发热、肝脾淋巴结肿大、肺部阴影
作者：吴天勤 蒋复高
单位：吴天勤 (解放军第一○○医院(苏州，215007)；蒋复高 (解放军第一○○医院(苏州，215007)
关键词：
临床血液学杂志000318 1 病例介绍
患者，男，35岁，农民。因反复不规则发热3月余入院。患者曾于1998年3月20日因不明原因发热，伴轻度畏寒、头痛，住当地卫生院按“病毒感染”治疗，6 d后好转出院。此后又不明原因高热，体温40 ℃左右，并先后两次住当地市医院诊疗，曾查骨髓及胸片均未见异常，经抗感染、对症等治疗，体温虽均降至正常，但每次发热持续时间逐渐延长，间歇期缩短。7月3日又因再次高热，伴畏寒、头痛而来本院就诊，以“发热待查”收治。患者平素体健，无肝炎、结核等病史。体检：体温39.6 ℃，脉搏116次/min，呼吸22次/min，血压105/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。急性发热貌，发育正常，营养中等，神志清，精神差。全身皮肤无出血点、蜘蛛痣及皮疹，未触及皮下结节。右颈部、锁骨上及腹股沟可触及散在淋巴结肿大，直径均小于0.5 cm，表面光滑，无粘连，无压痛。巩膜无黄染，咽部无充血，扁桃体不肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿音。心率116次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝右肋下1 cm，质中等；脾左肋下2 cm，质中等；肝脾区无叩击痛，移动性浊音(-)，肠鸣音正常。双下肢无凹陷性浮肿，神经系统未见异常。实验室及特殊检查：血常规：Hb 77 g/L，WBC 2.9×109/L，N 0.52，L 0.48，血小板数65×109/L。红细胞沉降率35 mm/h；血涂片未见寄生虫。大小便常规(-)。肝功能：总蛋白58 g/L，白蛋白34 g/L，球蛋白24 g/L；BIL-T、BIL-D、ALT、AST、ALP、γ-GT及LDH等均基本正常；HBsAg(-)。肾功能及电解质基本正常。免疫球蛋白：IgG 15.10 g/L，IgA 1.42 g/L，IgM 2.25 g/L，C3 1.29 g/L。ENA全套(-)，LE细胞(-)。甲胎球蛋白<25 μg/L (正常)，癌胚抗原9.0 μg/L。肥达试验(-)。多次血培养及骨髓培养均阴性。髂前及胸骨骨髓检查均提示“反应性增生”，未见异常细胞；腹股沟及颈部淋巴结活检均示慢性炎性反应性增生。ECG：窦性心律，大致正常心电图。B型超声检查：(1)肝脾肿大，肝回声欠均匀；(2) 胆、胰、双肾及腹腔淋巴结均未见异常。全消化道钡餐及钡灌肠摄片仅见小肠轻度功能性改变。胸片：(1)7月5日见左上肺2 cm大小、周围较模糊雾状阴影，左肺门较模糊；(2)7月16日两上肺及肺门上方均可见形态不规则阴影，密度不匀，边界不清。患者病程中无咳嗽、咳痰、咯血及胸痛等症状。治疗经过：入院后予联合抗感染及对症、支持等治疗，体温仍波动在39 ℃左右。7月13日加用地塞米松10 mg/d，次日体温降至正常，于7月20日又再次出现高热，伴畏寒、寒颤，并进行性消瘦、衰竭，继以支持、对症等治疗为主，同时予抗结核及抗真菌治疗，终因全身衰竭于7月27日死亡。死前(7月25日)曾行肝穿活检术。7月28日全院病例讨论。
, 百拇医药
2 讨论
