细胞因子与甲状腺
作者：林凌 王坚
单位：林凌(南京军区南京总医院内分泌科 210002)； 王坚(南京军区南京总医院内分泌科 210002)
关键词：
江苏医药000326 细胞因子是一组具有多种生物学活性的蛋白质或肽类，它们主要由免疫细胞产生，并通过与各自的靶细胞表面特异性受体结合发挥作用。甲状腺细胞表面不仅存在这样的受体，其本身也可合成并释放部分细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-11及肿瘤坏死因子(TNF-α)等[1]。现就近年来甲状腺与细胞因子的研究进展作一回顾。
一、细胞因子与甲状腺细胞的增殖
细胞因子可以调节甲状腺细胞的增殖。研究发现TNF-α可促进FRTL-5细胞3H标记的胸苷([3H]TDR)的掺入，但却不影响每孔内DNA的总量[2]。采用检测细胞线粒体脱氢酶活性的方法来检测细胞的增殖情况证实IL-1、TNF-α单独或联合使用并不能促进基础状态下人甲状腺细胞的增殖，γ干扰素(IFN-γ)对这种增殖却有明显抑制作用[3]。这种矛盾可能与细胞损伤中DNA的修复有关，因为后者常伴随着[3H]TDR掺入的增加。其它研究也证实IFN-γ可以减少[3H]TDR的掺入，减少每孔内DNA的含量与细胞数量，且这种作用与细胞因子剂量相关[4]。此外，TNF-α与IFN-γ还可抑制胰岛素样生长因子(IGF-1)所引起的甲状腺细胞增殖，两者联用时作用更强[2]。
, http://www.100md.com
二、细胞因子与自身免疫反应
体外研究证实：IL-1、TNF-α、IFN-γ均可促进人甲状腺细胞表达胞间粘附分子(ICAM)-1；IFN-γ还可促进细胞人白细胞抗原(HLA)Ⅱ类抗原的表达，这种作用可被TNF、IL-1增强[1]。但单独使用IL-1、TNF-α、IFN-α则无类似作用[4]。ICAM通过与淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的结合使分别表达这两种分子的甲状腺滤泡细胞与白细胞(部分巨噬细胞除外)之间相互作用得以加强，HLA-DR的表达则可能使甲状腺细胞亦变为抗原提呈细胞，从而使自身免疫反应得以触发或维持。因此细胞因子可能通过对这两种分子表达的调节而参与了甲状腺的自身免疫反应。
甲状腺滤泡内存在着两种抗原：甲状腺球蛋白(Tg)与甲状腺过氧化物酶(TPO)。在正常情况下，甲状腺滤泡上皮细胞及细胞间的紧密连接可以将它们与滤泡外的空间隔开。体外实验发现，IL-1α可破坏这种屏障作用，使经滤泡上皮阻力下降，使细胞旁[3H]标记的菊酚及外源性125I标记的Tg流量增加，并出现上皮间连接复合物形态改变，从而使这些抗原更易于进入滤泡外的空间，促进局部抗原抗体反应，最终促发AITD。而IL-6、转化生长因子(TGF-β)、TNF-α、IFN-γ则无类似作用[5]。
, 百拇医药
动物实验发现将有或无IFN-γ基因的纯合子小鼠Tg致敏的脾细胞注入鼠体内均可诱发严重的自身免疫性甲状腺炎(EAT)，但后者诱发的EAT小鼠体内Tg抗体与1型辅助T细胞(Th1)型细胞因子较少[6]。可见单独缺少某一细胞因子并不影响器官最终的受损程度，只会改变免疫过程中的一些炎性介质。
三、细胞因子与甲状腺功能
体外研究发现，IL-1、TNF-α可抑制促甲状腺素(TSH)对FRTL-5或人甲状腺细胞125I摄取及125I标记产物释放的促进作用[7]。IFN-γ可增强TSH对FRTL-5细胞碘吸收的促进作用[2，4]，抑制环磷酸腺苷(cAMP)类似物如8-Br-cAMP对T3分泌的促进作用[4]，IL-1、IL-6、TNF、IFN可以减低甲状腺细胞TSH受体的表达与功能[1]，IFN-γ、IL-6还可通过抑制TPO的表达[1，4]间接影响甲状腺功能。
