川芎大复方对麻醉开胸犬血流动力学的影响
作者：张莉 任平 黄熙 郭文怡 王骊丽 乌虎祥
单位：张莉(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；任平(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；黄熙(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；郭文怡(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；王骊丽(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；乌虎祥(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)
关键词：川芎；复方；血流动力学
心脏杂志000318摘 要: 目的： 探讨川芎大复方(CR)静脉给药后对血流动力学的影响。方法：以0.3,0.6,0.9,1.2 g/kg剂量注入健康麻醉开胸犬的心房内，观察血流动力学的变化。结果：低剂量的CR无药效变化,CR有剂量依赖性地引起HR的明显减慢,LVSP,LVdp/dtmax显著降低,冠脉血流量(CBF)快速增加和平均主动脉血压(mAoP)下降。结论: 川芎伍用其它中药组成的大复方引起明显的负性变时和变力作用,CBF 增加以及mAoP下降。
, http://www.100md.com
中图分类号：R285.5 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0211-02
Effect of the cardioactive recipe injection on hemodynamics in anesthetized open-chest dog
ZHANG Li, REN Ping, HUANG Xi，GUO Wen-yi, WANG Li-li,WU Hu-xiang
(Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi,China)
Abstract： AIM: In order to study the hemodynamic changes after bolus atrial injection of the cardioactive recipe of LCH in anesthetized open-chest dogs. METHOD: Heart rate ( HR), left ventricular systolic pressure (LVSP),peak derivative of left ventricular systolic pressure LVdp/dtmax, coronary blood flow (CBF) were observed after bolus atrial injection by the dose of 0.3,0.6, 0.9, 1.2 g/kg, respectively. RESULTS: CR induced the decreases in HR,LVSP,+ LVdp/dt( kPa/s), -LVdp/dt(kPa/s) and the increase in CBF, while low dose of CR has not any hemodynamic effects. CONCLUSION: The cardioactive recipe of LCH have siginificant negative inotropic and chronotropic effects.It also induces fast increase of CBF and the decrese of mAop.
, 百拇医药
Key words: ligusticum chuanxiong; compounds; hemodynamics
中药复方的药理作用因其在体内的情况较为复杂，一直被许多人认为难以研究。黄熙等[1]在1991年提出“复方药动学假说”，有助于阐明中药复方的药效物质基础，目前已有部分实验证据对此加以验证〔2～5〕,但多是单味或五味以下药组成的复方药物动力学(PK) 研究。本文选择由10味药组成的川芎大复方,进行静脉给药的动物实验,观察其对麻醉开胸犬血流动力学的影响,确定其是否具有心血管活性,为以后进一步研究该大复方的PK奠定药效学基础。
1 材料和方法
1.1 主要药物和试剂 川芎购于四川都江堰市医药公司石羊镇批发站(经西北大学植物解剖学教研室胡正海教授鉴定为伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort，LCH)的干燥根茎)，丹参、黄芪、降香、当归、赤芍、枸杞和甘草等药均购自西安市药材公司，由以上药物组成“川芎大复方”(CR)。配制参照复方丹参注射液制备方法(赵新先所编《中药针剂》)水煮、过滤和醇沉等, 最后制成注射用安瓿，其浓度为含生药2.5 g/ml。
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1.2 动物 健康成年犬(雄雌不拘)13～18 kg，犬龄5～10年，由第四军医大学实验动物中心提供。
1.3 仪器 多导生理记录仪(RM6200，Nihon Kohden，Japan)，成都仪器厂组装，人工呼吸机(SC型，上海产)，电磁流量计(MFV-2100，Nihon Kohden，Japan)。
