同型半胱氨酸与心血管疾病关系的研究进展
作者：蒋珍妮 俞锋
单位：浙江医科大学附属第二医院， 浙江 杭州 310009
关键词：同型半胱胺酸;心血管疾病;危险因子
心脏杂志000320摘要:同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸,其血浆浓度增高与心血管疾病密切相关,可能是致动脉粥样硬化的一种独立危险因子。
中图分类号:Q517 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)03-0216-03
同型半胱胺酸(Homocysteine,HCY)是一种含硫氨基酸,其血浆浓度增高与冠心病的发病密切相关。在不久前发表的《欧洲协作行动计划》中对750例血管病变患者和800例健康对照者观察,发现HCY水平升高5 μg/L,冠心病危险增高程度相当于胆固醇升高2 g/L,呈量-效关系[1];进一步肯定HCY为冠心病独立的危险因子。
, 百拇医药
1 生化代谢
HCY为半胱氨酸的同系物,是蛋氨酸循环中水解产物。细胞内HCY有3种代谢途径。
1.1 细胞内HCY再甲基化参与蛋氨酸循环 细胞内HCY由5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转换酶催化,亚甲基四氢叶酸作为甲基基团供体,维生素B12为辅因子,通过再甲基化转变成蛋氨酸。HCY重甲基化的另一途径局限于肝细胞内,由甜菜碱为甲基供体,在甜菜碱-同型半胱氨酸转换酶催化下完成蛋氨酸的合成。
1.2 缩合形成胱硫醚 细胞内HCY由胱硫醚β-合成酶催化,维生素B6为辅因子,和丝氨酸缩合形成胱硫醚。该反应在生理条件下是不可逆的,这有利于转运HCY。胱硫醚又在γ-胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸。
1.3 释放到细胞外基质 HCY释放到细胞外基质是处理细胞内HCY的第3条途径,与细胞内蛋氨酸浓度紧密相关。药理学和细胞发生学的研究表明,在低浓度蛋氨酸时细胞释放HCY受蛋氨酸合成酶活性的影响;在高浓度蛋氨酸时,胱硫醚β-合成酶活性影响HCY的释放。
, 百拇医药
血浆中75%～90% HCY通过二硫键和白蛋白结合,形成混合的二硫化合物[2～4]。无论是结合形式还是游离形式的HCY,都统称为总同型半胱氨酸(THCY)。
2 正常参考值
同型半胱氨酸的参考值随测定方法和所选择的人群不同而有一些差异。最早测定HCY是Gerritsen等[5]用简单化学试验测得的。目前最常用的测定方法是高效液相色谱法,Jacobsen等[6]用此法报道健康人HCY参考值,血浆为:男性6.18 μmol/L～13.73 μmol/L,女性3.27 μmol/L～12.43 μmol/L;血清为:男性8.56 μmol/L～17.12 μmol/L,女性3.92 μmol/L～16.84 μmool/L。
由于红细胞是产生HCY的主要场所,血液离体后在凝固和收缩过程中,红细胞不断产生HCY并释放到细胞外液,因此,血清测定值明显高于血浆。Ueland等[7]报道,血液室温放置1 h后分离的标本,HCY浓度可增加10%左右;一般当血液样品收集后立即放入4℃水浴中1 h内分离血浆,避免血浆HCY值的人为增加。而Moller等[8]提出用氟化钠抑制HCY从血细胞释放,可以使血液样本稳定2 h。故及时分离至关重要,临床一般以测定血浆标本为好。
, http://www.100md.com
性别、年龄和HCY的关系：男女性别存在差异,男性高于女性,可能与不同性别HCY重甲基化和转硫基不同有关[9]。Ueland等[7]研究提出:随着年龄的增长,HCY有逐渐增加的趋势。
种族和HCY的关系：近年Alfthan等[10]开展了WHO/MONICA项目,采用同一分析方案,将测得的血浆HCY水平与WHO心血管死亡资料进行分析比较,结果证实血浆HCY水平升高可能是心血管病的一种独立危险因子,而且不同国家间血浆HCY水平确实存在差异,这种差异并不是分析方法上的不同造成的。有资料表明[11]MTHFR基因677C→T突变,在不同种族人群中有重要的杂合子分布,这有利于解释血管疾病在不同地理和种族中危险因子是不同的。
3 同型半胱氨酸与心血管疾病
