由缺碘到甲状腺肿：缺碘性甲状腺肿的病理生理学
作者：邵丙扬(译)
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000311Vom Jodmangel zur Struman：Pathophysiologie der Jodmangelstruma
R.Gärtner, A.Dugrillon
碘缺乏性疾病包括缺碘性甲状腺肿，在全世界的发病数高达约11%，为一地区性流行病。在德国，12～14岁学龄儿童中约有一半，在成年妇女中约有1/3，在成年男子中约有1/4，均患有缺碘性甲状腺肿。在缺碘性营养与缺碘性甲状腺肿之间的关系，早已充分证实，但其间的病理生理学关系，近年来才进一步获得阐明。早在1908年Marine已科学地证实碘缺乏与甲状腺增生的关系，当时称为碘缺乏引起的代偿性增生，详细机制未明，在动物实验中观察到缺碘可引起促甲状腺激素(TSH)血中水平的增高和甲状腺肿的形成。因而认为TSH既能调节甲状腺的特殊功能(即能促进甲状腺激素的生成和分泌)，并能调节甲状腺细胞的生长，故TSH可作为甲状腺功能和生长的中枢性调节者。近年来在体内和在试管内的研究，发现甲状腺通过碘和一系列局部生长因子进行的自我调节。认识碘不仅是甲状腺激素的组成成分，且能抑制甲状腺本身的特殊功能，即①抑制甲状腺摄取和碘在甲状腺细胞内的有机化过程；②抑制腺苷环化酶的活性；③抑制甲状腺激素的合成和分泌；④抑制甲状腺细胞的增殖。此外，近年研究已证实甲状腺细胞自己能合成(自分泌)多个生长因子。这些局部生长因子依赖甲状腺内足够碘的含量，自我调节甲状腺细胞的生长。
, 百拇医药
自分泌的和旁分泌的局部生长因子
主要有胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、上皮生长因子(EGF)、基础的成纤维细胞生长因子-β(bGFβ)及转化生长因子-β(TGF-β)，扼要分述如下。
IGF-1 是这些生长因子中最重要的一个，在试管中无这一因子，就无细胞生长。IGF-1在肝脏或成纤维细胞内，通过生长激素进行调节，在甲状腺细胞内通过生长激素进行调节，在甲状腺细胞内是通过TSH亦即通过CAMP(TSH的第二信使)进行调节，IGF-1D在甲状腺细胞中展显其作用，还依赖甲状腺内的足够碘的含量。随着碘含量的减少，IGF-1的生成亦减少，甚至完全缺失。在试管实验中，将甲状腺细胞和TSH一起培养，可使甲状腺细胞增殖。若将甲状腺细胞内的IGF-1应用IGF-1受体的特异性抗体加以阻断，则甲状腺细胞虽与TSH一起培养而不见细胞增殖。由此可见促进甲状腺细胞生长的是IGF-1而不是TSH。另在自生性甲状腺腺瘤中可见IGF-1增多；有报道肢端肥大症患者IGF-1血中水平明显增高，其中约60%患者伴发自主性甲状腺腺瘤。由此可见，不仅自分泌的IGF-1，且全身性IGF-1，均在甲状腺肿发病机制中起着作用。
, 百拇医药
EGF 为一未分化的生长因子，主要见于恶性甲状腺肿，而在缺碘性甲状腺肿时不起作用或仅有次要作用。
bFGF 是一种旁分泌生长因子，由甲状腺细胞合成而分泌进入周围组织中，促进内皮细胞的增生，因而对血管生成起作用，也利于成纤维细胞的增殖和增强功能，故在甲状腺肿的基质形成中起重要的作用。
TGFβ 可能为-仅在器官生成过程中的刺激性生长因子。似在阻止细胞的过度生长，对甲状腺肿生长过程中的基质生成亦起作用。
碘脂质
