重组水蛭素对兔髂总动脉球囊损伤后内膜增殖影响的实验研究
作者：田建伟 陈宏 刘朝中 江一清 朴龙松
单位：田建伟 第四军医大学与空军总医院联合培养硕士研究生田建伟 刘朝中 江一清 朴龙松(空军总医院心血管内科，北京 100036)；陈宏(解放军空军466医院)
关键词：血管成形术；重组水蛭素；再狭窄；内膜增殖
心脏杂志000304摘要：目的：探讨重组水蛭素对兔髂总动脉球囊损伤后内膜增殖的影响。方法：24只纯种日本大耳白兔随机分成肝素对照组(n=12)和重组水蛭素组(n=12)，采用兔髂总动脉球囊扩张损伤后内膜增殖动物模型，术后2周和4周复查血管造影，术后4周处死动物取髂总动脉标本。结果：用药组术后2周和4周平均髂总动脉直径均较对照组明显增加(P<0.01)，4周后新生内膜面积显著减少(P<0.01)，管腔面积明显扩大(P<0.01)。结论：重组水蛭素可显著减轻兔髂总动脉球囊扩张损伤后新生内膜增殖和管腔的狭窄。
, 百拇医药
中图分类号：R543.31 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0174-03
Effect of recombinant hirudin in reducing neointimal proliferation after balloon angioplasty of normal iliac arteries in rabbits
TIAN Jian-wei,CHEN Hong,LIU Chao-zhong,JIANG Yi-qing
(Force General Hospital,Beijing 10036)
PIAO Long-song
(466th Hospital of PLA,Beijing，China)
, 百拇医药
Abstract:AIM:To evaluate the effect of recombinant hirudin (r-hirudin) in reducing neointimal proliferation after balloon angioplasty in rabbits. METHODS:Twenty-four rabbits were randomized into r-hirudin group (n=12) and heparin control group (n=12),Baloon angioplasty were performed on rabbits normal illiac arterial model. Angiograms were performed at 2 weeks and 4 weeks after procedure. Rabbits were killed 4 weeks after angioplasty. RESULTS:The mean common iliac arterial luminal diameter of r-hirudin group was significant increased to compare with heparin control group at 2 weeks (P<0.01) and 4 weeks (P<0.01) after balloon angioplasty. At 4 weeks after angioplasty,there were the greater luminal areas (P<0.01) and the less neointimal areas in r-hirudin group (P<0.01) than in heparin control group. CONCLUSION:r-hirudin could significantly lessen neointimal proliferation and luminal stenosis of iliac arteries after balloon angioplasty in rabbits.
, http://www.100md.com
Key words:balloon angioplasty;recombinant hirudin;restenosis;neointimal proliferation