1976年Wilcken等提出HCY增高是血管疾病的危险因子,而近期研究已证实高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危险因子[12～15]。Gibelin等[16]测定了110例,平均年龄55岁,临床诊断为不稳定性心绞痛和心肌梗死患者,和40例无冠状动脉疾病对照,患者血浆HCY浓度为10.6±6.2 μmol/L,高于对照者的7.7±2.5 μmol/L(P<0.01);年龄在30岁～40岁的患者血HCY 14.4±2.0 μmol/L显著高于对照组的6.4±1.5 μmol/L(P<0.01)。结论:血浆HCY水平增高是早期发生冠状动脉粥样硬化的独立危险因子。Boushey等[1]对血浆HCY作为血管性疾病的独立危险因子进行了详细的定量分析评估。结果显示:冠状动脉病变时,HCY增加5 μmol/L的机会比(OR)在男性为1.6(95%可信区间CI:1.4～1.7);女性OR为1.8(95% CI:1.3～1.9)。外周血管疾病也表现出与HCY增加明显关联。目前已证实:颈动脉壁增厚是动脉粥样硬化的表现,与冠心病、脑血管疾病事件密切相关。超声波检出颈动脉壁增厚的无症状成年人,血浆HCY水平显著高于对照组,多因素回归分析显示随血浆的HCY水平增高,发生颈动脉壁增厚的OR也增加。在校正其它已知危险因素后,这种关系仍然存在。提示:在无临床动脉粥样硬化疾病的成年人中,血浆HCY水平增高是颈动脉壁增厚的危险因素[17,18]。通过诸多实验研究,McCully等[19～21]发展了动脉粥样硬化的HCY理论,即冠状动脉、脑及周围血管粥样硬化患者血中HCY浓度均增高。
, http://www.100md.com
有关高同型半胱氨酸血症致病确切机制,目前尚未完全清楚,可能与以下方面有关。
3.1 HCY对血管内皮细胞的毒性作用 Harker等[22]将HCY硫内酯注入狒狒体内,可引起主动脉内皮细胞表层有10%片状缺失、平滑肌细胞增生、血管内膜增厚。该损伤可被过氧化氢酶阻断,而超氧化物歧化酶无阻断作用。Stamler等[23]将内皮细胞置于高HCY溶液中,发现能阻碍内皮细胞诱导松弛因子即NO的产生;同时体内实验也已证实,HCY抑制内皮细胞增生[24],对血管平滑肌细胞却有促进增殖作用,这与早期动脉粥样硬化的改变相一致。由此认为:高HCY和其硫内酯具有直接毒性作用。在生理条件下,NO与HCY相互作用形成无毒S-亚硝基同型半胱氨酸,后者具有抗血小板和血管舒张活性的作用[23]。当高HCY血症时,在肝细胞内形成的同型半胱氨酸硫内酯抑制内皮细胞呼吸,产生大量过氧化氢,抑制血管内皮细胞PGI2的合成,减少或削弱血管内皮细胞NO的合成(PGI2和NO具有抗血小板聚集和舒血管作用),导致内皮损害[22]。当内皮受损,NO总量减少时,高HCY毒性作用可进一步增强。HCY硫内酯还可与LDL的载体蛋白B的游离氨基酸酯化形成肽键高半胱氨酸,导致细胞摄取并凝集LDL与胆固醇[25];同时HCY氧化产生的大量自由基和过氧化氢,加速LDL、胆固醇氧化,诱导单核细胞转变成泡沫细胞,久而久之使血管内壁增厚,内皮损害,导致闭塞性动脉疾病。临床研究发现:高胆固醇血症男性患者中的LDL与正常血脂男性相比,含有更多的肽键同型半胱氨酸。
, http://www.100md.com
3.2 增加血小板的粘附性,减少某些凝血因子的产生 HCY具某些凝血酶原作用。作为内皮损害结果,血小板粘附在血管壁上,自由基大量形成以及前列腺素的生成受抑制,使凝血酶原活性增加[22]。Rodgers等[26]研究认为HCY及其衍生物能增加血小板口 恶烷(Thromboxane)的产生,影响血小板聚集的V因子活性;HCY也可能作为一种血栓形成剂,选择性抑制血栓调节素的表达,干扰内皮蛋白C调节,降低抗血栓形成因子Ⅲ和因子Ⅶ的活性,增加因子Ⅴ的活性以及因子Ⅹa对凝血酶的激活[27]。研究已证实:当HCY>8 μmol/L时,能增加脂蛋白Lp(a)和纤维蛋白原亲合力。Lp(a)-纤维蛋白原复合物可抑制纤溶酶,有利于血栓形成。
总之,高同型半胱氨酸具有血管毒性,产生大量自由基和过氧化氢,损害内皮,并加剧LDL氧化修饰,促进血栓形成。
4 高HCY血症的预防和治疗
, 百拇医药