住院医师 患者病史特点：(1)青年男性，起病急，发展快，病程短。(2)以不规则发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少及进行性衰竭为主要临床表现。(3)髂前及胸骨骨髓象均示“感染”；两次淋巴结活检均示慢性炎性反应性增生。(4)晚期胸片发现肺部阴影，且进行性增多。(5)血及骨髓培养均阴性。(6)联合抗感染治疗无效，肾上腺皮质激素仅短暂有效。
不明原因长期发热的病因通常可分为两大类：感染性和非感染性。(1)感染性：患者入院前反复发热已三月余，院外胸片及骨髓象未见异常，入院后查血常规三系减少，多次血及骨髓培养均阴性，且始终无呼吸、消化等系统症状，抗生素治疗效果不佳，故感染性发热不能对此作出满意解释。虽然本院两次骨髓象均示“感染”，且晚期出现肺部进行性阴影，提示有感染存在的可能，但感染决非是患者的根本病因，如有感染只能考虑为并发症。(2)非感染性：①结缔组织病：患者男性，起病急，病情凶险，病程短，ENA全套(-)，LE细胞(-)，无皮疹、蝶形红斑、光敏感及肾功能损害等表现，与此病不符，可排除。②恶性肿瘤：约占不明原因长期发热的20%，其中以白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、原发性肝癌等引起者居多。患者血常规及骨髓检查不支持白血病，可排除。恶性组织细胞病是以组织细胞异常增生与浸润为特点，临床表现错综复杂，但高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少及进行性衰竭是其共同点，此点与该患者相符，且肺部阴影可考虑为恶性组织细胞的浸润所至。虽然血常规、骨髓检查及淋巴结活检均未找到异常组织细胞，但仍不能排除。恶性淋巴瘤是以无痛性、进行性淋巴结增生为特征，伴或不伴发热，常有肝脾肿大，晚期有贫血和恶病质表现，其诊断主要依据病理，仅管患者两次淋巴结活检均未找到证据，但尚不能完全排除。至于原发性肝癌、原发性肺癌等实体瘤，其临床表现、病情演变及有关检查不支持，可排除。
, 百拇医药
综上所述，诊断首先考虑为恶性组织细胞病，其次为恶性淋巴瘤。
主治医师甲 根据患者肝肿大、病情发展快、持续发热等特点，还应考虑到炎症型原发性肝癌的可能。此型癌结节较小，弥漫分布于整个肝脏，大体分型属弥漫型，B型超声检查诊断阳性率较低，仅提示肝回声不均匀。炎症型肝癌常伴有持续性癌性高热，可有门脉高压表现，引起脾肿大。因肝癌以血行肺转移率最高，患者晚期肺部阴影可解释为肝癌肺转移所至。虽然甲胎球蛋白正常，但不能作为完全排除本病的依据，因10%左右的原发性肝癌患者，甲胎球蛋白可阴性。
主治医师乙 虽然诊断应首先考虑恶性肿瘤性疾病，但骨髓检查及淋巴结活检等未提供充足证据。值得注意的是结核不能轻易排除，所谓“原发性肝粟粒型结核”应该考虑，此病一般常规检查难以发现其结核病灶，甚为罕见，诊断困难。文献报道其诊断依据为：(1)原因不明的发热；(2)肝脾肿大；(3)关节痛或皮疹；(4)未能解释的丙种球蛋白增高；(5)未能解释的中度贫血及白细胞减少；(6)结核菌素试验阳性。此病多发于青壮年，发热可持续甚久，确诊常需依靠肝穿活检。此患者肺部阴影以上肺为主，亦提示肺结核的可能，遗憾的是患者生前未做结核菌素试验，死亡前虽考虑到抗结核治疗，但用药时间太短，不足以观察疗效。
, 百拇医药