经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)术后半年内扩张部位再狭窄(restenosis,RS)的发生率高达30%左右[1～3]，是影响其远期效果的主要因素。目前认为RS的发生机制主要为弹性回缩、内膜增生和血管重塑，另外，局部血栓的形成和机化、炎性反应等因素也起着重要的作用。在RS的发生过程中，凝血酶起着重要的始动作用，重组水蛭素是利用基因重组技术生产的凝血酶高效特异性抑制剂，它可以直接和凝血酶结合形成牢固的复合体，抑制凝血酶介导的全部活性。本实验旨在探讨重组水蛭素对兔髂总动脉球囊损伤后内膜增殖的影响。
1 材料与方法
1.1 模型的建立 选用纯种日本大耳白兔24只，平均体重3 kg，雌雄不拘。随机分成肝素对照组(12只)和重组水蛭素组(12只)，动物在喂养1周后开始实验。用846合剂0.2 mg/kg加氯胺酮50 mg/只肌肉注射麻醉后，在外科无菌条件下分离切开右侧股动脉，注入1%的利多卡因2 ml减少血管痉挛，于透视下送入冠脉球囊导管(3.0×20 mm,Cordis公司)至右髂总动脉开口处下方，6 atm下扩张60 s，共扩张3次，每次间隔1 min。扩张前及扩张后即刻造影拍片。然后撤除球囊导管，结扎动脉，缝合皮肤。两组动物均于球囊扩张术后2周和4周重复血管造影。
, 百拇医药
1.2 治疗组的处理 治疗组给予重组水蛭素1 mg/kg穿刺成功即刻冲击量加术后2 h内1 mg*kg-1*h-1耳缘静脉缓慢持续滴注；对照组给予肝素150 U/kg冲击量抗凝加生理盐水静滴。两组动物分别于用药前、球囊扩张后即刻及术后2 h分别从股静脉抽血测定部分凝血活酶时间(APTT)。
1.3 组织标本的制作 术后4周于动脉造影后行侧腹切开，显露腹主动脉和下腔静脉，分别插入16号针管，其中动脉针管与恒压灌注装置相接，用100 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)恒压生理盐水灌注，至静脉流出液清亮为止，然后以10%的中性福尔马林100 mm Hg恒压动脉灌注15 min，使动脉在生理压力下固定，自髂总动脉起始部起左右两侧各取10 mm的标本，接着放入福尔马林液中固定24 h。标本以石蜡包埋、切片，行HE染色及Masson氏三色染色，光镜观察并行计算机彩色图像分析。
1.4 计算机彩色图像分析 采用医学彩色图像计算机分析系统做图像分析，测定管腔面积、内弹力板(IEL)围绕面积、外弹力板(EEL)围绕面积。以内弹力板围绕面积减管腔面积为内膜面积，以外弹力板围绕面积减内弹力板围绕面积为中膜面积。
, 百拇医药
1.5 统计学处理 采用SPSS软件做统计学处理，数据以平均值加减标准差(
±s)表示，用方差分析检验各组间差异显著性，P<0.05表示差异显著，P<0.01表示差异非常显著。
2 结果
2.1 部分凝血活酶时间 重组水蛭素组及肝素对照组APTT均较基础延长2～2.5倍，对照组基础水平为86±18 s,术后即刻为180±28 s，术后2 h 161±8 s，重组水蛭素组基础水平为84±17 s，术后即刻及术后2 h均大于200 s。
2.2 造影结果 术前对照组和重组水蛭素组平均髂总动脉直径分别为2.03±0.09 mm和2.05±0.06 mm，球囊扩张术后即刻分别为2.23±0.12 mm和2.25±0.10 mm，两组无明显差异(P>0.05);术后2周及4周造影时，对照组平均髂总动脉直径分别为1.56±0.09 mm和1.23±0.13 mm，均较术前明显减少(P<0.01)，而重组水蛭素治疗组平均髂总动脉直径分别为1.97±0.08 mm和1.76±0.07 mm，与术前相比均无明显减少(P>0.05),重组水蛭素组与对照组之间差异非常显著。
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2.3 术后4周病理结果及其计算机彩色图像分析 光镜下正常兔髂总动脉壁分为内膜、中膜和外膜，三者分界清楚。内膜和中膜以呈波浪状的内弹力板为界，内膜为单层内皮细胞及其基质，中膜的主要成分是平滑肌细胞，呈长梭形，以管腔为中心同心圆排列，中膜与外膜以外弹力板为界。球囊扩张侧血管均显示弥慢性内膜增厚，对照组内膜增生组织使管腔高度狭窄甚至几近完全闭塞，增生内膜以增殖的平滑肌细胞为主，另外，细胞外的胶原和弹力纤维亦明显增加。