Ubbink等[28]认为高HCY血症患者与维生素的摄入不足有关。研究已证明摄入药理剂量的叶酸可降低正常人血HCY水平。北爱尔兰阿尔斯特大学的研究证明日摄入叶酸200 μg是降低血HCY水平的最佳摄入量[29]，这与有关的流行病学证据相符合。
关于高HCY血症的治疗,Franken等[30]对21例高HCY血症者用维生素B6(250 μg/d)和叶酸(5 mg/d)进行治疗,6周内血浆HCY浓度全部正常。Brattstrom对动脉粥样硬化病变者用维生素B6(240 μg/d)治疗2周,血HCY水平下降26%,再加叶酸(10 mg/d)治疗2周后HCY水平下降39%。可见,对高HCY血症患者用叶酸、维生素B6治疗是有效的。然而这种治疗降低血浆HCY水平后,是否临床症状也随之缓解或消失尚需作进一步探讨。
综上所述,高HCY血症与血管疾病有密切关系。HCY是冠状动脉粥样硬化的一种独立危险因子。通过大量临床实验研究,不断建立和改进实验方法,对控制和降低血管疾病的发生率和死亡率有重要临床意义。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Boushey CJ,Beresford SAA, Omen GS,et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disaese[J]. JAMA,1995;274:1049.
[2] Kong SS,Wong PWR,Becker N,et al. Proteint-bound homocysteine in normal subjects and in patients with homocystinuria[J]. Pediatr Res,1979;13:1141.
[3] Refsum H,Helland S,Ueland PM,et al. Radioenzyemic determination of homocysteine in plasma and urine[J]. Clin Chem,1985;31:624.
, http://www.100md.com
[4] Jacobsen DW,Gatautis VJ,Green R,et al. Determination of plasma homocysteine by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection[J]. Anal Biochem,1989;178:208.
[5] Gerritsen J,James G,Vaughn and Waisman HA,et al. The identification of homocysteine in the urine[J]. Biochem Biophy Res Commun,1962;9:493.
[6] Jacobsen DW,Gatautis VJ,Green R,et al. Rapid HPLC determination of total homocysteine and other thiols in serum and plasma[J]. Clin Chem,1994;40(6):873.
, http://www.100md.com
[7] Ueland PM,Refesum H,Stabler SP,et al. Total homocysteine in plasma or serum:methods and clinical applications[J]. Clin Chem,1993;39(9):1764.
[8] Moller J,Karsten Rasmussen. Homocysteine in Plasma:stabilization of blood samples with fluoride[J]. Clin Chem,1995;41(5):758.
[9] Robinson K,Arheart K,Refusum H,et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations:risk factors for stroke,peripheral vascular disease,and coronary artery disease[J]. Girculation,1998;97(5):437.
