改变，而心输出量增加伴外周血管阻力减低，考虑因T3扩张外周血管所致。
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甲状腺素目前尚处于个别临床试用阶段，需进一步研究及临床试验。
1.4 生长激素：
近年来，人们发现生长激素(GH)不仅参与人体生长的调节过程，诸如促进肌肉质量、肌肉强度、身体结构和能量代谢，而且还影响到心脏的发育和心肌增厚的调节过程[24，25]。GH水平过高或过低均可损害心脏的结构和功能，使代谢发生改变，如高脂血症，增加体内脂肪，使动脉粥样硬化提早发生，从而减少预期寿命[24-26]。GH水平过高如肢端肥大症患者心室向心性肥厚伴高血压、心肌间质纤维化致室性心律失常、高胰岛素血症、心脏舒张功能受损。GH缺乏可减少左室心肌重量、减低LVEF，慢性GH缺乏可引起DCM甚至出现心功能衰竭。
基础实验显示GH对心肌细胞作用主要通过类胰岛素生长因子-Ⅰ(IGF-Ⅰ)完成的。IGF-Ⅰ可使培养的心肌细胞肥厚伴心肌特异基因表达增强[26]。高血压、左室肥厚动物模型往往伴心室IGF-Ⅰ的mRNA和蛋白质表达增强。临床试验显示DCM患者左室心肌重量改变与血浆IGF-Ⅰ浓度改变相关[27]。
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基于GH用于GH缺乏患者能增加左室心肌重量，改善心功能，提示GH可用于DCM的治疗。Fazio等[28]将重组生长激素(rhGH)用于7例伴中～重度心衰DCM患者，皮下注射4U，隔日一次，用3月后发现患者心肌重量明显增加、左室腔内径减小、左室收缩末室壁应力下降，改善运动时心输出量。Capaldo等[29]对7例DCM患者皮下注射rhGH 4U，隔日一次，结果发现患者心肌交感活性下降，循环中醛固酮水平减少，他们认为rhGH使神经、体液交感失活作用适用于DCM患者的长期治疗。
但Osterziel等[27]对50例DCM患者进行双盲、对照试验，皮下注射rhGH每天2U，至少12周。结果发现rhGH组患者左室心肌重量增加(27%)，但两组左室收缩末室壁应力、平均血压及收缩期血管阻力无明显差异，临床症状无明显改变。他们发现左室心肌重量的改变与IGF-Ⅰ浓度相关。Isgaard等[30]对22例心衰患者进行安慰剂对照试验，首次剂量0.1U/(kg·w)，一周后0.25U/(kg·w)(最大剂量/日4U皮下注射)共3月。结果显示IGF-Ⅰ明显增加，但心脏收缩和舒张功能均无改善，运动耐力和临床功能分级亦无改善。
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由此可见，GH用于治疗DCM目前尚处于临床试用阶段，疗效不确切。双盲、对照试验显示GH不能改善患者临床症状和心脏功能，同时费用昂贵，有碍GH在临床进一步应用。
2 介入治疗进展
对伴病窦综合症或房室传导阻滞(>Ⅱ度)的DCM患者，安装心脏起搏器有助于提高心率、增加心搏量、改善临床症状。
近几年，人们关注于安装起搏器能否用于治疗不伴有窦房结和房室结病变的DCM患者。Hochleinet等[31]对16例伴严重临床症状的DCM患者安装双腔起搏器，随访1～5年发现患者扩大的心界缩小、左室EF增大(16.0%±8.4%→25.6%±8.6%)。他们认为是因为心尖部起搏改变了心室收缩顺序，从而减低室壁应力、改善心肌纤维排列。双腔起搏保留了房室同步、改变了心室舒张、改善了心室舒张期充盈、减低了二尖瓣返流。A-Vdelay(房室间期)设置过长或过短均会促使血液动力学恶化，认为合适的A-Vdelay：左室收缩应在心房收缩使左室压力上升达峰值后立即出现。
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然而，Gold等[32]对13例伴自身心律DCM患者安装VDD起搏器，A-Vdelay设置100～200ms。结果显示血液动力学无明显改善，即使伴P-R延长的患者亦是如此。Shinbane等[33]采用双腔起搏器，A-Vdelay设置为200、150、100ms及50～75ms。结果显示不能明显改善DCM患者血液动力学参数，包括心输出量、心室收缩和舒张功能。