主任医师 依据病史，诊断应以组织细胞增生症为主，此为一组疾病，分类有多种，名称也不十分统一。主要可分为以下三类：①反应性组织细胞增生症：是一种单核-巨噬细胞系统的良性反应性组织细胞病，某些感染、过敏反应或胶原性疾病、肿瘤等因素均可诱发。除恶性疾病引起者外，一般预后较好，唯病毒相关性噬血细胞综合征死亡率较高。②恶性组织细胞病：本病以组织细胞的异常增生与浸润为特点，其临床表现因受累部位不同而有某些差异，但随病情的发展，发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少及进行性衰竭为其共同点。由于组织细胞见于所有器官，因此恶性组织细胞累及的范围可以很广泛，除常见于肝、脾、骨髓、淋巴结等外，亦可见于非造血组织。根据突出的临床表现，国内很多学者提出了各种临床类型：普通型、皮肤型、胃肠型、多浆膜型、粟粒性肺结核型等，而该患者有明显肺部浸润表现。本病临床表现多样化，缺乏特异性，因此误诊率较高，文献报道可达63.9%～97.3%。如血常规、骨髓检查或淋巴结活检中找到大量异形或多核巨组织细胞，则可确诊。因恶性组织细胞浸润多呈局灶性，对可疑病例必须反复多部位检查，甚至对可疑浸润部位及肝、脾组织活检以助诊断。恶性组织细胞病预后很差，目前尚无十分有效的治疗方法，主要采用对症、支持治疗，化疗可使部分患者病情缓解，大多数在发病后几个月内死亡。③组织细胞增生症X：是一组病因未明，并不伴有肯定感染因素及脂肪代谢异常的组织细胞增生性疾病。传统把本病看成是低度的恶性肿瘤，诊断依赖于临床表现、X线检查及活组织检查。
, 百拇医药
该患者的临床经过及病情特点较符合恶性组织细胞病，但能否确诊，患者死前的肝穿活检结果是非常重要的。
主任医师(病理科) 肝穿活检示肝小叶结构完整，肝窦扩张，肝窦内可见前组织细胞、异形组织细胞，并见吞噬现象。病理诊断：恶性组织细胞病。
3 小结
恶性组织细胞病的诊断依赖于临床表现和细胞形态及病理学检查的相结合，在诊断时临床表现很重要，是诊断的基础，确诊必须有一定数量的恶性组织细胞。恶性组织细胞形态学和病理学有共同的特征，即多形性、异形性和吞噬性。如果临床表现典型又有细胞形态学或(和)病理学支持，则可确诊；如临床上高度怀疑而无细胞形态学或病理学支持时，则不能排除本病，此时应进行反复多部位骨髓细胞学检查，以及可能进行的活组织病理检查。骨髓涂片常为首选检查方法，有报告胸骨穿刺阳性率相对较高。淋巴结的病理学改变显著，浅表淋巴结活检又较方便，可反复多部位检查，也是常用的检查手段。关于肝活检的诊断意义尚有争议，有些学者认为肝穿刺的阳性率不高，且有一定的危险性，但本例患者多次骨髓检查及淋巴结活检未能确诊，而最后肝活检为确诊提供了病理学依据。由此可见，肝穿活检在恶性组织细胞病诊断中具有肯定的价值。另外，若临床表现不典型，但骨髓检查发现少数异常组织细胞，诊断应慎重，要严密随访，同时注意与反应性组织细胞增生症相鉴别。
本病早年称组织细胞性髓性网状细胞增生症。由Scott和Robb-Smith于1939年首先报道，1966年Rappaport提出改称为恶性组织细胞增生症。但当时未能确定其是否为真正的组织细胞起源，使恶性组织细胞病成为一个杂源性和高度异质性的疾病，然恶性组织细胞病的称谓至今一直在临床应用。随着形态学和分子生物学的进展，近年来对恶性组织细胞病的确切范畴和涵义发生争议，从细胞系的研究发现恶性组织细胞病的异常细胞具有T淋巴细胞受体(Tcr)基因重排而无单核巨噬细胞应有的CD68抗原表达，属于淋巴系统，伴反应性组织细胞增生，故有学者建议将此病命名为周围T细胞淋巴瘤伴噬血细胞综合征。
