全肠外营养所致淤胆的研究与进展
作者：张洪海 李宁
单位：(南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，南京 210002)
关键词：全肠外营养；淤胆
肠外与肠内营养000320 摘要：全肠外营养在临床治疗中发挥着重要作用，但胆汁淤积的发生严重限制了它的应用。经过多年研究，目前对TPN淤胆已有一定程度上的认识，但还不够深入，其具体发病机制仍未能完全阐明。TPN淤胆的诊断尚无权威性的统一标准，多数人赞同应综合临床症状、生理、组织病理、临床化学等多项指标综合评估。TPN淤胆的病变部位研究较少，相关致病因素研究较多。感染、回肠疾病、早产等原发病可单独或协同导致淤胆，禁食及营养液中葡萄糖、脂肪乳剂、氨基酸、维生素、微量元素等成分的质和量以及相互间的比例不当均已证实与TPN淤胆有一定关联。目前已尝试采用促使胆囊收缩、改善营养液配方、循环输注等方法，希望在不停止TPN的状态下消除淤胆，但效果不十分理想。
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中图分类号：R459.3 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(2000)03-0177-05
Total parenteral nutrition-indeced cholestasis
ZHANG Hong-hai
(Research Institute of General Surgery,Jinling Hospital,Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract:Total parenteral nutrition has played an important role in clinical therapy,but it was badly restricted for application by the cholestasis.TPN-induced chole stasis has been recognized in a certain extent through recent years.Its detailed pathogenesis has not been clarified yet.There isn't common criterion for the diagnosis of TPN-indeced cholestasis at present.The majority of people agreed that it should be judged by the combination of clinical symptom,physiology,pathology and chemical analysis.There was little study about the pathologic position of TPN-induced cholestasis.Some primary disease,such as sepsis,ileum disease and premature delivery may solely or cooperatively influence the cholestasis.Fasting and the problem of TPN solution such as quality,quantity and proportion of glucose,lipid emulsion,amino acid,vitamin and trace element have been proved to be associated with the cholestasis.Promoting the contraction of cholecyst,improving the compos ition of TNA and using the method of circulation infusion were the measures to eliminate the cholestasis,but the effect was not very satisfied.
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Key words:Total parenteral nutrition;Cholestasis
0 引 言
自1971年Peden等[1]首次报告发现全肠外营养(TPN)导致淤胆以来，人们对TPN 淤胆的危害 已有了充分认识，对其发病机制作了大量的研究，发现了一些有关的影响因素及防治措施， 但其机制迄今仍未能完全阐明，目前多数人仍支持多因素导致发病的看法。本文将 近年来国内外在这一方面所作的研究作一综述。
1 淤胆定义