晚近，Gras等[34]报道欧洲和加拿大Medtronic InSyne多中心研究，对68例心衰患者(LVEF21%±9%，心功能Ⅲ级63%、Ⅳ级37%)行多部位电极起搏。除常规右心房、右心室电极外，将左心室电极经冠状静脉窦送至心静脉内，即左心室后，刺激左心室。随访中，除7例死亡外，其余患者心功能及运动测试均有明显改善。他们认为临床改善与双室起搏使起搏QRS波明显狭窄、心室间机械延迟缩短、心室充盈时间增加有关。为心脏起搏作为治疗DCM患者一种辅助方法带来曙光。
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对伴顽固性阵发性室性心动过速、心室颤动的DCM患者安置心脏自动转复-除颤仪(AICD)能自动中止突发的室性心动过速和心室颤动，明显延长患者寿命[35]，但不能中止病情的发展。
对伴慢性心房扑动的DCM患者主张施行射频消融术[36]，随着心房扑动的消失，心脏功能明显改善，甚至充血性心衰症状完全消失。这是因为伴心房扑动的DCM患者左心室功能低下主要由心动过速诱发所致，故这类患者应考虑射频消融治疗。
3 外科治疗进展
3.1 左室减容手术：
左室减容手术由Batista等[37]首先报道，他们将DCM患者扩大的左心室游离壁纵向部分切除。结果发现术后患者左室容积减小，心功能得以改善。之后，Bocchi等[38]对24例DCM患者施行左室减容手术加瓣环成形术，随访474±174天，9例死亡。结果显示左室减容手术能减小左心室内径，改善左心室和右心室功能。Gorcsan等[39]采用左室减容手术加瓣环成形术治疗8例严重DCM患者，结果显示术后患者左室容积减小，LVEF增加，但左室僵硬度亦增加。Popvie等[40]报道19例严重DCM患者行左室减容手术，结果显示术后患者左室功能得以改善。作用机理：DCM患者左室扩大、松弛，减容手术后左室腔减小更趋于椭圆形，使左室壁局部应力减小，心室肌僵硬度减低；左室椭圆化，减小局部左室后负荷(如收缩期室壁应力)，进一步减少心室氧耗量，改善左室泵功能。
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然而，减容手术后心衰加重和心律失常有关的死亡率较高，从而防碍该手术在临床上的应用。
3.2 动态心肌成形术：
1993年Carpentier等[41]首先报道一种动态心肌成形术，将DCM患者左侧背阔肌分离、包裹扩大的心脏，术后2周开始用直流电刺激背阔肌以适应心率刺激收缩，从而增加无力的左心室的收缩力。作者总结7年中52例接受心肌成形术的心衰患者，结果显示术前死亡率23%(12/52)，术后死亡率20%(8/40)，术后实际7年存活率70.4%，随访中发现患者心功能改善(平均术前3.3级，术后1.8级)，LVEF提高。心导管显示肺动脉压、肺动脉楔嵌压和左室压无明显改变。
Lange等[42]对8例DCM患者施行心肌成形术，结果显示，1例术后2月死亡，1例术后3年死亡，6例症状明显改善，其中3例重返工作。术后DCM患者LVEF增加(术前0.21%±0.05%，术后1年0.38%±0.16%，n=7; 2年0.37%±0.18%，n=6； 3年0.36%±0.19%，n=5)，作者认为当心脏移植禁忌时，此法可作为替代方法之一。作用机制：(1)骨骼肌包绕心脏，起到缠绕效应，从而停止衰竭的心脏重构；(2)骨骼肌的主动收缩辅助，增强了衰竭心脏的收缩力[43]。
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Oh等[44]在动物试验中，比较用左侧背阔肌包绕扩张的心脏(心肌成形术)和用人工膜(Marlex膜)包绕扩张的心脏(心脏捆绑术)。结果显示两种方法均能减小模型狗心脏的扩大和减慢心功能的恶化。其中心肌成形术更为有效，认为是由于骨骼肌包绕适应特性。然而，作者认为心脏捆绑术操作较简单，创伤较小，可用于预防或延缓DCM患者的心室进行性扩张。
3.3 左心辅助装置：
Cooley等首先提出临时机械循环支持用于等待心脏供体的患者[45，46]。之后，人们开始研究左心辅助装置(LVAD)用于等待心脏移植的晚期心衰患者过度时期。目前报道的LVAD主要有TCI和Navaco两种可埋藏式LVAD。LVAD包括体内安置的驱动器、体外控制部和电池盒。驱动部安置在腹腔，经流入管、流出管穿过膈肌分别连接升主动脉近端和左室心尖部。经皮导线连接驱动部和控制部及电池盒。驱动部内安置方向相反的两个驱动片、一个生物瓣(猪心包)和能量转换器，可将左心室血液直接泵入升主动脉。体外控制部和电池盒可挂于皮带上或置于挎包中，便于携带。