收稿：1999-09-15, http://www.100md.com
单位：吴天勤 (解放军第一○○医院(苏州，215007)；蒋复高 (解放军第一○○医院(苏州，215007)
关键词：
临床血液学杂志000318 1 病例介绍
患者，男，35岁，农民。因反复不规则发热3月余入院。患者曾于1998年3月20日因不明原因发热，伴轻度畏寒、头痛，住当地卫生院按“病毒感染”治疗，6 d后好转出院。此后又不明原因高热，体温40 ℃左右，并先后两次住当地市医院诊疗，曾查骨髓及胸片均未见异常，经抗感染、对症等治疗，体温虽均降至正常，但每次发热持续时间逐渐延长，间歇期缩短。7月3日又因再次高热，伴畏寒、头痛而来本院就诊，以“发热待查”收治。患者平素体健，无肝炎、结核等病史。体检：体温39.6 ℃，脉搏116次/min，呼吸22次/min，血压105/71 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。急性发热貌，发育正常，营养中等，神志清，精神差。全身皮肤无出血点、蜘蛛痣及皮疹，未触及皮下结节。右颈部、锁骨上及腹股沟可触及散在淋巴结肿大，直径均小于0.5 cm，表面光滑，无粘连，无压痛。巩膜无黄染，咽部无充血，扁桃体不肿大。胸骨无压痛，双肺呼吸音清晰，未闻及干湿音。心率116次/min，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，肝右肋下1 cm，质中等；脾左肋下2 cm，质中等；肝脾区无叩击痛，移动性浊音(-)，肠鸣音正常。双下肢无凹陷性浮肿，神经系统未见异常。实验室及特殊检查：血常规：Hb 77 g/L，WBC 2.9×109/L，N 0.52，L 0.48，血小板数65×109/L。红细胞沉降率35 mm/h；血涂片未见寄生虫。大小便常规(-)。肝功能：总蛋白58 g/L，白蛋白34 g/L，球蛋白24 g/L；BIL-T、BIL-D、ALT、AST、ALP、γ-GT及LDH等均基本正常；HBsAg(-)。肾功能及电解质基本正常。免疫球蛋白：IgG 15.10 g/L，IgA 1.42 g/L，IgM 2.25 g/L，C3 1.29 g/L。ENA全套(-)，LE细胞(-)。甲胎球蛋白<25 μg/L (正常)，癌胚抗原9.0 μg/L。肥达试验(-)。多次血培养及骨髓培养均阴性。髂前及胸骨骨髓检查均提示“反应性增生”，未见异常细胞；腹股沟及颈部淋巴结活检均示慢性炎性反应性增生。ECG：窦性心律，大致正常心电图。B型超声检查：(1)肝脾肿大，肝回声欠均匀；(2) 胆、胰、双肾及腹腔淋巴结均未见异常。全消化道钡餐及钡灌肠摄片仅见小肠轻度功能性改变。胸片：(1)7月5日见左上肺2 cm大小、周围较模糊雾状阴影，左肺门较模糊；(2)7月16日两上肺及肺门上方均可见形态不规则阴影，密度不匀，边界不清。患者病程中无咳嗽、咳痰、咯血及胸痛等症状。治疗经过：入院后予联合抗感染及对症、支持等治疗，体温仍波动在39 ℃左右。7月13日加用地塞米松10 mg/d，次日体温降至正常，于7月20日又再次出现高热，伴畏寒、寒颤，并进行性消瘦、衰竭，继以支持、对症等治疗为主，同时予抗结核及抗真菌治疗，终因全身衰竭于7月27日死亡。死前(7月25日)曾行肝穿活检术。7月28日全院病例讨论。
, 百拇医药
2 讨论