淤胆是指肝分泌的胆酸及其他 溶质降低和(或)胆汁流降低，造成胆汁在肝内淤积，十二指肠内胆汁减少及血清中胆汁成 分增高。TPN淤胆(total parenteral nutrition-associated chol estasis，TPN-AC)是指与应用TPN支持有关的淤胆。1989年，Lirussi等[2]曾提 出淤胆的具体指标 为：①临床：尿胆红素升高，浅色或无胆汁粪便、黄疸或淤斑；②生理：胆汁流下降；③组 织病理：肝细胞内胆汁沉着，胆栓形成，胆管增生，严重者常继发胆汁性纤维化或肝硬化； ④临 床化学：血清胆汁酸浓度、胆红素升高，碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ- GT)升高、5′-核苷酸酶及亮氨酸氨基肽酶升高。但继后有些学者对血清胆红素、AKP 、γ-GT、5′-核苷酸酶和亮氨酸氨基肽酶的诊断意义提出异议，认为这些指标并不具有 特异 性，或不能同步反映肝的组织学损伤程度。近来血清胆汁酸水平日益受到重视。此外，在 病理学指标上也存有争议。部分学者坚持认为诊断淤胆应具有上述Lirussi等提出的病理学 指标中的 全部表现，而有些学者则认为肝细胞脂肪变性是淤胆的早期表现，其诊断意义应予以肯定。 目 前，多数学者主张综合多项指标，尤其是重视病理学、胆汁流、血清胆汁酸水平等能直接反 映淤胆程度的指标以诊断淤胆。
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2 TPN淤胆的病变部位
关于这方面的研究报道少见。Shamir等[3]用大鼠实验作了 初步探索，他们的结果显示：TPN所致的胆汁流减少是通过肝细胞索1带和2带实 现的，3带可能参与PN对胆盐分泌的影响。Dahms等[4]报道肝细胞的水肿变 性起始于 3带细胞，并认为是肝功能障碍早期的一个主要特征。其原因推论系此区域专司药物和毒素的生物转化功能的富含还原型辅酶I(NADH)、还原型辅酶II(NADPH)和细胞色素P450的肝细胞容易最早遭受破坏。
3 影响TPN淤胆的因素
3.1 原发病 应用TPN支持的病人多数均患有较严重的原 发病，有些原发病与TPN淤胆相关。
3.1.1 腹部及全身性感染 许多研究发现：有感染的TPN 支持淤 胆的发生率较无感染者高，而应用甲硝唑、庆大霉素等抗菌药可减少淤胆的发生。TPN支持 时胃肠道常发生结 构和功能改变，表现为胃肠粘膜厚度变薄，肠粘膜屏障减弱，胃肠道内细菌过度生长、移 位，内毒素吸收增加。Yamanouchi等[5]更进一步指出：TPN液中非蛋白能源过量可 导致细菌移位发生增多，怀疑是因过量的非蛋白能源损害了宿主的免疫防御系统所致。细 菌、 内毒素作用于肝细胞，抑制了膜上Na+-K+-ATP酶活性，抑制了肝血窦内皮细胞和Kup ffer细胞对胆盐的主动摄取， 使胆盐摄取下降、胆盐依赖性胆汁流减少而导致淤胆。感染与TPN对淤胆的发生具有相加的 作用[6]。
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3.1.2 回肠疾病 回肠疾病和回肠切除术本身均可引起肝 胆病变。Pitt等[7]发现回肠切 除后2周即有2/3的动物出现胆囊内胆红素钙盐结晶。有回肠疾病的病人接受TPN治疗时 ，由于相加作用而使淤胆加剧。
3.1.3 早产儿及低出生体重儿 此类婴儿由于肝的泌胆 功能及 胆汁酸的肠肝循环功能不全，在接受TPN治疗时淤胆的发生率极高。Benjamin等[8] 发现在TPN支持时淤 胆与未淤胆的婴儿之间出生体重和孕周差异显著。
原发病自身可导致淤胆，与TPN的作用交织在一起后机制较复杂，TPN在其中的作用难以完全 说清楚。曾有人提出TPN在淤胆中只起到一个触发点的作用，本身并不引起淤胆。近年来， 有 许多动物实验已证实单纯应用TPN支持后确可引起动物淤胆，从而将TPN与原发病的 作用分离开来。但仍有学者基于种属差异观点，认为动物实验结果不能完全推演到人类。
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3.2 禁食状态 由于PN技术在肠外进行，故肠内缺乏食物刺激造成的禁食状态是PN时应 首 先想到的问题。研究TPN淤胆的机制时禁食状态亦首当其冲。禁食可使胃肠液、胆汁、胰液 分泌异 常，使胆囊收缩素(CCK)、促胰泌素分泌减少，胆囊松弛，Oddi括约肌功能异常，胆汁 排放不畅而造成淤胆。该机制一直为大多数人所承认。但Moss等[9]和 Whalen等 [10] 曾将同样的标准TPN液分别由颈内静脉及经口或十二指肠造口输入幼兔或大鼠体内，结果两 组 均出现了淤胆，从而得出结论：TPN淤胆的原因在于营养液自身成分，而与输注途径或禁食 状态关系不大。Whalen 还发现TPN相关的肝细胞脂肪变性可能是因TPN液中某 种成分缺乏所致，这种缺乏的成分存在于鼠粮中，能被水提取出来，但不能被有机溶剂提取 。由于 实验中未曾对缩胆素、促胰泌素等肠道激素的变化进行比较，故TPN液由肠道灌入 和正常进食对肠道激素是否具有同样的刺激作用仍不能肯定。因此，将禁食从TPN淤胆的发 病机制 中完全排除出去似乎证据不足，可以肯定的一点是TPN液本身对淤胆有着不可忽视的作用。