1.4 方法 实验前将犬饲养一周，以3%巴比妥钠(30 mg/kg) 静注麻醉，气管切开插管，行正压人工呼吸。从股动脉插管至胸主动脉弓处测量主动脉血压(AoP)，从左颈动脉处插管至左心室腔，测量左心室收缩压(LVSP)和左室压力上升最大速率(LVdp/dtmax)。在左第四肋间隙处开胸，暴露心脏并作心包床，在冠脉左前降支(LAD)第一分支下方分离冠脉约2 cm，安放电磁流量计探头测量冠脉血流量(CBF)，右心耳导管插管作给药途径。以上所有血流动力学参数均由多导生理记录仪记录。以左室收缩压(LVSP)、压力上升最大速率(+ dp/dtmax) 作为心脏收缩功能指标;以压力下降最大速率(-dp/dtmax)作为心脏舒张功能指标。在开胸术和麻醉插管术完成并稳定30 min后，开始测定血流动力学各参数。
, 百拇医药
按剂量分为4组观察CR诱导的血流动力学效应与其浓度之间的相互关系，其剂量选用0.3，0.6，0.9和1.2 g/kg;观察剂量依赖性效应分别在8,15,30和60 s经右心房注入。每组依所用剂量及分组情况观察1～2 h，中间间隔30 min， 待药效指标恢复至基础值后进行下一组实验。
1.5 药效指标选择 参照文献[6]以TMPP 为主选择 HR, LVSP,LVdp/dt,CBF作为变时、变力及冠脉血流量指标， 并选用平均动脉压(mAoP)作为测定指标。
1.6 统计学方法 以血流动力学参数的变化进行相关性分析，在相关性显著的情况下进行直线回归分析、单因素方差分析、均数间两两比较及配对或不配对t检验，所有数据用均数±标准差表示。
2 结果
2.1 血流动力学 用药前的血流动力学参数见表1，各参数在不同剂量用药之前均无统计学差异，说明在实验过程中各血流动力学指标是稳定的。
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2.2 CR对麻醉开胸犬血流动力学的影响 CR注射液引起的血流动力学参数变化见表2。实验中观察及表2数据表明:不同剂量对不同指标的作用有差异。0.3 g/kg组最大效应发生在给药后120 s，其它剂量组则均发生在给药后10 s，高峰作用时间为2 min左右，作用持续约30 min以上，说明有迅速且较持久的负性变时效应。同时，有剂量依赖性地降低LVSP,+dp/dt,-dp/dt及mAoP等值。结果显示，高峰作用时间、持续时间均与以上类似，其负性变力作用在组间存在显著差异。CR对心脏的舒张功能的影响最为明显。各剂量组静注后均有显著地增加CBF 和降低mAoP作用(P<0.05或P<0.01)。
表 1 不同剂量CR用药前健康麻醉开胸犬血流动力学值(
±s，n=6) 剂量(mg/kg)
HR (次/min)
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LVSP(kPa)
+dp/dt (kPa/s)
-dp/dt (kPa/s)
mAoP(kPa)
CBF (ml/min)
0.3
165.0±11.0
16.6±1.5
247±32
253.3±30.4
14.0±1.2
24.0±4.0
, 百拇医药
0.6
172.0±12.0
15.8±1.3
243±29
242.7±29.2
13.5±1.1
23.0±4.0
0.9
172.0±12.0
15.9±1.6
240±25
246.2±31.7
, http://www.100md.com
13.3±1.1
22.0±5.0
1.2
172.0±12.0
16.3±1.6
232±22
241.7±27.9
13.6±1.8
24.0±6.0
表 2 不同剂量CR 引起的血流动力学参数的变化值(±s,n=6) 剂量(g/kg)
, 百拇医药
HR(次/min)
LVSP(kPa)
-dp/dt(kPa/s)
CBF(ml/min)
mAoP(kPa)
+dp/dt(kPa/s)
0.3
-13.8±3.5
-2.7±0.8
35.7±11.6
10.8±1.8
-3.6±1.0
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-33.8±9.8
0.6
-19.8±5.3a
-4.7±1.5a
-47.7±13.4a
14.4±5.4a
-4.9±0.7a
-41.7±13.2a
0.9
-22.3±8.1a
, 百拇医药
-5.5±1.1b
-72.3±25.1b
18.0±7.6a
-5.7±0.7b
-58.3±27.1a
1.2
-26.3±11.4b
-6.0±1.1bc
-76.3±25.5bde
20.8±6.7b
, 百拇医药
-5.7±0.7b
-66.7±25.0bc
与0.3 g/kg组相比，aP<0.05;bP<0.01， 与0.6 g/kg组相比,cP<0.05，dP<0.01；与0.9 g/kg组相比,eP<0.05。
3 讨论
目前，复方丹参注射液等在临床得到广泛应用， 但多味药组成的大复方在静脉给药后，其药理研究并不多见，其对血流动力学的作用报道更少。CR在临床上使用效果较好，以上研究证实了川芎大复方对血流动力学的影响,为进一步研究复方药效物质及其药动力学奠定了基础。本研究提示，CR能显著增加CBF以及降低mAoP，并有明显的负性变时和变力作用,同时表现出良好的剂量-效应关系(P<0.01)。这一结果与报道的川芎注射液血流动力学影响[7]比较, 两者具有相似的负性变时和变力作用,CR较川芎注射液增加CBF的作用更强。实验中还观察到其药效学作用较快且时间较长，其起效剂量为0.04 g/kg，剂量增至2.4 g/kg时仍未见副作用，其安全性好于川芎注射液。提示川芎伍用其它中药组成的大复方具有合理性，进一步的研究需要探索CR体内的成分谱和靶成分[8]。CR 静注后出现快速的 CBF 增加,与何物质有关尚待在今后的研究中加以探讨。
, 百拇医药
国家自然科学基金资助项目No.39870932
参考文献：
[1]黄 熙，马 援，蒋永培，等.“证治药动学”假说的科学依据和前景[A].见：陈可冀.《迈向21世纪的中西医结合》. 北京:中国医药科技出版社,1991:207～216.