计算机彩色图像分析结果(表1)显示：对照组和重组水蛭素组未扩张侧血管面积、中膜面积及管腔面积之间无显著差异(均P<0.05)；球囊扩张两组血管总面积及中膜面积组间比较无明显差异。管腔面积对照组扩张侧明显狭窄(P<0.01)，重组水蛭素组扩张侧无明显狭窄。重组水蛭素组较对照组管腔显著扩大(P<0.01)，内膜面积重组水蛭素组较对照组减少(P<0.01)。
3 讨论
本实验通过球囊扩张损伤建立兔髂动脉损伤后内膜增殖动物模型，经血管造影和病理学检查证实动脉内膜增殖和管腔狭窄，成功地模拟了人体血管成形术后的病理过程。
, 百拇医药
表1 重组水蛭素对兔髂总动脉球囊扩张后4周血管面积的影响(±s,mm2,n=12) 部位
血管面积(弹力板下面积)
内弹力板下面积
管腔面积
内膜面积
中膜面积
对照组未扩张侧
1.28±0.07
0.63±0.03
0.69±0.04
, 百拇医药
水蛭素组未扩张侧
1.30±0.06
0.61±0.06
0.70±0.09
对照组扩张侧
1.30±0.09
0.73±0.06
0.23±0.03b
0.50±0.04
0.65±0.05
水蛭素组扩张侧
, http://www.100md.com 1.26±0.04
0.64±0.03
0.52±0.03d
0.12±0.02d
0.62±0.03
与对照组未扩张侧比较，bP<0.01;与对照组比较，dP<0.01。 重组水蛭素是利用生物工程技术在酵母中表达生产的非硫化水蛭素(Try63位未硫化)，为一65肽蛋白质，与天然水蛭素有相似的作用，可特异地与凝血酶以等摩尔形成紧密复合物，其解离常数(Ki)很小，是凝血酶特异性极强的抑制剂。血管球囊扩张损伤后，血管内皮下组织暴露于血流之中，使得凝血系统激活，血液中凝血酶水平明显升高。本实验证明在兔髂动脉球囊扩张损伤后短期给予静脉内重组水蛭素特异性抑制凝血酶的作用，与肝素相比较，可以明显减少术后2周和4周动脉管腔的狭窄，明显抑制动脉内膜增殖和平滑肌细胞增生，扩大血管腔面积。
, 百拇医药
重组水蛭素抑制损伤后动脉内膜增殖减少管腔的狭窄的可能作用机制有：①抑制血管损伤局部血液凝集及附壁血栓形成，其作用呈剂量依赖性[4,5]，消除由于血栓形成及以后机化导致的损伤局部血管再狭窄的形成及进展；②兔球囊扩张损伤后血小板沉积主要发生于损伤后2 h之内[6]，术后2 h给予重组水蛭素可抑制血小板活化和聚集，从而抑制血小板活化介导的平滑肌细胞增殖和迁移作用。③凝血酶具有直接促进平滑肌细胞增殖和迁移作用[7,8]，重组水蛭素可消除其促平滑肌细胞增殖和迁移作用。④凝血酶不仅可以促进血管平滑肌细胞合成与分泌细胞外基质[9]，而且可以通过促进纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达和释放，以抑制纤溶酶原激活物的活化，进而促进细胞外基质的合成[10]。重组水蛭素通过抑制凝血酶的上述作用而抑制细胞外基质的合成及分泌。⑤抑制局部炎性细胞聚集和炎性细胞之间的相互作用[11]，从而抑制血管内膜增生。
总之，凝血酶在球囊扩张损伤后内膜增殖和管腔狭窄的发生过程中起着非常重要的作用，兔髂动脉球囊扩张后短期使用重组水蛭素，有特异性抑制凝血酶的活性，可显著减轻动脉新生内膜增殖和管腔的狭窄。因此，重组水蛭素可能对临床预防PTCA术后再狭窄有效。
, http://www.100md.com
参考文献：
[1] Holmes DR,Vlietetra RE,Smith HC,et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA):a report from the PTCA Registry of the national heart,lung and blood institute[J]. Am J Cardiol,1984,53:77C.
[2] Serruys PW,Luijten HE,Beatt KJ,et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty:a time related phenomenon[J]. Circulation,1988,77:361.