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3.3 营养液成分 近年来这方面的研究已成为主要 研究课题 ，人们从营养液组分的单一作用及相互间的比例等方面做了许多研究，并取得了一定进展。
3.3.1 非蛋白热量 热量过多将导致脂肪的分解减少、 合成增多，多余的糖原和脂 肪酸则以脂肪的形式贮存起来，从而导致肝内淤胆。有研究证实，在TPN液中给予过多的非 蛋白热量与淤胆的发生有关，因而适当降低非蛋白热量有利于淤胆的减轻。
3.3.2 葡萄糖 许多学者认为，营养液中过多的糖将会 导致淤胆或使 淤胆加重。高血糖对胆囊动力的影响曾被广泛研究过。有研究指出：当血糖为4～16 mmol/L 时，对食物刺激引起的胆囊收缩有一种剂量依赖的抑制作用。有些观点支持高血糖的抑 制作用是通过降低迷走-胆碱能神经的活动来实现的。已有研究证实，用葡萄糖加脂肪联 合供能的TPN液要比单纯用糖供热的TPN液对肝的毒性小。
3.3.3 脂肪乳剂 有一些学者从脂肪乳剂的角度进行了研 究，认为 长链脂肪酸(LCT)与中链脂肪酸(MCT)合用能减少淤胆的发生。因为中链脂肪酸进行β -氧化时能迅速穿过线粒体而不依赖肉毒碱的携带。该论点目前已为临床所采纳。
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Gerard等[11]报道将TPN液中的脂肪乳剂由20%Intralipid换为等量的20%Ivelip 时，2个月内 病人出现肝细胞溶解和淤胆，换成Intralipid后症状改善。从两种脂肪乳剂的基本组成看 是相同的，区别在于微粒的大小、Ivelip中油酸盐的存在及卵磷脂的净化过程等不同，是 否这些差异导致了上述现象尚不能肯定。
Moss等[12] 研究了血磷脂中的脂肪酸构成变化，发现新西兰白兔经常规TPN支持14 天后出现淤胆，棕榈酸、α-亚麻酸、花生酸及eicosanoic acid(廿烷酸)较正常对 照组显著降低，花生四烯酸无明显变化，而DHA(docosohexaenoic acid，廿二碳 六烯酸，一种ω-3脂肪酸，由α-亚麻酸合成)则升高2～3倍。这些不能单纯用动物饲料 和 Intralipid中的脂肪酸差异来解释，推断可能是脂肪酸的正常代谢出现了偏差，必需脂肪酸 的加长 和去饱和途径发生了紊乱，可能是TPN或淤胆性肝损害的结果。而Van-Aerde等[13] 报道在TPN 液中加入鱼油以代替大豆油，可以改善血清胆红素、基础及刺激后的胆汁流速异常，其机制 不详。
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Clayton等[14，15]、Iyer等[16]注意到脂肪乳剂中含有植物固 醇(由用作静脉脂肪 乳剂的大豆油和(或)大豆卵磷脂中分离出来，与胆固醇相似，但有一烷基侧链)，并在临床 上发现高植物固醇血症与淤胆性肝病间有着紧密联系，认为植物固醇的体内积聚可能导致了 PN淤胆的发生。其后于1998年用新生小型猪作实验，证实每天注射植物固醇确可引起血、肝 、胆中的植物固醇积聚，并导致血胆酸显著升高，胆汁酸最大分泌率显著降低。从而得出结 论： 商业脂肪乳剂被植物固醇污染可能是导致PN淤胆的一种原因，细胞膜中植物固醇含量的增高 可能干扰了膜中与胆酸分泌有关的重要转运蛋白的功能。
3.3.4 氨基酸 人体内含有的氨基酸成分常多达20多种 。各种氨基酸的浓度、互相 间的比例等情况比较复杂，要想从外源输入使体内氨基酸达到平衡是很困难的。目前所使用 的氨基酸配方虽较以往有了很大的进步，但还不能称之为完善。由此必然会令人联想到其中 是否蕴含着与TPN淤胆有关的因素。
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有些研究者发现，许多个体氨基酸可能与TPN淤胆相关,如应用TPN后赖氨酸、苏氨酸浓度下 降 ，而它们是合成在脂肪分解中起重要作用的肉毒碱所必需；精氨酸、甘氨酸、丙氨酸被认为 有抑制胆汁流的作用；有人研究发现，营养液中含有重硫酸钠时，色氨酸被光照7天以上便 可产生对肝具 有毒性的转化物；还有人认为含供甲基的氨基酸(如丝氨酸和蛋氨酸)TPN液对淤胆有预防作 用。杨仁荣等[17]的研究表明，TPN中加入谷氨酰胺(glutamine,Gln)可减轻淤 胆的发生，其 机制可能是Gln对肝具营养作用，有利于蛋白质的合成，因为白蛋白减少会增加淤胆的发生 率 ；Gln还具有保护肠粘膜屏障的作用，并且能增强淋巴细胞的免疫功能，从而减少了肠内细 菌移位、减少内毒素吸收，使淤胆减轻。