, http://www.100md.com
给大鼠皮下注射IL-6，短期内可导致血清TT3、TT4、TSH水平与T4/T3的下降，而如先使用IL-6的中和抗体，则这些甲状腺激素的改变可不出现[7]。如注射TNF-α一天后血清TT4、FT4、TT3、TSH与5′-脱碘酶(5′-DI)活性均下降，但5′-DI活性可于3天后回升，如注射IL-1β，血清TT3、TT4、TSH下降，如持续注射IL-1α7天，血清TT4可迅速下降，停药后TT4恢复，但3周后再次下降并出现机体对TSH反应的下降[7]。
细胞因子对甲状腺功能的影响并不完全局限于甲状腺内。有研究表明IL-6可抑制甲状腺素结合球蛋白(TBG)在肝中的表达[1]，IL-1与TNF可直接抑制促甲状腺素释放激素(TRH)的释放，IL-1还可通过促进生长抑素及多巴胺的释放来抑制TRH的释放；在垂体细胞中，IL-1、IL-6可直接刺激TSH的释放，IL-1还可通过促进IL-6产生而增强这种刺激作用[1]。
, 百拇医药
尽管各项研究的设计不同，选用的条件不同，实验结果可能也存在一定的矛盾，但总体来说，细胞因子对机体甲状腺功能的影响主要表现为抑制作用。
四、临床实验研究
以上大量的研究均证实细胞因子可能在AITD的发病过程中起重要作用，临床研究也发现AITD患者体内细胞因子有异常改变。取毒性弥漫性甲状腺肿(GD)患者外周血白细胞培养并检测上清液内细胞因子水平。IL-6在GD未治疗组、未缓解组之间并无差异，但此两组IL-6均明显高于对照组[8]。使用类似的研究方法发现乔本氏病(HT)患者免疫活性与生物活性TNF-α较正常人有显著升高，而GD患者则显著降低[9]。直接检测患者血清中可溶性IL-2受体(SIL-2R)水平发现GD患者未治疗或治疗后未缓解组SIL-2R水平明显高于正常人，而治疗后甲状腺功能正常者SIL-2R与正常人无明显差异[10]。
, http://www.100md.com
此外取HT及GD患者甲状腺组织，研究浸润淋巴细胞产生细胞因子的情况发现GD与HT患者细胞因子总体水平大致相似，但GD患者甲状腺内以分泌IL-4的Th2细胞为主，这种细胞可参与B细胞的成熟，而HT患者则以分泌IFN-γ的Th1细胞为主，这种细胞限制B辅助细胞的功能，并介导迟发型超敏反应。也许正是因为这种免疫细胞的不同而最终导致了GD与HT两种疾病的差异[11]。
由于体内存在着复杂的细胞因子网络，少数几种细胞因子的研究并不能全面反应体内免疫介质在AITD病程中的作用。此外，人与动物体之间在许多方面存有差异，因此大量的动物实验结果也不能完全代表人体内的情况，而且各种细胞因子发生作用的机制目前也不很清楚，这些都有待于更全面、更深入的研究。■
参考文献：
[1]Mandrup-Poulsen T，Nerup J，Reimers JI，et al.Cytokines and the endocrine system.Ⅱ.Role in substrate metabolism，modulation of thyroidal and pancreatic endocrine cell functions and autoimmune endocrine disease.Eur J Endocrinol，1996，134：21-30.
, http://www.100md.com
[2]Zakarija M，Mckenzie JM.Influence of cytokine on growth and differentiated function of FRTL5 cells.Endocrinology，1989，125：1260-1265.