, 百拇医药
[10] Alfthan G,Antti Aro,Gey KF,et al. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality[J]. Lancet,1997;349:347.
[11] Franco RF, Araujo AG,Guerreiro JF,et al. Analysis of the 677C→T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in different ethnic groups[J]. Thromb Haemost,1998;791:119.
[12] Montalescot G,Ankri A,Blacher J,et al. Plasma homocysteine and the extent of atherosclerrosis in patients with coronary artery disease[J]. Int J Cardiol,1997;60(3):295.
, http://www.100md.com
[13] Woo KS,Chook P,Loline YI,et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelia dysfunction in human[J]. Circulation,1997;96(8):2542.
[14] Graham IM,Daly LE,Refusum H,et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease[J]. JAMA,1997;277(22):1775.
[15] Hoogeveen EK,Kostense PJ,Beks PJ,et al. Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of cardiovascular disease,especially in non-insulin-dependent diabetes mellitus:a popular-based study[J]. Arterioscler,Thromb Vasc Biol,1998;18(1):133.
, 百拇医药
[16] Gibelin P,Candito M,Houenassi M,et al. Blood levels of homocysteine in patients under 55 years of age with acute coronary insufficiency[J]. Presse Med,1997;26(30):1425.
[17] Malinow MR,Nicto FJ,Szklo M,et al. Carotid artery intimalmedial wall thickening and plasma homocysteine in asymptomatic adults[J]. Circulation,1993;87:1107.
[18] Malinow MR. Plasma homocysteine and arterial occlusive disease[J]. Clin Chem,1994;41(1):173.
, 百拇医药
[19] Boers GHJ,Smals AGH,Trijbels FJM,et al. Heterzygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease[J]. N Engl J Med,1985;313:709.
[20] Coull BM,Malinow MR,NancyBeamer MS,et al. Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risk factor for stroke[J]. Stroke,1990;21:572.
[21] Stampfer MJ,Malinow MR Willett WC,et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicins[J]. JAMA,1992;268:877.
, 百拇医药
[22] Berwanger CS,Jereny JY,Stansby C,et al. Homocysteine and vascular disease[J]. Br J Sur,1995;82(6):726.
[23] Stamler JS,Osborne JA,Omar Jaraki,et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen[J]. J Clin Invest,1993;91:308.
[24] Nygard O,Vollset SE,Refsum H,et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile[J]. JAMA,1995;274(19):1526.
, 百拇医药
[25] Marlinow MR, Kang SS,Taylor LM,et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with peripheral arterial occlusive disease[J]. Circulation,1989;79:1180.
[26] Rodgers GM,Conn MT. Homocysteine,an atherogenic stimulus,reduces protein C activation by arterial and venous endothelia cells[J]. Blood,1990;75(4):895.
[27] Lily LW,James W,Steven CH,et al. Plasma homocysteine as a risk factor for early family coronary artery disease[J]. Clin Chem,1994;40(4):552.
, http://www.100md.com
[28] Ubbink J,Vermark W,Van der Merwe A,et al. Vitamin B12,Vitmin B6 and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia[J]. Am J Clin Nutr,1993;57:47.
[29] Ward M,McNulty HJ,McPartlin,et al. Plasma homocysteine,a risk factor for cardiovascular disease,is lowered by physiologycal dose of folicacid[J]. Q J Med,1997;90(8):519.
[30] Franken DG,Godfried HJ,Boers,Henk JB,et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1994;14(3):465.