Moss等[9]通过对幼兔的实验研究，提出TPN淤胆是因目前所使用的营养液制剂不 合理所致。溶剂 中的游离氨基酸，尤其是蛋氨酸是导致肝损害的原因。Moss将标准TPN液分别经颈内静脉及 十二指肠造口输给幼兔，14天后发现两组均有淤胆，血浆蛋氨酸水平明显升高，蛋氨酸转巯 基途径代谢产物半胱氨酸和牛磺酸的水平却明显下降，提示蛋氨酸代谢在半胱氨酸合成水平 之上被阻断。将提纯的蛋氨酸含量相近的完整蛋白经十二指肠造口灌入时，蛋氨酸及半胱 氨酸、牛磺酸水平均为正常。其原因Moss认为是标准TPN液由肠道灌入时，其中的游离氨 基酸与葡萄糖被小肠不加改变地吸收，并转运至肝内，而完整蛋白则需经肠道消化、延缓了 氨基 酸的吸收，更关键的是肠上皮细胞借消化对氨基酸进行优先排序和吸收，从而保证了血浆 氨基酸的正常浓度。
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健康人胆汁中的胆汁酸，主要由甘氨胆酸、牛磺胆汁酸组成，其比例约为3∶1，其他成分 微量 。与牛磺酸结合后的胆酸更易于溶解。牛磺酸是半胱氨酸硫化脱羧产物，一旦血中半胱氨酸 浓 度下降或小儿半胱氨酸硫化酶功能低下时，就会导致肝内合成牛磺酸减少，进而使牛磺胆酸 与 牛磺鹅脱氧胆酸在胆汁酸中的比例变小，最终因胆汁比例失调而致淤胆。经研究发现，应用 TPN后的胆酸 含量降低，以牛磺胆酸减少为主，而甘氨胆酸的含量显著升高，给予足量的牛磺酸可以防 止 TPN淤胆。Guertin等[18]对几内亚猪的研究发现，TPN淤胆时，肝细胞膜出现脂质 与蛋白比例升 高、多不饱和脂肪酸减少、肝血窦后膜中二烯结合物含量增高等改变，牛磺酸可修正这些细 胞膜异变，从而可阻止淤胆的发生。
综合上述可以得到这样一个流程图：即TPN溶剂中的结晶游离氨基酸(尤其蛋氨酸)→肝细 胞 代谢障碍→半胱氨酸、牛磺酸减少→牛磺胆酸减少→胆汁酸溶解度下降和肝细胞膜改变→淤 胆。这可作为对TPN淤胆机制的一种解释。但有些细节，如游离氨基酸引起肝细胞代谢紊乱 的详细过程，仍需进一步的研究阐明。
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3.3.5 其他 营养液中的一些非主要成分也引起了人们 的关注。某些维生素受光照分解,其产物可能造成肝损害。有报道提出微量元素铝、锰的毒性升高与淤胆也有一定关联，而且 近 年来锰中毒的报道已逐渐增多。胰岛素和胰高血糖素的作用于80年代即备受重视，其机制 大致为胰高血糖素能增加细胞膜Na+-K+ ATP酶的钠泵作用，使Na+主动泌入胆汁，从 而带动胆 汁流。有研究提出，胆汁淤积病人的血清、组织中含有一种淋巴因子，可诱发动物淤胆，称 为淤胆因子(CF)。但TPN淤胆病人的血清或组织中是否存在CF尚未证实。
4 预防与治疗措施
积极治疗原发病及控制导管感染，尽可能及早停用肠外营养、恢复肠道饮食，是解决 TPN淤胆的根本措施。这一点已为大多数学者所认同。但在某些情况下，如短肠综合征病人 必须长期接受PN支持，如能找到一种在接受TPN时能有效地消除淤胆的方法，将有重大意义 。目前报道所采取的主要措施有：
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4.1 促进胆囊收缩 八肽胆囊收缩素、熊去氧胆酸可促 进胆 囊收缩，加快胆汁的流动、排出。有报道指出，红霉素作为胃动素受体激动剂也起着相同的 作用。 但值得注意的是，有人提出胆囊收缩素及熊去氧胆酸虽可促进胆酸的合成与排出，却不能 防止胆 石形成或使胆盐谱恢复正常[19，20]。基于健康成人饥饿状态下快速输 注氨基酸可促使 胆囊收缩，Masclee等[21]提出快速、分开输注每天所需氨基酸量的一部分，有可 能促进胆囊 的收缩与排空，预防TPN淤胆。但Phelps等[22]据此对施行TPN的新生病儿的实验却 没有收到预 期效果，其原因可能是TPN病儿缺少饥饿或持续输注葡萄糖所致，如前所述高血糖对胆囊收 缩有抑制作用。
4.2 改善营养液配方 基于前述营养液成分对TPN淤胆影 响的分析，采用减少TPN热量供给中非蛋白能源的供给，降低热氮比和糖脂比，混合应用中、长链脂肪 酸，并在氨基 酸溶剂中添加二肽谷氨酰胺、牛磺酸或半胱氨酸等方法，以消除已知的营养液配方中不合理 的因素，已为目前临床所应用。
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4.3 循环输注法 Takehara等[23]报道，采用T PN与非TPN每4小 时交替的周期性输注方法可以预防淤胆，原因可能是减轻了持续TPN时肝的过度负荷。 此 外，Rinsema等[24]报告采用将肠瘘病人近端瘘口中的大量分泌液于小肠远端再灌 注的技术，可显著降低TPN淤胆，其机制可能是远端肠通道的修复抑制了细菌的过度生长及内毒素的产生 和吸收。近期，Demircan等[25]还提出乙酰水杨酸对预防TPN淤胆及α-干扰素对 治疗淤胆均可能有益。
当上述非手术疗法仍然效果不明显、淤胆继续加剧时，采用各种手术方法进行胆汁引流、胆 道冲洗，甚至胆囊切除亦不可避免。