住院医师 患者病史特点：(1)青年男性，起病急，发展快，病程短。(2)以不规则发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少及进行性衰竭为主要临床表现。(3)髂前及胸骨骨髓象均示“感染”；两次淋巴结活检均示慢性炎性反应性增生。(4)晚期胸片发现肺部阴影，且进行性增多。(5)血及骨髓培养均阴性。(6)联合抗感染治疗无效，肾上腺皮质激素仅短暂有效。
不明原因长期发热的病因通常可分为两大类：感染性和非感染性。(1)感染性：患者入院前反复发热已三月余，院外胸片及骨髓象未见异常，入院后查血常规三系减少，多次血及骨髓培养均阴性，且始终无呼吸、消化等系统症状，抗生素治疗效果不佳，故感染性发热不能对此作出满意解释。虽然本院两次骨髓象均示“感染”，且晚期出现肺部进行性阴影，提示有感染存在的可能，但感染决非是患者的根本病因，如有感染只能考虑为并发症。(2)非感染性：①结缔组织病：患者男性，起病急，病情凶险，病程短，ENA全套(-)，LE细胞(-)，无皮疹、蝶形红斑、光敏感及肾功能损害等表现，与此病不符，可排除。②恶性肿瘤：约占不明原因长期发热的20%，其中以白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病、原发性肝癌等引起者居多。患者血常规及骨髓检查不支持白血病，可排除。恶性组织细胞病是以组织细胞异常增生与浸润为特点，临床表现错综复杂，但高热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少及进行性衰竭是其共同点，此点与该患者相符，且肺部阴影可考虑为恶性组织细胞的浸润所至。虽然血常规、骨髓检查及淋巴结活检均未找到异常组织细胞，但仍不能排除。恶性淋巴瘤是以无痛性、进行性淋巴结增生为特征，伴或不伴发热，常有肝脾肿大，晚期有贫血和恶病质表现，其诊断主要依据病理，仅管患者两次淋巴结活检均未找到证据，但尚不能完全排除。至于原发性肝癌、原发性肺癌等实体瘤，其临床表现、病情演变及有关检查不支持，可排除。
, 百拇医药
综上所述，诊断首先考虑为恶性组织细胞病，其次为恶性淋巴瘤。
主治医师甲 根据患者肝肿大、病情发展快、持续发热等特点，还应考虑到炎症型原发性肝癌的可能。此型癌结节较小，弥漫分布于整个肝脏，大体分型属弥漫型，B型超声检查诊断阳性率较低，仅提示肝回声不均匀。炎症型肝癌常伴有持续性癌性高热，可有门脉高压表现，引起脾肿大。因肝癌以血行肺转移率最高，患者晚期肺部阴影可解释为肝癌肺转移所至。虽然甲胎球蛋白正常，但不能作为完全排除本病的依据，因10%左右的原发性肝癌患者，甲胎球蛋白可阴性。
主治医师乙 虽然诊断应首先考虑恶性肿瘤性疾病，但骨髓检查及淋巴结活检等未提供充足证据。值得注意的是结核不能轻易排除，所谓“原发性肝粟粒型结核”应该考虑，此病一般常规检查难以发现其结核病灶，甚为罕见，诊断困难。文献报道其诊断依据为：(1)原因不明的发热；(2)肝脾肿大；(3)关节痛或皮疹；(4)未能解释的丙种球蛋白增高；(5)未能解释的中度贫血及白细胞减少；(6)结核菌素试验阳性。此病多发于青壮年，发热可持续甚久，确诊常需依靠肝穿活检。此患者肺部阴影以上肺为主，亦提示肺结核的可能，遗憾的是患者生前未做结核菌素试验，死亡前虽考虑到抗结核治疗，但用药时间太短，不足以观察疗效。
, 百拇医药