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LVAD能提供最大搏出量70ml，泵输出量10 L/min(46)。Frazier等[45]报道多中心临床试验，34例等待心脏移植的晚期心衰患者应用LVAD后，肝、肾功能明显改善，心功能改善，LVAD使用时间甚至超过300天；65%患者得以接受心脏移植，其中80%患者甚至出院。Westaby等[47]观察2例使用LVAD心肌病患者，发现术后4周患者心肌收缩性开始逐渐增强，症状进行性改善；组织学检查显示心肌细胞破坏消除。Mancini等[48]观察39例等待心脏移植患者安置LVAD，发现只有少数晚期心衰患者在LVAD治疗后心肌能明显恢复，甚至可以停用LVAD，他们认为运动试验可用于确定这些患者能否能停用LVAD。
安置LVAD有致以下并发症的可能[45，46]：出血、感染、右心衰竭、溶血、末端器官功能失调和血栓栓塞等。虽然如此，LVAD仍不失为等待心脏移植过度时期的一种治疗方法。
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3.4 心脏移植：
自从Barnard[49]1967年首次完成同种异位心脏移植术，30多年来心脏移植从试验阶段过渡到临床应用阶段，目前在国际上应用渐广。Hosenpud等[50]报道国际心脏移植登记(包括301个心脏移植中心)从1982年至1998年3月，全世界共进行心脏移植45 993例，1年存活率97%，5年存活率约65%，半数死亡时间8.7年，每年死亡率约4%。随着时间的推移，技术发展，存活率随之提高。半数死亡时间1980～1985年为5.3年、1986～1990年为8.8年，1991～1997年为9.4年。Adwani等[51]报道1988～1994年23例DCM患者接受心脏移植，1年存活率95%，3年存活率87%。Lund等[52]报道1987～1995年62例接受心脏移植患者，1年存活率87%，3年存活率80%，96%患者心功能达Ⅰ级。而Hachida等[53]报道9例(1993～1997年)接受心脏移植患者，1年和3年的存活率均为100%，术后心功能均达Ⅰ级。
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目前心脏移植技术日臻成熟，能提高患者存活率，改善心功能，提高生活质量，是晚期DCM患者有效治疗方法之一。存在问题：(1)供体缺乏；(2)费用昂贵；(3)术后感染；(4)术后排斥反应。
我国心脏移植起步较晚，发展缓慢[54，55]。1978年上海瑞金医院首例心脏移植患者存活109天，其后10年徘徊不前。1992年北京安贞医院、牡丹江心血管医院、哈尔滨医科大学二附院先后成功报道心脏移植，目前存活者已有超过5年。1993年北京阜外心血管病医院报道心肺移植。至今我国心脏移植工作仅20多例，与国际水平相比，存在明显差距。
综上所述，DCM治疗除常规强心剂、利尿剂、ACEI等药物治疗外，第三代钙离子拮抗剂阿罗地平和第三代β-受体阻滞剂如卡维地洛能减低DCM患者心血管病死率，增加存活率。甲状腺素和生长激素的疗效有争议，缺乏随机、双盲临床试验证实。双腔心脏起搏器用于DCM疗效有争议，多部位心脏起搏治疗DCM缺乏随机、双盲临床试验验证。AICD能用于伴顽固性阵发性室性心动过速、心室颤动的DCM患者。射频消融能用于伴慢性心房扑动的DCM患者。在外科治疗方面，心脏移植是治疗晚期DCM一种成功方法。左室减容手术虽然能减小左心室内径，心功能暂时得以改善，但术后死亡率较高。动态心肌成形术虽然能改善患者心功能，但手术创伤大，病人不易耐受，仅作为心脏移植禁忌时替代方法。左心辅助能维持晚期DCM患者泵血功能，恢复心肌收缩功能，可作为等待心脏移植过度时期的一种治疗方法。
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收稿日期：1999-03-25, 百拇医药