总之，目前对TPN淤胆的认识虽较以往有了很大的提高，但远不够深入，还存在许多 问题。 对于其病因和发病机制，虽认识到有多因素相关，各种因素之间可能相互协同、相加，但哪 一 种起主要作用、作用的详细机制仍未能阐明。淤胆的诊断和防治标准尚有待统一。基于目 前的认识和技术改进，TPN淤胆的短期发病率已有显著降低，但仍未能完全根除其发生，其 长远效果还有待于进一步观察。
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作者简介：张洪海(1969-)，男，吉林省公主岭市人，医学硕士研究生，从事普通外科专业。
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收稿日期：1999-12-02, 百拇医药
单位：(南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，南京 210002)
关键词：全肠外营养；淤胆
肠外与肠内营养000320 摘要：全肠外营养在临床治疗中发挥着重要作用，但胆汁淤积的发生严重限制了它的应用。经过多年研究，目前对TPN淤胆已有一定程度上的认识，但还不够深入，其具体发病机制仍未能完全阐明。TPN淤胆的诊断尚无权威性的统一标准，多数人赞同应综合临床症状、生理、组织病理、临床化学等多项指标综合评估。TPN淤胆的病变部位研究较少，相关致病因素研究较多。感染、回肠疾病、早产等原发病可单独或协同导致淤胆，禁食及营养液中葡萄糖、脂肪乳剂、氨基酸、维生素、微量元素等成分的质和量以及相互间的比例不当均已证实与TPN淤胆有一定关联。目前已尝试采用促使胆囊收缩、改善营养液配方、循环输注等方法，希望在不停止TPN的状态下消除淤胆，但效果不十分理想。
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中图分类号：R459.3 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(2000)03-0177-05
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Abstract:Total parenteral nutrition has played an important role in clinical therapy,but it was badly restricted for application by the cholestasis.TPN-induced chole stasis has been recognized in a certain extent through recent years.Its detailed pathogenesis has not been clarified yet.There isn't common criterion for the diagnosis of TPN-indeced cholestasis at present.The majority of people agreed that it should be judged by the combination of clinical symptom,physiology,pathology and chemical analysis.There was little study about the pathologic position of TPN-induced cholestasis.Some primary disease,such as sepsis,ileum disease and premature delivery may solely or cooperatively influence the cholestasis.Fasting and the problem of TPN solution such as quality,quantity and proportion of glucose,lipid emulsion,amino acid,vitamin and trace element have been proved to be associated with the cholestasis.Promoting the contraction of cholecyst,improving the compos ition of TNA and using the method of circulation infusion were the measures to eliminate the cholestasis,but the effect was not very satisfied.
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0 引 言