主任医师 依据病史，诊断应以组织细胞增生症为主，此为一组疾病，分类有多种，名称也不十分统一。主要可分为以下三类：①反应性组织细胞增生症：是一种单核-巨噬细胞系统的良性反应性组织细胞病，某些感染、过敏反应或胶原性疾病、肿瘤等因素均可诱发。除恶性疾病引起者外，一般预后较好，唯病毒相关性噬血细胞综合征死亡率较高。②恶性组织细胞病：本病以组织细胞的异常增生与浸润为特点，其临床表现因受累部位不同而有某些差异，但随病情的发展，发热、肝脾淋巴结肿大、全血细胞减少及进行性衰竭为其共同点。由于组织细胞见于所有器官，因此恶性组织细胞累及的范围可以很广泛，除常见于肝、脾、骨髓、淋巴结等外，亦可见于非造血组织。根据突出的临床表现，国内很多学者提出了各种临床类型：普通型、皮肤型、胃肠型、多浆膜型、粟粒性肺结核型等，而该患者有明显肺部浸润表现。本病临床表现多样化，缺乏特异性，因此误诊率较高，文献报道可达63.9%～97.3%。如血常规、骨髓检查或淋巴结活检中找到大量异形或多核巨组织细胞，则可确诊。因恶性组织细胞浸润多呈局灶性，对可疑病例必须反复多部位检查，甚至对可疑浸润部位及肝、脾组织活检以助诊断。恶性组织细胞病预后很差，目前尚无十分有效的治疗方法，主要采用对症、支持治疗，化疗可使部分患者病情缓解，大多数在发病后几个月内死亡。③组织细胞增生症X：是一组病因未明，并不伴有肯定感染因素及脂肪代谢异常的组织细胞增生性疾病。传统把本病看成是低度的恶性肿瘤，诊断依赖于临床表现、X线检查及活组织检查。
, 百拇医药
该患者的临床经过及病情特点较符合恶性组织细胞病，但能否确诊，患者死前的肝穿活检结果是非常重要的。
主任医师(病理科) 肝穿活检示肝小叶结构完整，肝窦扩张，肝窦内可见前组织细胞、异形组织细胞，并见吞噬现象。病理诊断：恶性组织细胞病。
3 小结
恶性组织细胞病的诊断依赖于临床表现和细胞形态及病理学检查的相结合，在诊断时临床表现很重要，是诊断的基础，确诊必须有一定数量的恶性组织细胞。恶性组织细胞形态学和病理学有共同的特征，即多形性、异形性和吞噬性。如果临床表现典型又有细胞形态学或(和)病理学支持，则可确诊；如临床上高度怀疑而无细胞形态学或病理学支持时，则不能排除本病，此时应进行反复多部位骨髓细胞学检查，以及可能进行的活组织病理检查。骨髓涂片常为首选检查方法，有报告胸骨穿刺阳性率相对较高。淋巴结的病理学改变显著，浅表淋巴结活检又较方便，可反复多部位检查，也是常用的检查手段。关于肝活检的诊断意义尚有争议，有些学者认为肝穿刺的阳性率不高，且有一定的危险性，但本例患者多次骨髓检查及淋巴结活检未能确诊，而最后肝活检为确诊提供了病理学依据。由此可见，肝穿活检在恶性组织细胞病诊断中具有肯定的价值。另外，若临床表现不典型，但骨髓检查发现少数异常组织细胞，诊断应慎重，要严密随访，同时注意与反应性组织细胞增生症相鉴别。
本病早年称组织细胞性髓性网状细胞增生症。由Scott和Robb-Smith于1939年首先报道，1966年Rappaport提出改称为恶性组织细胞增生症。但当时未能确定其是否为真正的组织细胞起源，使恶性组织细胞病成为一个杂源性和高度异质性的疾病，然恶性组织细胞病的称谓至今一直在临床应用。随着形态学和分子生物学的进展，近年来对恶性组织细胞病的确切范畴和涵义发生争议，从细胞系的研究发现恶性组织细胞病的异常细胞具有T淋巴细胞受体(Tcr)基因重排而无单核巨噬细胞应有的CD68抗原表达，属于淋巴系统，伴反应性组织细胞增生，故有学者建议将此病命名为周围T细胞淋巴瘤伴噬血细胞综合征。
收稿：1999-09-15, http://www.100md.com