[3] Mabin TA,Holmes DR,Smith HC,et al. Folow up clinical results in patient undergoing percutaneous transluminal coronary angioplasty[J]. Circulation,1985,71:754.
, 百拇医药
[4] Kelly AB,Marzec VM,Krupski W,et al. Hirudin interruption of heparin-resistant arterial thrombus formation in baboons[J]. Blood,1991,77:1006.
[5] Heras M,Chesebro JH,Penny WJ,et al. Effects of thrombin inhibition on the development of acute platelet-thrombus deposition during angioplasty on pigs: Heparin versus recombinant hirudin,a specific thrombin inhibitor[J]. Circulaation,1989,79:657.
[6] Wilentz JR,Sanborn TA,Haudenschild CC,et al. Platelet accumulation in experimental angioplasty:Time course and relation to vascular injury[J]. Circulation,1987,75:636.
, http://www.100md.com
[7] Bachhuber BG,Sarembock IJ,Gimple LW,et al. Thrombin-induced mitogenesis in cultured aortic smooth muscle cells requires prolonged thrombin exposure[J]. Am J Physiol,1995,268:c1141.
[8] Hanson SR,Wilcox JT,Kelly AB,et al. Thrombin mediation of arterial smooth muscle cell (SMC) proliferation after mechanical vascular injury in non-human primates. (Abstr.)[J]. Blood,1992,80(Suppl I):160a.
[9] Majesky MW. Neointima formation after acute vascular injury:Role of counteradhensive extracellular metrix protins[J]. Texas Heart Institute J,1994,21:78.
, 百拇医药
[10]Cockell KA,Ren S,Sun J,et al. Effect of thrombin on release of plasminogen activator inhibitor-1 from cutured primate arterial smooth muscle cells[J]. Throm Res,1995,77:119.
[11]Wilcox JN,Subrammanian RR,Runge M,et al. Synthesis of thrombin receptor by activated neutrophils in vitro and in vivo after denuding vascular injuries.(Abstr.)[J]. Circulation,1993,88(Suppl I):619.
(收稿 1999-12-18 修回 2000-04-18), http://www.100md.com
单位：田建伟 第四军医大学与空军总医院联合培养硕士研究生田建伟 刘朝中 江一清 朴龙松(空军总医院心血管内科，北京 100036)；陈宏(解放军空军466医院)
关键词：血管成形术；重组水蛭素；再狭窄；内膜增殖
心脏杂志000304摘要：目的：探讨重组水蛭素对兔髂总动脉球囊损伤后内膜增殖的影响。方法：24只纯种日本大耳白兔随机分成肝素对照组(n=12)和重组水蛭素组(n=12)，采用兔髂总动脉球囊扩张损伤后内膜增殖动物模型，术后2周和4周复查血管造影，术后4周处死动物取髂总动脉标本。结果：用药组术后2周和4周平均髂总动脉直径均较对照组明显增加(P<0.01)，4周后新生内膜面积显著减少(P<0.01)，管腔面积明显扩大(P<0.01)。结论：重组水蛭素可显著减轻兔髂总动脉球囊扩张损伤后新生内膜增殖和管腔的狭窄。
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中图分类号：R543.31 文献标识码：A
文章编号：1005-3271(2000)03-0174-03
Effect of recombinant hirudin in reducing neointimal proliferation after balloon angioplasty of normal iliac arteries in rabbits
TIAN Jian-wei,CHEN Hong,LIU Chao-zhong,JIANG Yi-qing
(Force General Hospital,Beijing 10036)
PIAO Long-song
(466th Hospital of PLA,Beijing，China)
, 百拇医药
Abstract:AIM:To evaluate the effect of recombinant hirudin (r-hirudin) in reducing neointimal proliferation after balloon angioplasty in rabbits. METHODS:Twenty-four rabbits were randomized into r-hirudin group (n=12) and heparin control group (n=12),Baloon angioplasty were performed on rabbits normal illiac arterial model. Angiograms were performed at 2 weeks and 4 weeks after procedure. Rabbits were killed 4 weeks after angioplasty. RESULTS:The mean common iliac arterial luminal diameter of r-hirudin group was significant increased to compare with heparin control group at 2 weeks (P<0.01) and 4 weeks (P<0.01) after balloon angioplasty. At 4 weeks after angioplasty,there were the greater luminal areas (P<0.01) and the less neointimal areas in r-hirudin group (P<0.01) than in heparin control group. CONCLUSION:r-hirudin could significantly lessen neointimal proliferation and luminal stenosis of iliac arteries after balloon angioplasty in rabbits.