(收稿 1999-02-25), 百拇医药
单位：浙江医科大学附属第二医院， 浙江 杭州 310009
关键词：同型半胱胺酸;心血管疾病;危险因子
心脏杂志000320摘要:同型半胱氨酸是蛋氨酸代谢过程中产生的一种含硫氨基酸,其血浆浓度增高与心血管疾病密切相关,可能是致动脉粥样硬化的一种独立危险因子。
中图分类号:Q517 文献标识码:A
文章编号：1005-3271(2000)03-0216-03
同型半胱胺酸(Homocysteine,HCY)是一种含硫氨基酸,其血浆浓度增高与冠心病的发病密切相关。在不久前发表的《欧洲协作行动计划》中对750例血管病变患者和800例健康对照者观察,发现HCY水平升高5 μg/L,冠心病危险增高程度相当于胆固醇升高2 g/L,呈量-效关系[1];进一步肯定HCY为冠心病独立的危险因子。
, 百拇医药
1 生化代谢
HCY为半胱氨酸的同系物,是蛋氨酸循环中水解产物。细胞内HCY有3种代谢途径。
1.1 细胞内HCY再甲基化参与蛋氨酸循环 细胞内HCY由5-甲基四氢叶酸同型半胱氨酸甲基转换酶催化,亚甲基四氢叶酸作为甲基基团供体,维生素B12为辅因子,通过再甲基化转变成蛋氨酸。HCY重甲基化的另一途径局限于肝细胞内,由甜菜碱为甲基供体,在甜菜碱-同型半胱氨酸转换酶催化下完成蛋氨酸的合成。
1.2 缩合形成胱硫醚 细胞内HCY由胱硫醚β-合成酶催化,维生素B6为辅因子,和丝氨酸缩合形成胱硫醚。该反应在生理条件下是不可逆的,这有利于转运HCY。胱硫醚又在γ-胱硫醚酶催化下进一步裂解为胱氨酸和α-酮丁酸。
1.3 释放到细胞外基质 HCY释放到细胞外基质是处理细胞内HCY的第3条途径,与细胞内蛋氨酸浓度紧密相关。药理学和细胞发生学的研究表明,在低浓度蛋氨酸时细胞释放HCY受蛋氨酸合成酶活性的影响;在高浓度蛋氨酸时,胱硫醚β-合成酶活性影响HCY的释放。
, 百拇医药
血浆中75%～90% HCY通过二硫键和白蛋白结合,形成混合的二硫化合物[2～4]。无论是结合形式还是游离形式的HCY,都统称为总同型半胱氨酸(THCY)。
2 正常参考值
同型半胱氨酸的参考值随测定方法和所选择的人群不同而有一些差异。最早测定HCY是Gerritsen等[5]用简单化学试验测得的。目前最常用的测定方法是高效液相色谱法,Jacobsen等[6]用此法报道健康人HCY参考值,血浆为:男性6.18 μmol/L～13.73 μmol/L,女性3.27 μmol/L～12.43 μmol/L;血清为:男性8.56 μmol/L～17.12 μmol/L,女性3.92 μmol/L～16.84 μmool/L。
由于红细胞是产生HCY的主要场所,血液离体后在凝固和收缩过程中,红细胞不断产生HCY并释放到细胞外液,因此,血清测定值明显高于血浆。Ueland等[7]报道,血液室温放置1 h后分离的标本,HCY浓度可增加10%左右;一般当血液样品收集后立即放入4℃水浴中1 h内分离血浆,避免血浆HCY值的人为增加。而Moller等[8]提出用氟化钠抑制HCY从血细胞释放,可以使血液样本稳定2 h。故及时分离至关重要,临床一般以测定血浆标本为好。
, http://www.100md.com
性别、年龄和HCY的关系：男女性别存在差异,男性高于女性,可能与不同性别HCY重甲基化和转硫基不同有关[9]。Ueland等[7]研究提出:随着年龄的增长,HCY有逐渐增加的趋势。
种族和HCY的关系：近年Alfthan等[10]开展了WHO/MONICA项目,采用同一分析方案,将测得的血浆HCY水平与WHO心血管死亡资料进行分析比较,结果证实血浆HCY水平升高可能是心血管病的一种独立危险因子,而且不同国家间血浆HCY水平确实存在差异,这种差异并不是分析方法上的不同造成的。有资料表明[11]MTHFR基因677C→T突变,在不同种族人群中有重要的杂合子分布,这有利于解释血管疾病在不同地理和种族中危险因子是不同的。
3 同型半胱氨酸与心血管疾病