从临床和动物实验研究中，已知大剂量碘化物(Jodide 15mg/d)能阻断甲状腺功能。这项所谓“Plummer作用”早已在甲状腺肿手术前用于阻抑甲状腺功能和甲状腺血液循环。这种抑制作用只是短暂的，约一星期后即见消失，形成所谓：“脱逸现象”，称为“Wolff-Chaikoff效应”，近年研究总结认为这种对甲状腺自我调节起抑制作用的碘化物，就是由甲状腺细胞生成的有机碘化物，即碘脂质，亦即由多种脂质与碘结合而成的碘内酯和碘醛。有如细胞膜上的花生四烯酸、廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸等不饱合脂肪酸等，在碱性溶液中与碘结合而成分支衍生物，大多通过末位ω-双键的碘氢化而生成。再通过分子内与羟基结合后酯化而生长内酯。在不同的双键位置经碘氢化生成不同的内酯，即从Δ5-不饱合脂肪酸生成δ-内酯(6-环结构)，从 Δ4-不饱合脂肪酸生成γ-内酯(5-环结构)，均称为碘内酯。可能生成δ-碘内酯的原始化合物有三种生理性Δ5-不饱和脂肪酸：5，8，11-，5，8，11，14-，5，8，11，14，17-，廿碳二烯酸(C20∶3，ω9;C20∶4,ω6;C20∶5,ω3)。可能生成γ-碘内酯的原始化合物则仅有Δ4-不饱和脂肪酸(廿二碳六烯酸，4，7，10，13，16，19-Docosahexaensure,C22∶6，ω3)。
, 百拇医药
1980年及1981年Boeynaems等首先在大白鼠甲状腺组织中发现δ-及γ-碘内酯。在试管中或体内测定这些极微量的化合物，须应用气相色谱-质量分光光度计(GCMS)，操作困难，价格昂贵，且这些化合物不稳定易被破坏。1990年Dugrillon等从甲状腺肿模型上无损伤地分离出的猪甲状腺滤泡中，应用GCMS成功证实了γ-碘内酯。1994年Dugrillon在Basedow甲状腺肿的甲状腺组织中验证有δ-碘内酯，而在地方性甲状腺肿的甲状腺组织中则无δ-碘内酯。
除δ-碘内酯外，还有其他特异性碘脂质如碘醛，已在多种动物和人类的甲状腺组织中得到证实。其中大多是2-碘十六醛，由缩醛磷脂的乙烯醚簇经碘化而生成。
碘脂质在试管内和体内的作用
碘内酯 从体内模型分离出的猪甲状腺滤泡中，可见δ-碘内酯能抑制由EGF所诱导的甲状腺细胞生长。另在试管中，δ-碘内酯亦能抑制由EGF和对肽酸(TPA)所诱导的人甲状腺滤泡细胞的增殖，但对基础的和由TSH所诱导的CAMP-生成并无作用。在动物实验中证实δ-碘内酯抑制甲状腺细胞生长作用的特异性，而γ-碘内酯、花生四烯酸及其未碘化的衍生物均无此抑制作用。为深入了解甲状腺细胞生长调节的生化机制，须通过测定第二信使CAMP和肌醇三磷酸盐(IP3)，研究碘内酯在信息传递水平上的作用。IP3可通过EGF和TSH诱导而生成，但CAMP仅能通过TSH的诱导而生成。δ-碘内酯仅能抑制由EGF而并非由TSH所诱导的IP3-生成，不能抑制由TSH所诱导的CAMP-生成。
, 百拇医药
碘醛 主要是2-碘十六醛。其作用是影响甲状腺细胞的特导性功能，主要是抑制还原型辅酶Ⅱ-(NADPH-)氧化酶及甲状腺特异性过氧化物酶(TPO)。
在甲状腺细胞中，NADPH-氧化酶可产生过氧化氢，再通过甲状腺过氧化物酶可生成对碘有机化作用的限制因子。据此认为2-碘十六醛可能就是Wolff-Chaikoff效应的介导者。倘设想2-碘十六醛也是通过甲状腺过氧化物酶所生成，则可清楚地看到甲状腺细胞的“自我抑制”导致2-碘十六醛的生成减少，从而消减了对氧化酶的抑制作用。为此，这可视作完美地解释Wolff-Chaikoff效应，并可显示2-碘十六醛的结构特异性以及碘作为其组成成分的必要性。
缺碘性甲状腺肿的病理生理学