自1971年Peden等[1]首次报告发现全肠外营养(TPN)导致淤胆以来，人们对TPN 淤胆的危害 已有了充分认识，对其发病机制作了大量的研究，发现了一些有关的影响因素及防治措施， 但其机制迄今仍未能完全阐明，目前多数人仍支持多因素导致发病的看法。本文将 近年来国内外在这一方面所作的研究作一综述。
1 淤胆定义
淤胆是指肝分泌的胆酸及其他 溶质降低和(或)胆汁流降低，造成胆汁在肝内淤积，十二指肠内胆汁减少及血清中胆汁成 分增高。TPN淤胆(total parenteral nutrition-associated chol estasis，TPN-AC)是指与应用TPN支持有关的淤胆。1989年，Lirussi等[2]曾提 出淤胆的具体指标 为：①临床：尿胆红素升高，浅色或无胆汁粪便、黄疸或淤斑；②生理：胆汁流下降；③组 织病理：肝细胞内胆汁沉着，胆栓形成，胆管增生，严重者常继发胆汁性纤维化或肝硬化； ④临 床化学：血清胆汁酸浓度、胆红素升高，碱性磷酸酶(AKP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ- GT)升高、5′-核苷酸酶及亮氨酸氨基肽酶升高。但继后有些学者对血清胆红素、AKP 、γ-GT、5′-核苷酸酶和亮氨酸氨基肽酶的诊断意义提出异议，认为这些指标并不具有 特异 性，或不能同步反映肝的组织学损伤程度。近来血清胆汁酸水平日益受到重视。此外，在 病理学指标上也存有争议。部分学者坚持认为诊断淤胆应具有上述Lirussi等提出的病理学 指标中的 全部表现，而有些学者则认为肝细胞脂肪变性是淤胆的早期表现，其诊断意义应予以肯定。 目 前，多数学者主张综合多项指标，尤其是重视病理学、胆汁流、血清胆汁酸水平等能直接反 映淤胆程度的指标以诊断淤胆。
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2 TPN淤胆的病变部位
关于这方面的研究报道少见。Shamir等[3]用大鼠实验作了 初步探索，他们的结果显示：TPN所致的胆汁流减少是通过肝细胞索1带和2带实 现的，3带可能参与PN对胆盐分泌的影响。Dahms等[4]报道肝细胞的水肿变 性起始于 3带细胞，并认为是肝功能障碍早期的一个主要特征。其原因推论系此区域专司药物和毒素的生物转化功能的富含还原型辅酶I(NADH)、还原型辅酶II(NADPH)和细胞色素P450的肝细胞容易最早遭受破坏。
3 影响TPN淤胆的因素
3.1 原发病 应用TPN支持的病人多数均患有较严重的原 发病，有些原发病与TPN淤胆相关。
3.1.1 腹部及全身性感染 许多研究发现：有感染的TPN 支持淤 胆的发生率较无感染者高，而应用甲硝唑、庆大霉素等抗菌药可减少淤胆的发生。TPN支持 时胃肠道常发生结 构和功能改变，表现为胃肠粘膜厚度变薄，肠粘膜屏障减弱，胃肠道内细菌过度生长、移 位，内毒素吸收增加。Yamanouchi等[5]更进一步指出：TPN液中非蛋白能源过量可 导致细菌移位发生增多，怀疑是因过量的非蛋白能源损害了宿主的免疫防御系统所致。细 菌、 内毒素作用于肝细胞，抑制了膜上Na+-K+-ATP酶活性，抑制了肝血窦内皮细胞和Kup ffer细胞对胆盐的主动摄取， 使胆盐摄取下降、胆盐依赖性胆汁流减少而导致淤胆。感染与TPN对淤胆的发生具有相加的 作用[6]。
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3.1.2 回肠疾病 回肠疾病和回肠切除术本身均可引起肝 胆病变。Pitt等[7]发现回肠切 除后2周即有2/3的动物出现胆囊内胆红素钙盐结晶。有回肠疾病的病人接受TPN治疗时 ，由于相加作用而使淤胆加剧。
3.1.3 早产儿及低出生体重儿 此类婴儿由于肝的泌胆 功能及 胆汁酸的肠肝循环功能不全，在接受TPN治疗时淤胆的发生率极高。Benjamin等[8] 发现在TPN支持时淤 胆与未淤胆的婴儿之间出生体重和孕周差异显著。
原发病自身可导致淤胆，与TPN的作用交织在一起后机制较复杂，TPN在其中的作用难以完全 说清楚。曾有人提出TPN在淤胆中只起到一个触发点的作用，本身并不引起淤胆。近年来， 有 许多动物实验已证实单纯应用TPN支持后确可引起动物淤胆，从而将TPN与原发病的 作用分离开来。但仍有学者基于种属差异观点，认为动物实验结果不能完全推演到人类。
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3.2 禁食状态 由于PN技术在肠外进行，故肠内缺乏食物刺激造成的禁食状态是PN时应 首 先想到的问题。研究TPN淤胆的机制时禁食状态亦首当其冲。禁食可使胃肠液、胆汁、胰液 分泌异 常，使胆囊收缩素(CCK)、促胰泌素分泌减少，胆囊松弛，Oddi括约肌功能异常，胆汁 排放不畅而造成淤胆。该机制一直为大多数人所承认。但Moss等[9]和 Whalen等 [10] 曾将同样的标准TPN液分别由颈内静脉及经口或十二指肠造口输入幼兔或大鼠体内，结果两 组 均出现了淤胆，从而得出结论：TPN淤胆的原因在于营养液自身成分，而与输注途径或禁食 状态关系不大。Whalen 还发现TPN相关的肝细胞脂肪变性可能是因TPN液中某 种成分缺乏所致，这种缺乏的成分存在于鼠粮中，能被水提取出来，但不能被有机溶剂提取 。由于 实验中未曾对缩胆素、促胰泌素等肠道激素的变化进行比较，故TPN液由肠道灌入 和正常进食对肠道激素是否具有同样的刺激作用仍不能肯定。因此，将禁食从TPN淤胆的发 病机制 中完全排除出去似乎证据不足，可以肯定的一点是TPN液本身对淤胆有着不可忽视的作用。