, http://www.100md.com
Key words:balloon angioplasty;recombinant hirudin;restenosis;neointimal proliferation
经皮冠状动脉腔内血管成形术(PTCA)术后半年内扩张部位再狭窄(restenosis,RS)的发生率高达30%左右[1～3]，是影响其远期效果的主要因素。目前认为RS的发生机制主要为弹性回缩、内膜增生和血管重塑，另外，局部血栓的形成和机化、炎性反应等因素也起着重要的作用。在RS的发生过程中，凝血酶起着重要的始动作用，重组水蛭素是利用基因重组技术生产的凝血酶高效特异性抑制剂，它可以直接和凝血酶结合形成牢固的复合体，抑制凝血酶介导的全部活性。本实验旨在探讨重组水蛭素对兔髂总动脉球囊损伤后内膜增殖的影响。
1 材料与方法
1.1 模型的建立 选用纯种日本大耳白兔24只，平均体重3 kg，雌雄不拘。随机分成肝素对照组(12只)和重组水蛭素组(12只)，动物在喂养1周后开始实验。用846合剂0.2 mg/kg加氯胺酮50 mg/只肌肉注射麻醉后，在外科无菌条件下分离切开右侧股动脉，注入1%的利多卡因2 ml减少血管痉挛，于透视下送入冠脉球囊导管(3.0×20 mm,Cordis公司)至右髂总动脉开口处下方，6 atm下扩张60 s，共扩张3次，每次间隔1 min。扩张前及扩张后即刻造影拍片。然后撤除球囊导管，结扎动脉，缝合皮肤。两组动物均于球囊扩张术后2周和4周重复血管造影。
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1.2 治疗组的处理 治疗组给予重组水蛭素1 mg/kg穿刺成功即刻冲击量加术后2 h内1 mg*kg-1*h-1耳缘静脉缓慢持续滴注；对照组给予肝素150 U/kg冲击量抗凝加生理盐水静滴。两组动物分别于用药前、球囊扩张后即刻及术后2 h分别从股静脉抽血测定部分凝血活酶时间(APTT)。
1.3 组织标本的制作 术后4周于动脉造影后行侧腹切开，显露腹主动脉和下腔静脉，分别插入16号针管，其中动脉针管与恒压灌注装置相接，用100 mm Hg(1 mm Hg=0.1333 kPa)恒压生理盐水灌注，至静脉流出液清亮为止，然后以10%的中性福尔马林100 mm Hg恒压动脉灌注15 min，使动脉在生理压力下固定，自髂总动脉起始部起左右两侧各取10 mm的标本，接着放入福尔马林液中固定24 h。标本以石蜡包埋、切片，行HE染色及Masson氏三色染色，光镜观察并行计算机彩色图像分析。
1.4 计算机彩色图像分析 采用医学彩色图像计算机分析系统做图像分析，测定管腔面积、内弹力板(IEL)围绕面积、外弹力板(EEL)围绕面积。以内弹力板围绕面积减管腔面积为内膜面积，以外弹力板围绕面积减内弹力板围绕面积为中膜面积。
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1.5 统计学处理 采用SPSS软件做统计学处理，数据以平均值加减标准差(
±s)表示，用方差分析检验各组间差异显著性，P<0.05表示差异显著，P<0.01表示差异非常显著。2 结果
2.1 部分凝血活酶时间 重组水蛭素组及肝素对照组APTT均较基础延长2～2.5倍，对照组基础水平为86±18 s,术后即刻为180±28 s，术后2 h 161±8 s，重组水蛭素组基础水平为84±17 s，术后即刻及术后2 h均大于200 s。
2.2 造影结果 术前对照组和重组水蛭素组平均髂总动脉直径分别为2.03±0.09 mm和2.05±0.06 mm，球囊扩张术后即刻分别为2.23±0.12 mm和2.25±0.10 mm，两组无明显差异(P>0.05);术后2周及4周造影时，对照组平均髂总动脉直径分别为1.56±0.09 mm和1.23±0.13 mm，均较术前明显减少(P<0.01)，而重组水蛭素治疗组平均髂总动脉直径分别为1.97±0.08 mm和1.76±0.07 mm，与术前相比均无明显减少(P>0.05),重组水蛭素组与对照组之间差异非常显著。
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2.3 术后4周病理结果及其计算机彩色图像分析 光镜下正常兔髂总动脉壁分为内膜、中膜和外膜，三者分界清楚。内膜和中膜以呈波浪状的内弹力板为界，内膜为单层内皮细胞及其基质，中膜的主要成分是平滑肌细胞，呈长梭形，以管腔为中心同心圆排列，中膜与外膜以外弹力板为界。球囊扩张侧血管均显示弥慢性内膜增厚，对照组内膜增生组织使管腔高度狭窄甚至几近完全闭塞，增生内膜以增殖的平滑肌细胞为主，另外，细胞外的胶原和弹力纤维亦明显增加。