近年(90年代)研究结果证实，TSH对甲状腺细胞的生长并不具有中枢性调节作用，而是甲状腺细胞内局部生长因子，特别是IGF-1调节甲状腺细胞的生长。且IGF-1对甲状腺细胞生长调节作用的表达，与TSH、亦即与CAMP更重要的与甲状腺内碘含量有关。当甲状腺内碘含量降低时，仅高水平TSH、亦即高水平CAMP才能刺激IGF-1的表达。Leisner1985年报道，在德国甲状腺内碘含量约正常含量的1/3，因而碘脂质对甲状腺细胞生长的抑制作用明显减弱，导致甲状腺组织的增殖。
, 百拇医药
通过敏感的检测方法，能证实这些极微量的碘脂质存在于甲状腺内。碘进入甲状腺细胞内经有机化过程后，一则生成甲状腺激素T4和T5，另则生成碘脂质即δ-碘内脂(能抑制蛋白激酶C和抑制甲状腺细胞生长)和碘醛(能抑制腺苷环化酶、甲状腺过氧化物酶和NADPH-氧化酶)。鉴于这些碘脂质对甲状腺细胞生长及其功能的作用，可见碘脂质应在甲状腺的自我调节(Autoregulation)中起着最重要的作用。因此，早在1908年由Marine所建立的假设“缺碘本身引起甲状腺增生”，现已通过新近研究的发现而获得证明。甲状腺增生性改变，开始见于甲状腺内碘含量仅150μg/g甲状腺组织时。碘含量高于150μg时则多引起甲状腺体和肥大性改变。正常碘含量(900～1000μg)则不引起病理性改变。在德国轻度缺碘地区的甲状腺内碘含量为150～350μg/g甲状腺组织，在这样低F的碘含量时，则已不能证实甲状腺内有δ-碘内酯的存在。
证实碘内酯作为碘对甲状腺起作用的介质，则进一步补充阐明了甲状腺生长调节的生理学，即激素和生长因子在信息转导水平上的调节作用。至于花生四烯酸及其衍生物参与信息转导的调节，尽人皆知。且早已推测甲状腺细胞的生长，通过阻断脂氧化酶而被抑制。
, 百拇医药
当然，碘的直接参与调节作用以及甲状腺内碘含量影响碘脂质(碘内酯和碘醛)的出现，是新近研究的结论。而δ-碘内酯合成的调节，乃是今后研究的课题。根据Boeynaems等的试管实验以及在缺碘性甲状腺肿内δ-碘内酯或不存在或低于能测得浓度的结果，证实碘对花生四烯酸的依赖性是肯定的。
由于甲状腺自我调节机制极其复杂，上述研究结果的病理生理学和临床的阐明，自应谨慎，但缺碘性甲状腺肿的发病机制，应归根于平衡失调，即在δ-碘内酯抑制甲状腺增殖作用与局部生长因子刺激甲状腺增殖作用之间的平衡失调所致。
从甲状腺细胞膜脂质中释放多不饱和脂肪酸，就是限制廿碳酸类生成的一个步骤。另外，除花生四烯酸外，其他多不饱和脂肪酸均能代谢转化成廿碳酸。其中深海鱼油脂肪酸(ω3脂肪酸)显示与酶系统有较高亲和力，故可生成较多ω3-系列廿碳酸。这一原则推测亦可适用于δ-碘内脂的合成，即若饮食中摄入海鱼脂肪酸，可能使廿碳五烯酸(C20∶5，ω3)的δ-碘内脂生成增多，后者在试管中能较强的抑制甲状腺细胞增殖。因此，除摄食碘以外，饮食中提供的主要脂肪酸，在甲状腺肿的发病机制中，似亦起重要作用。
, 百拇医药
在上述关系中，应指出一项有意义的回顾性研究，即发现在花生四烯酸、廿二碳六烯酸的血中浓度与对甲状腺癌危险性之间，存在着一重要的反相关。该研究重点指出，认为在甲状腺中的那些主要脂肪酸的意义，在于其生成的碘内酯可能是癌肿发生的抑制因子。另一个可能产生甲状腺肿瘤的因子是蛋白激酶C的突变，因而通过碘内酯抑制磷脂酰肌醇一级联，从而抑制蛋白激酶C，然后可能影响肿瘤的发生。