[2] 曾贵云，周远鹏，张 远. 川芎嗪对犬血流动力学的作用[J].药学学报，1982;17(3):182.
[3]黄 熙，夏 天，任 平，等. 川芎伍用丹参煎剂对川芎嗪药物动力学的影响[J].中国中西医结合杂志，1994,14(3)： 288.
[4]黄 熙，蒋永培，臧益民，等.心血瘀阻犬的川芎嗪药物动力学特征与血流动力学研究[J].中国中西医结合杂志，1996,16(6)：352.
, 百拇医药
[5] 张新昌. 川芎单煎液、 川芎丹参共煎液和补阳还五汤在大鼠体内川芎嗪的血药浓度比较[J]. 中药药理与临床，1996,12(5):37.
[6] 王炳章，杨 岗，庞 雪，等. 川芎嗪对麻醉开胸犬心血管作用的初步观察[J]. 药学学报，1979, 14(10):624.
[7] 任 平,黄 熙,李月彩,等. 川芎嗪和川芎注射液对麻醉开胸犬血流动力学的影响[J]. 第四军医大学学报,1999, 20(10):835.
[8]黄 熙. 方剂体内/血清成分谱与靶成分概念的提出及意义[J]. 第四军医大学学报，1999,20(4)：277.
(收稿 1999-05-18 修回 2000-03-18), 百拇医药
单位：张莉(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；任平(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；黄熙(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；郭文怡(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；王骊丽(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)；乌虎祥(第四军医大学西京医院,陕西 西安 710032)
关键词：川芎；复方；血流动力学
心脏杂志000318摘 要: 目的： 探讨川芎大复方(CR)静脉给药后对血流动力学的影响。方法：以0.3,0.6,0.9,1.2 g/kg剂量注入健康麻醉开胸犬的心房内，观察血流动力学的变化。结果：低剂量的CR无药效变化,CR有剂量依赖性地引起HR的明显减慢,LVSP,LVdp/dtmax显著降低,冠脉血流量(CBF)快速增加和平均主动脉血压(mAoP)下降。结论: 川芎伍用其它中药组成的大复方引起明显的负性变时和变力作用,CBF 增加以及mAoP下降。
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中图分类号：R285.5 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0211-02
Effect of the cardioactive recipe injection on hemodynamics in anesthetized open-chest dog
ZHANG Li, REN Ping, HUANG Xi，GUO Wen-yi, WANG Li-li,WU Hu-xiang
(Xijing Hospital，Fourth Military Medical University，Xi'an 710032，Shaanxi,China)
Abstract： AIM: In order to study the hemodynamic changes after bolus atrial injection of the cardioactive recipe of LCH in anesthetized open-chest dogs. METHOD: Heart rate ( HR), left ventricular systolic pressure (LVSP),peak derivative of left ventricular systolic pressure LVdp/dtmax, coronary blood flow (CBF) were observed after bolus atrial injection by the dose of 0.3,0.6, 0.9, 1.2 g/kg, respectively. RESULTS: CR induced the decreases in HR,LVSP,+ LVdp/dt( kPa/s), -LVdp/dt(kPa/s) and the increase in CBF, while low dose of CR has not any hemodynamic effects. CONCLUSION: The cardioactive recipe of LCH have siginificant negative inotropic and chronotropic effects.It also induces fast increase of CBF and the decrese of mAop.