计算机彩色图像分析结果(表1)显示：对照组和重组水蛭素组未扩张侧血管面积、中膜面积及管腔面积之间无显著差异(均P<0.05)；球囊扩张两组血管总面积及中膜面积组间比较无明显差异。管腔面积对照组扩张侧明显狭窄(P<0.01)，重组水蛭素组扩张侧无明显狭窄。重组水蛭素组较对照组管腔显著扩大(P<0.01)，内膜面积重组水蛭素组较对照组减少(P<0.01)。
3 讨论
本实验通过球囊扩张损伤建立兔髂动脉损伤后内膜增殖动物模型，经血管造影和病理学检查证实动脉内膜增殖和管腔狭窄，成功地模拟了人体血管成形术后的病理过程。
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表1 重组水蛭素对兔髂总动脉球囊扩张后4周血管面积的影响(
±s,mm2,n=12) 部位血管面积(弹力板下面积)
内弹力板下面积
管腔面积
内膜面积
中膜面积
对照组未扩张侧
1.28±0.07
0.63±0.03
0.69±0.04
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水蛭素组未扩张侧
1.30±0.06
0.61±0.06
0.70±0.09
对照组扩张侧
1.30±0.09
0.73±0.06
0.23±0.03b
0.50±0.04
0.65±0.05
水蛭素组扩张侧
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0.64±0.03
0.52±0.03d
0.12±0.02d
0.62±0.03
与对照组未扩张侧比较，bP<0.01;与对照组比较，dP<0.01。 重组水蛭素是利用生物工程技术在酵母中表达生产的非硫化水蛭素(Try63位未硫化)，为一65肽蛋白质，与天然水蛭素有相似的作用，可特异地与凝血酶以等摩尔形成紧密复合物，其解离常数(Ki)很小，是凝血酶特异性极强的抑制剂。血管球囊扩张损伤后，血管内皮下组织暴露于血流之中，使得凝血系统激活，血液中凝血酶水平明显升高。本实验证明在兔髂动脉球囊扩张损伤后短期给予静脉内重组水蛭素特异性抑制凝血酶的作用，与肝素相比较，可以明显减少术后2周和4周动脉管腔的狭窄，明显抑制动脉内膜增殖和平滑肌细胞增生，扩大血管腔面积。
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重组水蛭素抑制损伤后动脉内膜增殖减少管腔的狭窄的可能作用机制有：①抑制血管损伤局部血液凝集及附壁血栓形成，其作用呈剂量依赖性[4,5]，消除由于血栓形成及以后机化导致的损伤局部血管再狭窄的形成及进展；②兔球囊扩张损伤后血小板沉积主要发生于损伤后2 h之内[6]，术后2 h给予重组水蛭素可抑制血小板活化和聚集，从而抑制血小板活化介导的平滑肌细胞增殖和迁移作用。③凝血酶具有直接促进平滑肌细胞增殖和迁移作用[7,8]，重组水蛭素可消除其促平滑肌细胞增殖和迁移作用。④凝血酶不仅可以促进血管平滑肌细胞合成与分泌细胞外基质[9]，而且可以通过促进纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达和释放，以抑制纤溶酶原激活物的活化，进而促进细胞外基质的合成[10]。重组水蛭素通过抑制凝血酶的上述作用而抑制细胞外基质的合成及分泌。⑤抑制局部炎性细胞聚集和炎性细胞之间的相互作用[11]，从而抑制血管内膜增生。
总之，凝血酶在球囊扩张损伤后内膜增殖和管腔狭窄的发生过程中起着非常重要的作用，兔髂动脉球囊扩张后短期使用重组水蛭素，有特异性抑制凝血酶的活性，可显著减轻动脉新生内膜增殖和管腔的狭窄。因此，重组水蛭素可能对临床预防PTCA术后再狭窄有效。
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参考文献：
[1] Holmes DR,Vlietetra RE,Smith HC,et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA):a report from the PTCA Registry of the national heart,lung and blood institute[J]. Am J Cardiol,1984,53:77C.