2-碘十六醛并非特异性影响甲状腺生长的自我调节，而是对甲状腺功能起作用，均已在体内和试管内获得证实，且明确显示其结构特异性。2-碘十六醛因能抑制NADPH-氧化酶和甲状腺特异性过氧化物酶，因而似能引起Wolff-Chaikoff效应。2-碘十六醛尚能抑制腺苷酸环化酶于其信息转导水平上，因而似乎特别参与TSH-依赖性生化过程的调节。因自分泌的IGF-1生成也依赖CAMP，故在甲状腺碘供应充足的情况下，2-碘十六醛可能对IGF-1生成的减少应起作用。但在缺碘情况下，是否各种碘脂质的生成同样减少，迄今尚未明了。
, 百拇医药
已知甲状腺组织肥大以后，仅在显著缺碘情况下才出现甲状腺增生。由此可得出结论，即当缺碘逐渐增加时，首先是2-碘十六醛生成减少，然后才见碘内酯生成减少。
碘代谢产物在调节甲状腺细胞生长中意义的新认识(碘有机化后生成T3/T4、碘醛、碘内酯)，使人们清楚看到对甲状腺的足够碘供应，是甲状腺肿治疗中唯一的病因性因素。若在缺碘性甲状腺肿时碘代谢未被扰乱，则碘将促使甲状腺肿消退。在试管中和在动物实验中均已明确证实，碘盐和碘内酯不仅能抑制甲状腺细胞生长，并能促使甲状腺细胞自然死。因此，不仅甲状腺的肥大可通过TSH- 抑制性治疗(通过使甲状腺静息)而消退，且可通过甲状腺细胞的自然死亡、减少，因而实际上可使甲状腺的增生性改变消退。但若停止这项TSH-抑制性治疗后，即可使甲状腺又迅速增大。
至于应用甲状腺激素治疗缺碘性甲状腺肿，也只是对症处理，并非早年所认为的病因治疗。而应用碘内酯治疗缺碘性甲状腺肿，理论上可能很有希望，但事实上尚不能使用。一则因为碘内酯性不稳定，另则碘内酯因可被全身细胞的细胞膜摄取作为组成成分，从而能阻抑全身细胞的生长。而碘内酯对甲状腺的特异性，就在于甲状腺细胞生理上能对碘的特异性摄取和利用。
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结 论
近年研究结果已证实，并非TSH而是甲状腺细胞内的局部生长因子(例如IGF-1)，依赖甲状腺内的足够碘含量，对甲状腺细胞生长发挥中心性调节作用。碘脂质(碘内酯和碘醛)对甲状腺生长的自我调节起最重要的作用，且通过碘脂质可对甲状腺细胞生长起抑制作用。故碘缺乏时引起甲状腺组织的增生，这种过度增生性改变开始见于甲状腺内碘含量减少仅150μg/g甲状腺组织时。
甲状腺细胞生长调节的生理学，通过δ-碘内酯(作为碘对甲状腺发挥作用的介导者)，在信息转导水平上对激素作用和生长因子作用的调节过程，获得进一步的阐明。除已知花生四烯酸及其衍生物信息转导上的作用，而新近研究认识到甲状腺内碘含量可影响这些物质的产生。总结缺碘性甲状腺肿的发病机制，认为应归根于δ-碘内酯对甲状腺增殖的抑制作用与局部生长因子对甲状腺的刺激作用之间的平衡失调所致。
因甲状腺摄取碘依靠TSH，故早年应用对缺碘性甲状腺肿的TSH-抑制治疗，反而加重了甲状腺肿的碘缺乏。甲状腺肥大能通过TSH使甲状腺获得“静息”(Ruhigstellung)而消退，但若终止这一对症性治疗，则甲状腺迅速恢复增殖。
对缺碘性甲状腺肿的治疗，充足的碘供应用以调节甲状腺细胞的生长，就是唯一的病因性因素。若缺碘性甲状腺肿的碘代谢未被打乱，则碘可使甲状腺肿消退。碘内酯或可能希望应用于其治疗，但因碘内酯的不稳定性而目前尚不可能。
Internist,1998,39∶566-573
R.Grtner, A.Dugrillon(Medizinische Klinik,Klinikum Innenstadt der Universität München Germany), 百拇医药
单位：同济医科大学附属同济医院
关键词：
德国医学000311Vom Jodmangel zur Struman：Pathophysiologie der Jodmangelstruma
R.Gärtner, A.Dugrillon