1976年Wilcken等提出HCY增高是血管疾病的危险因子,而近期研究已证实高同型半胱氨酸血症是心血管疾病的独立危险因子[12～15]。Gibelin等[16]测定了110例,平均年龄55岁,临床诊断为不稳定性心绞痛和心肌梗死患者,和40例无冠状动脉疾病对照,患者血浆HCY浓度为10.6±6.2 μmol/L,高于对照者的7.7±2.5 μmol/L(P<0.01);年龄在30岁～40岁的患者血HCY 14.4±2.0 μmol/L显著高于对照组的6.4±1.5 μmol/L(P<0.01)。结论:血浆HCY水平增高是早期发生冠状动脉粥样硬化的独立危险因子。Boushey等[1]对血浆HCY作为血管性疾病的独立危险因子进行了详细的定量分析评估。结果显示:冠状动脉病变时,HCY增加5 μmol/L的机会比(OR)在男性为1.6(95%可信区间CI:1.4～1.7);女性OR为1.8(95% CI:1.3～1.9)。外周血管疾病也表现出与HCY增加明显关联。目前已证实:颈动脉壁增厚是动脉粥样硬化的表现,与冠心病、脑血管疾病事件密切相关。超声波检出颈动脉壁增厚的无症状成年人,血浆HCY水平显著高于对照组,多因素回归分析显示随血浆的HCY水平增高,发生颈动脉壁增厚的OR也增加。在校正其它已知危险因素后,这种关系仍然存在。提示:在无临床动脉粥样硬化疾病的成年人中,血浆HCY水平增高是颈动脉壁增厚的危险因素[17,18]。通过诸多实验研究,McCully等[19～21]发展了动脉粥样硬化的HCY理论,即冠状动脉、脑及周围血管粥样硬化患者血中HCY浓度均增高。
, http://www.100md.com
有关高同型半胱氨酸血症致病确切机制,目前尚未完全清楚,可能与以下方面有关。
3.1 HCY对血管内皮细胞的毒性作用 Harker等[22]将HCY硫内酯注入狒狒体内,可引起主动脉内皮细胞表层有10%片状缺失、平滑肌细胞增生、血管内膜增厚。该损伤可被过氧化氢酶阻断,而超氧化物歧化酶无阻断作用。Stamler等[23]将内皮细胞置于高HCY溶液中,发现能阻碍内皮细胞诱导松弛因子即NO的产生;同时体内实验也已证实,HCY抑制内皮细胞增生[24],对血管平滑肌细胞却有促进增殖作用,这与早期动脉粥样硬化的改变相一致。由此认为:高HCY和其硫内酯具有直接毒性作用。在生理条件下,NO与HCY相互作用形成无毒S-亚硝基同型半胱氨酸,后者具有抗血小板和血管舒张活性的作用[23]。当高HCY血症时,在肝细胞内形成的同型半胱氨酸硫内酯抑制内皮细胞呼吸,产生大量过氧化氢,抑制血管内皮细胞PGI2的合成,减少或削弱血管内皮细胞NO的合成(PGI2和NO具有抗血小板聚集和舒血管作用),导致内皮损害[22]。当内皮受损,NO总量减少时,高HCY毒性作用可进一步增强。HCY硫内酯还可与LDL的载体蛋白B的游离氨基酸酯化形成肽键高半胱氨酸,导致细胞摄取并凝集LDL与胆固醇[25];同时HCY氧化产生的大量自由基和过氧化氢,加速LDL、胆固醇氧化,诱导单核细胞转变成泡沫细胞,久而久之使血管内壁增厚,内皮损害,导致闭塞性动脉疾病。临床研究发现:高胆固醇血症男性患者中的LDL与正常血脂男性相比,含有更多的肽键同型半胱氨酸。
, http://www.100md.com
3.2 增加血小板的粘附性,减少某些凝血因子的产生 HCY具某些凝血酶原作用。作为内皮损害结果,血小板粘附在血管壁上,自由基大量形成以及前列腺素的生成受抑制,使凝血酶原活性增加[22]。Rodgers等[26]研究认为HCY及其衍生物能增加血小板口 恶烷(Thromboxane)的产生,影响血小板聚集的V因子活性;HCY也可能作为一种血栓形成剂,选择性抑制血栓调节素的表达,干扰内皮蛋白C调节,降低抗血栓形成因子Ⅲ和因子Ⅶ的活性,增加因子Ⅴ的活性以及因子Ⅹa对凝血酶的激活[27]。研究已证实:当HCY>8 μmol/L时,能增加脂蛋白Lp(a)和纤维蛋白原亲合力。Lp(a)-纤维蛋白原复合物可抑制纤溶酶,有利于血栓形成。
总之,高同型半胱氨酸具有血管毒性,产生大量自由基和过氧化氢,损害内皮,并加剧LDL氧化修饰,促进血栓形成。
4 高HCY血症的预防和治疗
, 百拇医药
Ubbink等[28]认为高HCY血症患者与维生素的摄入不足有关。研究已证明摄入药理剂量的叶酸可降低正常人血HCY水平。北爱尔兰阿尔斯特大学的研究证明日摄入叶酸200 μg是降低血HCY水平的最佳摄入量[29]，这与有关的流行病学证据相符合。