[3]Mclachlan SM，Taverne J，Atherton MC，et al.Cytokines，thyroid autoantibody synthesis and thyroid cell survival in culture.Clin Exp Immunol，1990，79：175-181.
[4]Kraiem Z，Sobel E，Sadeh O，et al.Effects of γ-interferon on DR antigen expression growth 3，5，3′-triiodothyronine secretion，iodide uptake，and cyclic adenosine 3′，5′-monophosphate accumulation in cultured human thyroid cells.JCEM，1990，71：817-824.
, 百拇医药
[5]Nilsson M，Husmark J，Bjorkman U，et al.Cytokines and thyroid epithelial integrity：interleukin-1α induces dissociation of the junctional complex and paracellular leakage in filter-cutured human thyrocytes.JCEM，1998，83：945-952.
[6]Tang H，Sharp GC，Peterson KP，et al.IFN-γ-deficient mice develop severe granulomatous experimental autoimmune thyroiditis with eosinophil infiltration in thyroids.J Immunol，1998，160：5105-5112.
[7]Bartalena L，Bogazzi F，Brogioni S，et al.Role of cytokines in the pathogenesis of the euthyroid sick syndrome.Eur J Endocrinol，1998，138：603-614.
, 百拇医药
[8]王颜刚，王宏伟，闫胜利，等.白细胞介素6在Graves病的发病及骨代谢中的作用.中国免疫学杂志，1996，12：59-61.
[9]张建德，白耀，于孟学，等.自身免疫性甲状腺炎与肿瘤坏死因子α的关系.中华医学杂志，1997，77：378-381.
[10]修玲玲，余斌杰，梁奕铨，等.Graves病患者血清可溶性白细胞介素2受体水平与甲状腺激素的关系.中山医科大学学报，1996，17：103-106.
[11]Roura-Mir C，Catalfamo M，Sospedra M，et al.Single-cell analysis of intrathyroidal lymphocytes shows differential cytokine expression in Hashimoto′s and Graves′disease.Eur J Immunol，1997，27：3290-3302., 百拇医药
单位：林凌(南京军区南京总医院内分泌科 210002)； 王坚(南京军区南京总医院内分泌科 210002)
关键词：
江苏医药000326 细胞因子是一组具有多种生物学活性的蛋白质或肽类，它们主要由免疫细胞产生，并通过与各自的靶细胞表面特异性受体结合发挥作用。甲状腺细胞表面不仅存在这样的受体，其本身也可合成并释放部分细胞因子如白细胞介素(IL)-1、IL-6、IL-8、IL-11及肿瘤坏死因子(TNF-α)等[1]。现就近年来甲状腺与细胞因子的研究进展作一回顾。
一、细胞因子与甲状腺细胞的增殖
细胞因子可以调节甲状腺细胞的增殖。研究发现TNF-α可促进FRTL-5细胞3H标记的胸苷([3H]TDR)的掺入，但却不影响每孔内DNA的总量[2]。采用检测细胞线粒体脱氢酶活性的方法来检测细胞的增殖情况证实IL-1、TNF-α单独或联合使用并不能促进基础状态下人甲状腺细胞的增殖，γ干扰素(IFN-γ)对这种增殖却有明显抑制作用[3]。这种矛盾可能与细胞损伤中DNA的修复有关，因为后者常伴随着[3H]TDR掺入的增加。其它研究也证实IFN-γ可以减少[3H]TDR的掺入，减少每孔内DNA的含量与细胞数量，且这种作用与细胞因子剂量相关[4]。此外，TNF-α与IFN-γ还可抑制胰岛素样生长因子(IGF-1)所引起的甲状腺细胞增殖，两者联用时作用更强[2]。