碘缺乏性疾病包括缺碘性甲状腺肿，在全世界的发病数高达约11%，为一地区性流行病。在德国，12～14岁学龄儿童中约有一半，在成年妇女中约有1/3，在成年男子中约有1/4，均患有缺碘性甲状腺肿。在缺碘性营养与缺碘性甲状腺肿之间的关系，早已充分证实，但其间的病理生理学关系，近年来才进一步获得阐明。早在1908年Marine已科学地证实碘缺乏与甲状腺增生的关系，当时称为碘缺乏引起的代偿性增生，详细机制未明，在动物实验中观察到缺碘可引起促甲状腺激素(TSH)血中水平的增高和甲状腺肿的形成。因而认为TSH既能调节甲状腺的特殊功能(即能促进甲状腺激素的生成和分泌)，并能调节甲状腺细胞的生长，故TSH可作为甲状腺功能和生长的中枢性调节者。近年来在体内和在试管内的研究，发现甲状腺通过碘和一系列局部生长因子进行的自我调节。认识碘不仅是甲状腺激素的组成成分，且能抑制甲状腺本身的特殊功能，即①抑制甲状腺摄取和碘在甲状腺细胞内的有机化过程；②抑制腺苷环化酶的活性；③抑制甲状腺激素的合成和分泌；④抑制甲状腺细胞的增殖。此外，近年研究已证实甲状腺细胞自己能合成(自分泌)多个生长因子。这些局部生长因子依赖甲状腺内足够碘的含量，自我调节甲状腺细胞的生长。
, 百拇医药
自分泌的和旁分泌的局部生长因子
主要有胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、上皮生长因子(EGF)、基础的成纤维细胞生长因子-β(bGFβ)及转化生长因子-β(TGF-β)，扼要分述如下。
IGF-1 是这些生长因子中最重要的一个，在试管中无这一因子，就无细胞生长。IGF-1在肝脏或成纤维细胞内，通过生长激素进行调节，在甲状腺细胞内通过生长激素进行调节，在甲状腺细胞内是通过TSH亦即通过CAMP(TSH的第二信使)进行调节，IGF-1D在甲状腺细胞中展显其作用，还依赖甲状腺内的足够碘的含量。随着碘含量的减少，IGF-1的生成亦减少，甚至完全缺失。在试管实验中，将甲状腺细胞和TSH一起培养，可使甲状腺细胞增殖。若将甲状腺细胞内的IGF-1应用IGF-1受体的特异性抗体加以阻断，则甲状腺细胞虽与TSH一起培养而不见细胞增殖。由此可见促进甲状腺细胞生长的是IGF-1而不是TSH。另在自生性甲状腺腺瘤中可见IGF-1增多；有报道肢端肥大症患者IGF-1血中水平明显增高，其中约60%患者伴发自主性甲状腺腺瘤。由此可见，不仅自分泌的IGF-1，且全身性IGF-1，均在甲状腺肿发病机制中起着作用。
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EGF 为一未分化的生长因子，主要见于恶性甲状腺肿，而在缺碘性甲状腺肿时不起作用或仅有次要作用。
bFGF 是一种旁分泌生长因子，由甲状腺细胞合成而分泌进入周围组织中，促进内皮细胞的增生，因而对血管生成起作用，也利于成纤维细胞的增殖和增强功能，故在甲状腺肿的基质形成中起重要的作用。
TGFβ 可能为-仅在器官生成过程中的刺激性生长因子。似在阻止细胞的过度生长，对甲状腺肿生长过程中的基质生成亦起作用。
碘脂质