关于高HCY血症的治疗,Franken等[30]对21例高HCY血症者用维生素B6(250 μg/d)和叶酸(5 mg/d)进行治疗,6周内血浆HCY浓度全部正常。Brattstrom对动脉粥样硬化病变者用维生素B6(240 μg/d)治疗2周,血HCY水平下降26%,再加叶酸(10 mg/d)治疗2周后HCY水平下降39%。可见,对高HCY血症患者用叶酸、维生素B6治疗是有效的。然而这种治疗降低血浆HCY水平后,是否临床症状也随之缓解或消失尚需作进一步探讨。
综上所述,高HCY血症与血管疾病有密切关系。HCY是冠状动脉粥样硬化的一种独立危险因子。通过大量临床实验研究,不断建立和改进实验方法,对控制和降低血管疾病的发生率和死亡率有重要临床意义。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Boushey CJ,Beresford SAA, Omen GS,et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disaese[J]. JAMA,1995;274:1049.
[2] Kong SS,Wong PWR,Becker N,et al. Proteint-bound homocysteine in normal subjects and in patients with homocystinuria[J]. Pediatr Res,1979;13:1141.
[3] Refsum H,Helland S,Ueland PM,et al. Radioenzyemic determination of homocysteine in plasma and urine[J]. Clin Chem,1985;31:624.
, http://www.100md.com
[4] Jacobsen DW,Gatautis VJ,Green R,et al. Determination of plasma homocysteine by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection[J]. Anal Biochem,1989;178:208.
[5] Gerritsen J,James G,Vaughn and Waisman HA,et al. The identification of homocysteine in the urine[J]. Biochem Biophy Res Commun,1962;9:493.
[6] Jacobsen DW,Gatautis VJ,Green R,et al. Rapid HPLC determination of total homocysteine and other thiols in serum and plasma[J]. Clin Chem,1994;40(6):873.
, http://www.100md.com
[7] Ueland PM,Refesum H,Stabler SP,et al. Total homocysteine in plasma or serum:methods and clinical applications[J]. Clin Chem,1993;39(9):1764.
[8] Moller J,Karsten Rasmussen. Homocysteine in Plasma:stabilization of blood samples with fluoride[J]. Clin Chem,1995;41(5):758.
[9] Robinson K,Arheart K,Refusum H,et al. Low circulating folate and vitamin B6 concentrations:risk factors for stroke,peripheral vascular disease,and coronary artery disease[J]. Girculation,1998;97(5):437.
, 百拇医药
[10] Alfthan G,Antti Aro,Gey KF,et al. Plasma homocysteine and cardiovascular disease mortality[J]. Lancet,1997;349:347.