, 百拇医药
Key words: ligusticum chuanxiong; compounds; hemodynamics
中药复方的药理作用因其在体内的情况较为复杂，一直被许多人认为难以研究。黄熙等[1]在1991年提出“复方药动学假说”，有助于阐明中药复方的药效物质基础，目前已有部分实验证据对此加以验证〔2～5〕,但多是单味或五味以下药组成的复方药物动力学(PK) 研究。本文选择由10味药组成的川芎大复方,进行静脉给药的动物实验,观察其对麻醉开胸犬血流动力学的影响,确定其是否具有心血管活性,为以后进一步研究该大复方的PK奠定药效学基础。
1 材料和方法
1.1 主要药物和试剂 川芎购于四川都江堰市医药公司石羊镇批发站(经西北大学植物解剖学教研室胡正海教授鉴定为伞形科植物川芎(Ligusticum chuanxiong Hort，LCH)的干燥根茎)，丹参、黄芪、降香、当归、赤芍、枸杞和甘草等药均购自西安市药材公司，由以上药物组成“川芎大复方”(CR)。配制参照复方丹参注射液制备方法(赵新先所编《中药针剂》)水煮、过滤和醇沉等, 最后制成注射用安瓿，其浓度为含生药2.5 g/ml。
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1.2 动物 健康成年犬(雄雌不拘)13～18 kg，犬龄5～10年，由第四军医大学实验动物中心提供。
1.3 仪器 多导生理记录仪(RM6200，Nihon Kohden，Japan)，成都仪器厂组装，人工呼吸机(SC型，上海产)，电磁流量计(MFV-2100，Nihon Kohden，Japan)。
1.4 方法 实验前将犬饲养一周，以3%巴比妥钠(30 mg/kg) 静注麻醉，气管切开插管，行正压人工呼吸。从股动脉插管至胸主动脉弓处测量主动脉血压(AoP)，从左颈动脉处插管至左心室腔，测量左心室收缩压(LVSP)和左室压力上升最大速率(LVdp/dtmax)。在左第四肋间隙处开胸，暴露心脏并作心包床，在冠脉左前降支(LAD)第一分支下方分离冠脉约2 cm，安放电磁流量计探头测量冠脉血流量(CBF)，右心耳导管插管作给药途径。以上所有血流动力学参数均由多导生理记录仪记录。以左室收缩压(LVSP)、压力上升最大速率(+ dp/dtmax) 作为心脏收缩功能指标;以压力下降最大速率(-dp/dtmax)作为心脏舒张功能指标。在开胸术和麻醉插管术完成并稳定30 min后，开始测定血流动力学各参数。
, 百拇医药
按剂量分为4组观察CR诱导的血流动力学效应与其浓度之间的相互关系，其剂量选用0.3，0.6，0.9和1.2 g/kg;观察剂量依赖性效应分别在8,15,30和60 s经右心房注入。每组依所用剂量及分组情况观察1～2 h，中间间隔30 min， 待药效指标恢复至基础值后进行下一组实验。
1.5 药效指标选择 参照文献[6]以TMPP 为主选择 HR, LVSP,LVdp/dt,CBF作为变时、变力及冠脉血流量指标， 并选用平均动脉压(mAoP)作为测定指标。
1.6 统计学方法 以血流动力学参数的变化进行相关性分析，在相关性显著的情况下进行直线回归分析、单因素方差分析、均数间两两比较及配对或不配对t检验，所有数据用均数±标准差表示。
2 结果
2.1 血流动力学 用药前的血流动力学参数见表1，各参数在不同剂量用药之前均无统计学差异，说明在实验过程中各血流动力学指标是稳定的。
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2.2 CR对麻醉开胸犬血流动力学的影响 CR注射液引起的血流动力学参数变化见表2。实验中观察及表2数据表明:不同剂量对不同指标的作用有差异。0.3 g/kg组最大效应发生在给药后120 s，其它剂量组则均发生在给药后10 s，高峰作用时间为2 min左右，作用持续约30 min以上，说明有迅速且较持久的负性变时效应。同时，有剂量依赖性地降低LVSP,+dp/dt,-dp/dt及mAoP等值。结果显示，高峰作用时间、持续时间均与以上类似，其负性变力作用在组间存在显著差异。CR对心脏的舒张功能的影响最为明显。各剂量组静注后均有显著地增加CBF 和降低mAoP作用(P<0.05或P<0.01)。
表 1 不同剂量CR用药前健康麻醉开胸犬血流动力学值(
±s，n=6) 剂量(mg/kg)HR (次/min)
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LVSP(kPa)
+dp/dt (kPa/s)
-dp/dt (kPa/s)
mAoP(kPa)
CBF (ml/min)
0.3
165.0±11.0