, http://www.100md.com
二、细胞因子与自身免疫反应
体外研究证实：IL-1、TNF-α、IFN-γ均可促进人甲状腺细胞表达胞间粘附分子(ICAM)-1；IFN-γ还可促进细胞人白细胞抗原(HLA)Ⅱ类抗原的表达，这种作用可被TNF、IL-1增强[1]。但单独使用IL-1、TNF-α、IFN-α则无类似作用[4]。ICAM通过与淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)的结合使分别表达这两种分子的甲状腺滤泡细胞与白细胞(部分巨噬细胞除外)之间相互作用得以加强，HLA-DR的表达则可能使甲状腺细胞亦变为抗原提呈细胞，从而使自身免疫反应得以触发或维持。因此细胞因子可能通过对这两种分子表达的调节而参与了甲状腺的自身免疫反应。
甲状腺滤泡内存在着两种抗原：甲状腺球蛋白(Tg)与甲状腺过氧化物酶(TPO)。在正常情况下，甲状腺滤泡上皮细胞及细胞间的紧密连接可以将它们与滤泡外的空间隔开。体外实验发现，IL-1α可破坏这种屏障作用，使经滤泡上皮阻力下降，使细胞旁[3H]标记的菊酚及外源性125I标记的Tg流量增加，并出现上皮间连接复合物形态改变，从而使这些抗原更易于进入滤泡外的空间，促进局部抗原抗体反应，最终促发AITD。而IL-6、转化生长因子(TGF-β)、TNF-α、IFN-γ则无类似作用[5]。
, 百拇医药
动物实验发现将有或无IFN-γ基因的纯合子小鼠Tg致敏的脾细胞注入鼠体内均可诱发严重的自身免疫性甲状腺炎(EAT)，但后者诱发的EAT小鼠体内Tg抗体与1型辅助T细胞(Th1)型细胞因子较少[6]。可见单独缺少某一细胞因子并不影响器官最终的受损程度，只会改变免疫过程中的一些炎性介质。
三、细胞因子与甲状腺功能
体外研究发现，IL-1、TNF-α可抑制促甲状腺素(TSH)对FRTL-5或人甲状腺细胞125I摄取及125I标记产物释放的促进作用[7]。IFN-γ可增强TSH对FRTL-5细胞碘吸收的促进作用[2，4]，抑制环磷酸腺苷(cAMP)类似物如8-Br-cAMP对T3分泌的促进作用[4]，IL-1、IL-6、TNF、IFN可以减低甲状腺细胞TSH受体的表达与功能[1]，IFN-γ、IL-6还可通过抑制TPO的表达[1，4]间接影响甲状腺功能。
, http://www.100md.com
给大鼠皮下注射IL-6，短期内可导致血清TT3、TT4、TSH水平与T4/T3的下降，而如先使用IL-6的中和抗体，则这些甲状腺激素的改变可不出现[7]。如注射TNF-α一天后血清TT4、FT4、TT3、TSH与5′-脱碘酶(5′-DI)活性均下降，但5′-DI活性可于3天后回升，如注射IL-1β，血清TT3、TT4、TSH下降，如持续注射IL-1α7天，血清TT4可迅速下降，停药后TT4恢复，但3周后再次下降并出现机体对TSH反应的下降[7]。
细胞因子对甲状腺功能的影响并不完全局限于甲状腺内。有研究表明IL-6可抑制甲状腺素结合球蛋白(TBG)在肝中的表达[1]，IL-1与TNF可直接抑制促甲状腺素释放激素(TRH)的释放，IL-1还可通过促进生长抑素及多巴胺的释放来抑制TRH的释放；在垂体细胞中，IL-1、IL-6可直接刺激TSH的释放，IL-1还可通过促进IL-6产生而增强这种刺激作用[1]。
, 百拇医药
尽管各项研究的设计不同，选用的条件不同，实验结果可能也存在一定的矛盾，但总体来说，细胞因子对机体甲状腺功能的影响主要表现为抑制作用。
四、临床实验研究
以上大量的研究均证实细胞因子可能在AITD的发病过程中起重要作用，临床研究也发现AITD患者体内细胞因子有异常改变。取毒性弥漫性甲状腺肿(GD)患者外周血白细胞培养并检测上清液内细胞因子水平。IL-6在GD未治疗组、未缓解组之间并无差异，但此两组IL-6均明显高于对照组[8]。使用类似的研究方法发现乔本氏病(HT)患者免疫活性与生物活性TNF-α较正常人有显著升高，而GD患者则显著降低[9]。直接检测患者血清中可溶性IL-2受体(SIL-2R)水平发现GD患者未治疗或治疗后未缓解组SIL-2R水平明显高于正常人，而治疗后甲状腺功能正常者SIL-2R与正常人无明显差异[10]。
, http://www.100md.com
此外取HT及GD患者甲状腺组织，研究浸润淋巴细胞产生细胞因子的情况发现GD与HT患者细胞因子总体水平大致相似，但GD患者甲状腺内以分泌IL-4的Th2细胞为主，这种细胞可参与B细胞的成熟，而HT患者则以分泌IFN-γ的Th1细胞为主，这种细胞限制B辅助细胞的功能，并介导迟发型超敏反应。也许正是因为这种免疫细胞的不同而最终导致了GD与HT两种疾病的差异[11]。