[11] Franco RF, Araujo AG,Guerreiro JF,et al. Analysis of the 677C→T mutation of the methylenetetrahydrofolate reductase gene in different ethnic groups[J]. Thromb Haemost,1998;791:119.
[12] Montalescot G,Ankri A,Blacher J,et al. Plasma homocysteine and the extent of atherosclerrosis in patients with coronary artery disease[J]. Int J Cardiol,1997;60(3):295.
, http://www.100md.com
[13] Woo KS,Chook P,Loline YI,et al. Hyperhomocysteinemia is a risk factor for arterial endothelia dysfunction in human[J]. Circulation,1997;96(8):2542.
[14] Graham IM,Daly LE,Refusum H,et al. Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease[J]. JAMA,1997;277(22):1775.
[15] Hoogeveen EK,Kostense PJ,Beks PJ,et al. Hyperhomocysteinemia is associated with an increased risk of cardiovascular disease,especially in non-insulin-dependent diabetes mellitus:a popular-based study[J]. Arterioscler,Thromb Vasc Biol,1998;18(1):133.
, 百拇医药
[16] Gibelin P,Candito M,Houenassi M,et al. Blood levels of homocysteine in patients under 55 years of age with acute coronary insufficiency[J]. Presse Med,1997;26(30):1425.
[17] Malinow MR,Nicto FJ,Szklo M,et al. Carotid artery intimalmedial wall thickening and plasma homocysteine in asymptomatic adults[J]. Circulation,1993;87:1107.
[18] Malinow MR. Plasma homocysteine and arterial occlusive disease[J]. Clin Chem,1994;41(1):173.
, 百拇医药
[19] Boers GHJ,Smals AGH,Trijbels FJM,et al. Heterzygosity for homocystinuria in premature peripheral and cerebral occlusive arterial disease[J]. N Engl J Med,1985;313:709.
[20] Coull BM,Malinow MR,NancyBeamer MS,et al. Elevated plasma homocysteine concentration as a possible independent risk factor for stroke[J]. Stroke,1990;21:572.
[21] Stampfer MJ,Malinow MR Willett WC,et al. A prospective study of plasma homocysteine and risk of myocardial infarction in US physicins[J]. JAMA,1992;268:877.
, 百拇医药
[22] Berwanger CS,Jereny JY,Stansby C,et al. Homocysteine and vascular disease[J]. Br J Sur,1995;82(6):726.
[23] Stamler JS,Osborne JA,Omar Jaraki,et al. Adverse vascular effects of homocysteine are modulated by endothelium-derived relaxing factor and related oxides of nitrogen[J]. J Clin Invest,1993;91:308.
[24] Nygard O,Vollset SE,Refsum H,et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile[J]. JAMA,1995;274(19):1526.
, 百拇医药
[25] Marlinow MR, Kang SS,Taylor LM,et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with peripheral arterial occlusive disease[J]. Circulation,1989;79:1180.
[26] Rodgers GM,Conn MT. Homocysteine,an atherogenic stimulus,reduces protein C activation by arterial and venous endothelia cells[J]. Blood,1990;75(4):895.
[27] Lily LW,James W,Steven CH,et al. Plasma homocysteine as a risk factor for early family coronary artery disease[J]. Clin Chem,1994;40(4):552.
, http://www.100md.com
[28] Ubbink J,Vermark W,Van der Merwe A,et al. Vitamin B12,Vitmin B6 and folate nutritional status in men with hyperhomocysteinemia[J]. Am J Clin Nutr,1993;57:47.
[29] Ward M,McNulty HJ,McPartlin,et al. Plasma homocysteine,a risk factor for cardiovascular disease,is lowered by physiologycal dose of folicacid[J]. Q J Med,1997;90(8):519.
[30] Franken DG,Godfried HJ,Boers,Henk JB,et al. Treatment of mild hyperhomocysteinemia in vascular disease patients[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,1994;14(3):465.
(收稿 1999-02-25), 百拇医药