从临床和动物实验研究中，已知大剂量碘化物(Jodide 15mg/d)能阻断甲状腺功能。这项所谓“Plummer作用”早已在甲状腺肿手术前用于阻抑甲状腺功能和甲状腺血液循环。这种抑制作用只是短暂的，约一星期后即见消失，形成所谓：“脱逸现象”，称为“Wolff-Chaikoff效应”，近年研究总结认为这种对甲状腺自我调节起抑制作用的碘化物，就是由甲状腺细胞生成的有机碘化物，即碘脂质，亦即由多种脂质与碘结合而成的碘内酯和碘醛。有如细胞膜上的花生四烯酸、廿碳五烯酸、廿二碳六烯酸等不饱合脂肪酸等，在碱性溶液中与碘结合而成分支衍生物，大多通过末位ω-双键的碘氢化而生成。再通过分子内与羟基结合后酯化而生长内酯。在不同的双键位置经碘氢化生成不同的内酯，即从Δ5-不饱合脂肪酸生成δ-内酯(6-环结构)，从 Δ4-不饱合脂肪酸生成γ-内酯(5-环结构)，均称为碘内酯。可能生成δ-碘内酯的原始化合物有三种生理性Δ5-不饱和脂肪酸：5，8，11-，5，8，11，14-，5，8，11，14，17-，廿碳二烯酸(C20∶3，ω9;C20∶4,ω6;C20∶5,ω3)。可能生成γ-碘内酯的原始化合物则仅有Δ4-不饱和脂肪酸(廿二碳六烯酸，4，7，10，13，16，19-Docosahexaensure,C22∶6，ω3)。
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1980年及1981年Boeynaems等首先在大白鼠甲状腺组织中发现δ-及γ-碘内酯。在试管中或体内测定这些极微量的化合物，须应用气相色谱-质量分光光度计(GCMS)，操作困难，价格昂贵，且这些化合物不稳定易被破坏。1990年Dugrillon等从甲状腺肿模型上无损伤地分离出的猪甲状腺滤泡中，应用GCMS成功证实了γ-碘内酯。1994年Dugrillon在Basedow甲状腺肿的甲状腺组织中验证有δ-碘内酯，而在地方性甲状腺肿的甲状腺组织中则无δ-碘内酯。
除δ-碘内酯外，还有其他特异性碘脂质如碘醛，已在多种动物和人类的甲状腺组织中得到证实。其中大多是2-碘十六醛，由缩醛磷脂的乙烯醚簇经碘化而生成。
碘脂质在试管内和体内的作用
碘内酯 从体内模型分离出的猪甲状腺滤泡中，可见δ-碘内酯能抑制由EGF所诱导的甲状腺细胞生长。另在试管中，δ-碘内酯亦能抑制由EGF和对肽酸(TPA)所诱导的人甲状腺滤泡细胞的增殖，但对基础的和由TSH所诱导的CAMP-生成并无作用。在动物实验中证实δ-碘内酯抑制甲状腺细胞生长作用的特异性，而γ-碘内酯、花生四烯酸及其未碘化的衍生物均无此抑制作用。为深入了解甲状腺细胞生长调节的生化机制，须通过测定第二信使CAMP和肌醇三磷酸盐(IP3)，研究碘内酯在信息传递水平上的作用。IP3可通过EGF和TSH诱导而生成，但CAMP仅能通过TSH的诱导而生成。δ-碘内酯仅能抑制由EGF而并非由TSH所诱导的IP3-生成，不能抑制由TSH所诱导的CAMP-生成。
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碘醛 主要是2-碘十六醛。其作用是影响甲状腺细胞的特导性功能，主要是抑制还原型辅酶Ⅱ-(NADPH-)氧化酶及甲状腺特异性过氧化物酶(TPO)。
在甲状腺细胞中，NADPH-氧化酶可产生过氧化氢，再通过甲状腺过氧化物酶可生成对碘有机化作用的限制因子。据此认为2-碘十六醛可能就是Wolff-Chaikoff效应的介导者。倘设想2-碘十六醛也是通过甲状腺过氧化物酶所生成，则可清楚地看到甲状腺细胞的“自我抑制”导致2-碘十六醛的生成减少，从而消减了对氧化酶的抑制作用。为此，这可视作完美地解释Wolff-Chaikoff效应，并可显示2-碘十六醛的结构特异性以及碘作为其组成成分的必要性。
缺碘性甲状腺肿的病理生理学