[2] Serruys PW,Luijten HE,Beatt KJ,et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty:a time related phenomenon[J]. Circulation,1988,77:361.
[3] Mabin TA,Holmes DR,Smith HC,et al. Folow up clinical results in patient undergoing percutaneous transluminal coronary angioplasty[J]. Circulation,1985,71:754.
, 百拇医药
[4] Kelly AB,Marzec VM,Krupski W,et al. Hirudin interruption of heparin-resistant arterial thrombus formation in baboons[J]. Blood,1991,77:1006.
[5] Heras M,Chesebro JH,Penny WJ,et al. Effects of thrombin inhibition on the development of acute platelet-thrombus deposition during angioplasty on pigs: Heparin versus recombinant hirudin,a specific thrombin inhibitor[J]. Circulaation,1989,79:657.
[6] Wilentz JR,Sanborn TA,Haudenschild CC,et al. Platelet accumulation in experimental angioplasty:Time course and relation to vascular injury[J]. Circulation,1987,75:636.
, http://www.100md.com
[7] Bachhuber BG,Sarembock IJ,Gimple LW,et al. Thrombin-induced mitogenesis in cultured aortic smooth muscle cells requires prolonged thrombin exposure[J]. Am J Physiol,1995,268:c1141.
[8] Hanson SR,Wilcox JT,Kelly AB,et al. Thrombin mediation of arterial smooth muscle cell (SMC) proliferation after mechanical vascular injury in non-human primates. (Abstr.)[J]. Blood,1992,80(Suppl I):160a.
[9] Majesky MW. Neointima formation after acute vascular injury:Role of counteradhensive extracellular metrix protins[J]. Texas Heart Institute J,1994,21:78.
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[10]Cockell KA,Ren S,Sun J,et al. Effect of thrombin on release of plasminogen activator inhibitor-1 from cutured primate arterial smooth muscle cells[J]. Throm Res,1995,77:119.
[11]Wilcox JN,Subrammanian RR,Runge M,et al. Synthesis of thrombin receptor by activated neutrophils in vitro and in vivo after denuding vascular injuries.(Abstr.)[J]. Circulation,1993,88(Suppl I):619.
(收稿 1999-12-18 修回 2000-04-18), http://www.100md.com