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3.3 营养液成分 近年来这方面的研究已成为主要 研究课题 ，人们从营养液组分的单一作用及相互间的比例等方面做了许多研究，并取得了一定进展。
3.3.1 非蛋白热量 热量过多将导致脂肪的分解减少、 合成增多，多余的糖原和脂 肪酸则以脂肪的形式贮存起来，从而导致肝内淤胆。有研究证实，在TPN液中给予过多的非 蛋白热量与淤胆的发生有关，因而适当降低非蛋白热量有利于淤胆的减轻。
3.3.2 葡萄糖 许多学者认为，营养液中过多的糖将会 导致淤胆或使 淤胆加重。高血糖对胆囊动力的影响曾被广泛研究过。有研究指出：当血糖为4～16 mmol/L 时，对食物刺激引起的胆囊收缩有一种剂量依赖的抑制作用。有些观点支持高血糖的抑 制作用是通过降低迷走-胆碱能神经的活动来实现的。已有研究证实，用葡萄糖加脂肪联 合供能的TPN液要比单纯用糖供热的TPN液对肝的毒性小。
3.3.3 脂肪乳剂 有一些学者从脂肪乳剂的角度进行了研 究，认为 长链脂肪酸(LCT)与中链脂肪酸(MCT)合用能减少淤胆的发生。因为中链脂肪酸进行β -氧化时能迅速穿过线粒体而不依赖肉毒碱的携带。该论点目前已为临床所采纳。
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Gerard等[11]报道将TPN液中的脂肪乳剂由20%Intralipid换为等量的20%Ivelip 时，2个月内 病人出现肝细胞溶解和淤胆，换成Intralipid后症状改善。从两种脂肪乳剂的基本组成看 是相同的，区别在于微粒的大小、Ivelip中油酸盐的存在及卵磷脂的净化过程等不同，是 否这些差异导致了上述现象尚不能肯定。
Moss等[12] 研究了血磷脂中的脂肪酸构成变化，发现新西兰白兔经常规TPN支持14 天后出现淤胆，棕榈酸、α-亚麻酸、花生酸及eicosanoic acid(廿烷酸)较正常对 照组显著降低，花生四烯酸无明显变化，而DHA(docosohexaenoic acid，廿二碳 六烯酸，一种ω-3脂肪酸，由α-亚麻酸合成)则升高2～3倍。这些不能单纯用动物饲料 和 Intralipid中的脂肪酸差异来解释，推断可能是脂肪酸的正常代谢出现了偏差，必需脂肪酸 的加长 和去饱和途径发生了紊乱，可能是TPN或淤胆性肝损害的结果。而Van-Aerde等[13] 报道在TPN 液中加入鱼油以代替大豆油，可以改善血清胆红素、基础及刺激后的胆汁流速异常，其机制 不详。
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Clayton等[14，15]、Iyer等[16]注意到脂肪乳剂中含有植物固 醇(由用作静脉脂肪 乳剂的大豆油和(或)大豆卵磷脂中分离出来，与胆固醇相似，但有一烷基侧链)，并在临床 上发现高植物固醇血症与淤胆性肝病间有着紧密联系，认为植物固醇的体内积聚可能导致了 PN淤胆的发生。其后于1998年用新生小型猪作实验，证实每天注射植物固醇确可引起血、肝 、胆中的植物固醇积聚，并导致血胆酸显著升高，胆汁酸最大分泌率显著降低。从而得出结 论： 商业脂肪乳剂被植物固醇污染可能是导致PN淤胆的一种原因，细胞膜中植物固醇含量的增高 可能干扰了膜中与胆酸分泌有关的重要转运蛋白的功能。
3.3.4 氨基酸 人体内含有的氨基酸成分常多达20多种 。各种氨基酸的浓度、互相 间的比例等情况比较复杂，要想从外源输入使体内氨基酸达到平衡是很困难的。目前所使用 的氨基酸配方虽较以往有了很大的进步，但还不能称之为完善。由此必然会令人联想到其中 是否蕴含着与TPN淤胆有关的因素。
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有些研究者发现，许多个体氨基酸可能与TPN淤胆相关,如应用TPN后赖氨酸、苏氨酸浓度下 降 ，而它们是合成在脂肪分解中起重要作用的肉毒碱所必需；精氨酸、甘氨酸、丙氨酸被认为 有抑制胆汁流的作用；有人研究发现，营养液中含有重硫酸钠时，色氨酸被光照7天以上便 可产生对肝具 有毒性的转化物；还有人认为含供甲基的氨基酸(如丝氨酸和蛋氨酸)TPN液对淤胆有预防作 用。杨仁荣等[17]的研究表明，TPN中加入谷氨酰胺(glutamine,Gln)可减轻淤 胆的发生，其 机制可能是Gln对肝具营养作用，有利于蛋白质的合成，因为白蛋白减少会增加淤胆的发生 率 ；Gln还具有保护肠粘膜屏障的作用，并且能增强淋巴细胞的免疫功能，从而减少了肠内细 菌移位、减少内毒素吸收，使淤胆减轻。