近年(90年代)研究结果证实，TSH对甲状腺细胞的生长并不具有中枢性调节作用，而是甲状腺细胞内局部生长因子，特别是IGF-1调节甲状腺细胞的生长。且IGF-1对甲状腺细胞生长调节作用的表达，与TSH、亦即与CAMP更重要的与甲状腺内碘含量有关。当甲状腺内碘含量降低时，仅高水平TSH、亦即高水平CAMP才能刺激IGF-1的表达。Leisner1985年报道，在德国甲状腺内碘含量约正常含量的1/3，因而碘脂质对甲状腺细胞生长的抑制作用明显减弱，导致甲状腺组织的增殖。
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通过敏感的检测方法，能证实这些极微量的碘脂质存在于甲状腺内。碘进入甲状腺细胞内经有机化过程后，一则生成甲状腺激素T4和T5，另则生成碘脂质即δ-碘内脂(能抑制蛋白激酶C和抑制甲状腺细胞生长)和碘醛(能抑制腺苷环化酶、甲状腺过氧化物酶和NADPH-氧化酶)。鉴于这些碘脂质对甲状腺细胞生长及其功能的作用，可见碘脂质应在甲状腺的自我调节(Autoregulation)中起着最重要的作用。因此，早在1908年由Marine所建立的假设“缺碘本身引起甲状腺增生”，现已通过新近研究的发现而获得证明。甲状腺增生性改变，开始见于甲状腺内碘含量仅150μg/g甲状腺组织时。碘含量高于150μg时则多引起甲状腺体和肥大性改变。正常碘含量(900～1000μg)则不引起病理性改变。在德国轻度缺碘地区的甲状腺内碘含量为150～350μg/g甲状腺组织，在这样低F的碘含量时，则已不能证实甲状腺内有δ-碘内酯的存在。
证实碘内酯作为碘对甲状腺起作用的介质，则进一步补充阐明了甲状腺生长调节的生理学，即激素和生长因子在信息转导水平上的调节作用。至于花生四烯酸及其衍生物参与信息转导的调节，尽人皆知。且早已推测甲状腺细胞的生长，通过阻断脂氧化酶而被抑制。
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当然，碘的直接参与调节作用以及甲状腺内碘含量影响碘脂质(碘内酯和碘醛)的出现，是新近研究的结论。而δ-碘内酯合成的调节，乃是今后研究的课题。根据Boeynaems等的试管实验以及在缺碘性甲状腺肿内δ-碘内酯或不存在或低于能测得浓度的结果，证实碘对花生四烯酸的依赖性是肯定的。
由于甲状腺自我调节机制极其复杂，上述研究结果的病理生理学和临床的阐明，自应谨慎，但缺碘性甲状腺肿的发病机制，应归根于平衡失调，即在δ-碘内酯抑制甲状腺增殖作用与局部生长因子刺激甲状腺增殖作用之间的平衡失调所致。
从甲状腺细胞膜脂质中释放多不饱和脂肪酸，就是限制廿碳酸类生成的一个步骤。另外，除花生四烯酸外，其他多不饱和脂肪酸均能代谢转化成廿碳酸。其中深海鱼油脂肪酸(ω3脂肪酸)显示与酶系统有较高亲和力，故可生成较多ω3-系列廿碳酸。这一原则推测亦可适用于δ-碘内脂的合成，即若饮食中摄入海鱼脂肪酸，可能使廿碳五烯酸(C20∶5，ω3)的δ-碘内脂生成增多，后者在试管中能较强的抑制甲状腺细胞增殖。因此，除摄食碘以外，饮食中提供的主要脂肪酸，在甲状腺肿的发病机制中，似亦起重要作用。
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在上述关系中，应指出一项有意义的回顾性研究，即发现在花生四烯酸、廿二碳六烯酸的血中浓度与对甲状腺癌危险性之间，存在着一重要的反相关。该研究重点指出，认为在甲状腺中的那些主要脂肪酸的意义，在于其生成的碘内酯可能是癌肿发生的抑制因子。另一个可能产生甲状腺肿瘤的因子是蛋白激酶C的突变，因而通过碘内酯抑制磷脂酰肌醇一级联，从而抑制蛋白激酶C，然后可能影响肿瘤的发生。