16.6±1.5
247±32
253.3±30.4
14.0±1.2
24.0±4.0
, 百拇医药
0.6
172.0±12.0
15.8±1.3
243±29
242.7±29.2
13.5±1.1
23.0±4.0
0.9
172.0±12.0
15.9±1.6
240±25
246.2±31.7
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13.3±1.1
22.0±5.0
1.2
172.0±12.0
16.3±1.6
232±22
241.7±27.9
13.6±1.8
24.0±6.0
表 2 不同剂量CR 引起的血流动力学参数的变化值(
±s,n=6) 剂量(g/kg), 百拇医药
HR(次/min)
LVSP(kPa)
-dp/dt(kPa/s)
CBF(ml/min)
mAoP(kPa)
+dp/dt(kPa/s)
0.3
-13.8±3.5
-2.7±0.8
35.7±11.6
10.8±1.8
-3.6±1.0
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-33.8±9.8
0.6
-19.8±5.3a
-4.7±1.5a
-47.7±13.4a
14.4±5.4a
-4.9±0.7a
-41.7±13.2a
0.9
-22.3±8.1a
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-5.5±1.1b
-72.3±25.1b
18.0±7.6a
-5.7±0.7b
-58.3±27.1a
1.2
-26.3±11.4b
-6.0±1.1bc
-76.3±25.5bde
20.8±6.7b
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-5.7±0.7b
-66.7±25.0bc
与0.3 g/kg组相比，aP<0.05;bP<0.01， 与0.6 g/kg组相比,cP<0.05，dP<0.01；与0.9 g/kg组相比,eP<0.05。
3 讨论
目前，复方丹参注射液等在临床得到广泛应用， 但多味药组成的大复方在静脉给药后，其药理研究并不多见，其对血流动力学的作用报道更少。CR在临床上使用效果较好，以上研究证实了川芎大复方对血流动力学的影响,为进一步研究复方药效物质及其药动力学奠定了基础。本研究提示，CR能显著增加CBF以及降低mAoP，并有明显的负性变时和变力作用,同时表现出良好的剂量-效应关系(P<0.01)。这一结果与报道的川芎注射液血流动力学影响[7]比较, 两者具有相似的负性变时和变力作用,CR较川芎注射液增加CBF的作用更强。实验中还观察到其药效学作用较快且时间较长，其起效剂量为0.04 g/kg，剂量增至2.4 g/kg时仍未见副作用，其安全性好于川芎注射液。提示川芎伍用其它中药组成的大复方具有合理性，进一步的研究需要探索CR体内的成分谱和靶成分[8]。CR 静注后出现快速的 CBF 增加,与何物质有关尚待在今后的研究中加以探讨。
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国家自然科学基金资助项目No.39870932
参考文献：
[1]黄 熙，马 援，蒋永培，等.“证治药动学”假说的科学依据和前景[A].见：陈可冀.《迈向21世纪的中西医结合》. 北京:中国医药科技出版社,1991:207～216.
[2] 曾贵云，周远鹏，张 远. 川芎嗪对犬血流动力学的作用[J].药学学报，1982;17(3):182.
[3]黄 熙，夏 天，任 平，等. 川芎伍用丹参煎剂对川芎嗪药物动力学的影响[J].中国中西医结合杂志，1994,14(3)： 288.
[4]黄 熙，蒋永培，臧益民，等.心血瘀阻犬的川芎嗪药物动力学特征与血流动力学研究[J].中国中西医结合杂志，1996,16(6)：352.
, 百拇医药
[5] 张新昌. 川芎单煎液、 川芎丹参共煎液和补阳还五汤在大鼠体内川芎嗪的血药浓度比较[J]. 中药药理与临床，1996,12(5):37.
[6] 王炳章，杨 岗，庞 雪，等. 川芎嗪对麻醉开胸犬心血管作用的初步观察[J]. 药学学报，1979, 14(10):624.
[7] 任 平,黄 熙,李月彩,等. 川芎嗪和川芎注射液对麻醉开胸犬血流动力学的影响[J]. 第四军医大学学报,1999, 20(10):835.
[8]黄 熙. 方剂体内/血清成分谱与靶成分概念的提出及意义[J]. 第四军医大学学报，1999,20(4)：277.
(收稿 1999-05-18 修回 2000-03-18), 百拇医药