由于体内存在着复杂的细胞因子网络，少数几种细胞因子的研究并不能全面反应体内免疫介质在AITD病程中的作用。此外，人与动物体之间在许多方面存有差异，因此大量的动物实验结果也不能完全代表人体内的情况，而且各种细胞因子发生作用的机制目前也不很清楚，这些都有待于更全面、更深入的研究。■
参考文献：
[1]Mandrup-Poulsen T，Nerup J，Reimers JI，et al.Cytokines and the endocrine system.Ⅱ.Role in substrate metabolism，modulation of thyroidal and pancreatic endocrine cell functions and autoimmune endocrine disease.Eur J Endocrinol，1996，134：21-30.
, http://www.100md.com
[2]Zakarija M，Mckenzie JM.Influence of cytokine on growth and differentiated function of FRTL5 cells.Endocrinology，1989，125：1260-1265.
[3]Mclachlan SM，Taverne J，Atherton MC，et al.Cytokines，thyroid autoantibody synthesis and thyroid cell survival in culture.Clin Exp Immunol，1990，79：175-181.
[4]Kraiem Z，Sobel E，Sadeh O，et al.Effects of γ-interferon on DR antigen expression growth 3，5，3′-triiodothyronine secretion，iodide uptake，and cyclic adenosine 3′，5′-monophosphate accumulation in cultured human thyroid cells.JCEM，1990，71：817-824.
, 百拇医药
[5]Nilsson M，Husmark J，Bjorkman U，et al.Cytokines and thyroid epithelial integrity：interleukin-1α induces dissociation of the junctional complex and paracellular leakage in filter-cutured human thyrocytes.JCEM，1998，83：945-952.
[6]Tang H，Sharp GC，Peterson KP，et al.IFN-γ-deficient mice develop severe granulomatous experimental autoimmune thyroiditis with eosinophil infiltration in thyroids.J Immunol，1998，160：5105-5112.
[7]Bartalena L，Bogazzi F，Brogioni S，et al.Role of cytokines in the pathogenesis of the euthyroid sick syndrome.Eur J Endocrinol，1998，138：603-614.
, 百拇医药
[8]王颜刚，王宏伟，闫胜利，等.白细胞介素6在Graves病的发病及骨代谢中的作用.中国免疫学杂志，1996，12：59-61.
[9]张建德，白耀，于孟学，等.自身免疫性甲状腺炎与肿瘤坏死因子α的关系.中华医学杂志，1997，77：378-381.
[10]修玲玲，余斌杰，梁奕铨，等.Graves病患者血清可溶性白细胞介素2受体水平与甲状腺激素的关系.中山医科大学学报，1996，17：103-106.
[11]Roura-Mir C，Catalfamo M，Sospedra M，et al.Single-cell analysis of intrathyroidal lymphocytes shows differential cytokine expression in Hashimoto′s and Graves′disease.Eur J Immunol，1997，27：3290-3302., 百拇医药