2-碘十六醛并非特异性影响甲状腺生长的自我调节，而是对甲状腺功能起作用，均已在体内和试管内获得证实，且明确显示其结构特异性。2-碘十六醛因能抑制NADPH-氧化酶和甲状腺特异性过氧化物酶，因而似能引起Wolff-Chaikoff效应。2-碘十六醛尚能抑制腺苷酸环化酶于其信息转导水平上，因而似乎特别参与TSH-依赖性生化过程的调节。因自分泌的IGF-1生成也依赖CAMP，故在甲状腺碘供应充足的情况下，2-碘十六醛可能对IGF-1生成的减少应起作用。但在缺碘情况下，是否各种碘脂质的生成同样减少，迄今尚未明了。
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已知甲状腺组织肥大以后，仅在显著缺碘情况下才出现甲状腺增生。由此可得出结论，即当缺碘逐渐增加时，首先是2-碘十六醛生成减少，然后才见碘内酯生成减少。
碘代谢产物在调节甲状腺细胞生长中意义的新认识(碘有机化后生成T3/T4、碘醛、碘内酯)，使人们清楚看到对甲状腺的足够碘供应，是甲状腺肿治疗中唯一的病因性因素。若在缺碘性甲状腺肿时碘代谢未被扰乱，则碘将促使甲状腺肿消退。在试管中和在动物实验中均已明确证实，碘盐和碘内酯不仅能抑制甲状腺细胞生长，并能促使甲状腺细胞自然死。因此，不仅甲状腺的肥大可通过TSH- 抑制性治疗(通过使甲状腺静息)而消退，且可通过甲状腺细胞的自然死亡、减少，因而实际上可使甲状腺的增生性改变消退。但若停止这项TSH-抑制性治疗后，即可使甲状腺又迅速增大。
至于应用甲状腺激素治疗缺碘性甲状腺肿，也只是对症处理，并非早年所认为的病因治疗。而应用碘内酯治疗缺碘性甲状腺肿，理论上可能很有希望，但事实上尚不能使用。一则因为碘内酯性不稳定，另则碘内酯因可被全身细胞的细胞膜摄取作为组成成分，从而能阻抑全身细胞的生长。而碘内酯对甲状腺的特异性，就在于甲状腺细胞生理上能对碘的特异性摄取和利用。
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结 论
近年研究结果已证实，并非TSH而是甲状腺细胞内的局部生长因子(例如IGF-1)，依赖甲状腺内的足够碘含量，对甲状腺细胞生长发挥中心性调节作用。碘脂质(碘内酯和碘醛)对甲状腺生长的自我调节起最重要的作用，且通过碘脂质可对甲状腺细胞生长起抑制作用。故碘缺乏时引起甲状腺组织的增生，这种过度增生性改变开始见于甲状腺内碘含量减少仅150μg/g甲状腺组织时。
甲状腺细胞生长调节的生理学，通过δ-碘内酯(作为碘对甲状腺发挥作用的介导者)，在信息转导水平上对激素作用和生长因子作用的调节过程，获得进一步的阐明。除已知花生四烯酸及其衍生物信息转导上的作用，而新近研究认识到甲状腺内碘含量可影响这些物质的产生。总结缺碘性甲状腺肿的发病机制，认为应归根于δ-碘内酯对甲状腺增殖的抑制作用与局部生长因子对甲状腺的刺激作用之间的平衡失调所致。
因甲状腺摄取碘依靠TSH，故早年应用对缺碘性甲状腺肿的TSH-抑制治疗，反而加重了甲状腺肿的碘缺乏。甲状腺肥大能通过TSH使甲状腺获得“静息”(Ruhigstellung)而消退，但若终止这一对症性治疗，则甲状腺迅速恢复增殖。
对缺碘性甲状腺肿的治疗，充足的碘供应用以调节甲状腺细胞的生长，就是唯一的病因性因素。若缺碘性甲状腺肿的碘代谢未被打乱，则碘可使甲状腺肿消退。碘内酯或可能希望应用于其治疗，但因碘内酯的不稳定性而目前尚不可能。
Internist,1998,39∶566-573
R.Grtner, A.Dugrillon(Medizinische Klinik,Klinikum Innenstadt der Universität München Germany), 百拇医药