Moss等[9]通过对幼兔的实验研究，提出TPN淤胆是因目前所使用的营养液制剂不 合理所致。溶剂 中的游离氨基酸，尤其是蛋氨酸是导致肝损害的原因。Moss将标准TPN液分别经颈内静脉及 十二指肠造口输给幼兔，14天后发现两组均有淤胆，血浆蛋氨酸水平明显升高，蛋氨酸转巯 基途径代谢产物半胱氨酸和牛磺酸的水平却明显下降，提示蛋氨酸代谢在半胱氨酸合成水平 之上被阻断。将提纯的蛋氨酸含量相近的完整蛋白经十二指肠造口灌入时，蛋氨酸及半胱 氨酸、牛磺酸水平均为正常。其原因Moss认为是标准TPN液由肠道灌入时，其中的游离氨 基酸与葡萄糖被小肠不加改变地吸收，并转运至肝内，而完整蛋白则需经肠道消化、延缓了 氨基 酸的吸收，更关键的是肠上皮细胞借消化对氨基酸进行优先排序和吸收，从而保证了血浆 氨基酸的正常浓度。
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健康人胆汁中的胆汁酸，主要由甘氨胆酸、牛磺胆汁酸组成，其比例约为3∶1，其他成分 微量 。与牛磺酸结合后的胆酸更易于溶解。牛磺酸是半胱氨酸硫化脱羧产物，一旦血中半胱氨酸 浓 度下降或小儿半胱氨酸硫化酶功能低下时，就会导致肝内合成牛磺酸减少，进而使牛磺胆酸 与 牛磺鹅脱氧胆酸在胆汁酸中的比例变小，最终因胆汁比例失调而致淤胆。经研究发现，应用 TPN后的胆酸 含量降低，以牛磺胆酸减少为主，而甘氨胆酸的含量显著升高，给予足量的牛磺酸可以防 止 TPN淤胆。Guertin等[18]对几内亚猪的研究发现，TPN淤胆时，肝细胞膜出现脂质 与蛋白比例升 高、多不饱和脂肪酸减少、肝血窦后膜中二烯结合物含量增高等改变，牛磺酸可修正这些细 胞膜异变，从而可阻止淤胆的发生。
综合上述可以得到这样一个流程图：即TPN溶剂中的结晶游离氨基酸(尤其蛋氨酸)→肝细 胞 代谢障碍→半胱氨酸、牛磺酸减少→牛磺胆酸减少→胆汁酸溶解度下降和肝细胞膜改变→淤 胆。这可作为对TPN淤胆机制的一种解释。但有些细节，如游离氨基酸引起肝细胞代谢紊乱 的详细过程，仍需进一步的研究阐明。
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3.3.5 其他 营养液中的一些非主要成分也引起了人们 的关注。某些维生素受光照分解,其产物可能造成肝损害。有报道提出微量元素铝、锰的毒性升高与淤胆也有一定关联，而且 近 年来锰中毒的报道已逐渐增多。胰岛素和胰高血糖素的作用于80年代即备受重视，其机制 大致为胰高血糖素能增加细胞膜Na+-K+ ATP酶的钠泵作用，使Na+主动泌入胆汁，从 而带动胆 汁流。有研究提出，胆汁淤积病人的血清、组织中含有一种淋巴因子，可诱发动物淤胆，称 为淤胆因子(CF)。但TPN淤胆病人的血清或组织中是否存在CF尚未证实。
4 预防与治疗措施
积极治疗原发病及控制导管感染，尽可能及早停用肠外营养、恢复肠道饮食，是解决 TPN淤胆的根本措施。这一点已为大多数学者所认同。但在某些情况下，如短肠综合征病人 必须长期接受PN支持，如能找到一种在接受TPN时能有效地消除淤胆的方法，将有重大意义 。目前报道所采取的主要措施有：
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4.1 促进胆囊收缩 八肽胆囊收缩素、熊去氧胆酸可促 进胆 囊收缩，加快胆汁的流动、排出。有报道指出，红霉素作为胃动素受体激动剂也起着相同的 作用。 但值得注意的是，有人提出胆囊收缩素及熊去氧胆酸虽可促进胆酸的合成与排出，却不能 防止胆 石形成或使胆盐谱恢复正常[19，20]。基于健康成人饥饿状态下快速输 注氨基酸可促使 胆囊收缩，Masclee等[21]提出快速、分开输注每天所需氨基酸量的一部分，有可 能促进胆囊 的收缩与排空，预防TPN淤胆。但Phelps等[22]据此对施行TPN的新生病儿的实验却 没有收到预 期效果，其原因可能是TPN病儿缺少饥饿或持续输注葡萄糖所致，如前所述高血糖对胆囊收 缩有抑制作用。
4.2 改善营养液配方 基于前述营养液成分对TPN淤胆影 响的分析，采用减少TPN热量供给中非蛋白能源的供给，降低热氮比和糖脂比，混合应用中、长链脂肪 酸，并在氨基 酸溶剂中添加二肽谷氨酰胺、牛磺酸或半胱氨酸等方法，以消除已知的营养液配方中不合理 的因素，已为目前临床所应用。
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4.3 循环输注法 Takehara等[23]报道，采用T PN与非TPN每4小 时交替的周期性输注方法可以预防淤胆，原因可能是减轻了持续TPN时肝的过度负荷。 此 外，Rinsema等[24]报告采用将肠瘘病人近端瘘口中的大量分泌液于小肠远端再灌 注的技术，可显著降低TPN淤胆，其机制可能是远端肠通道的修复抑制了细菌的过度生长及内毒素的产生 和吸收。近期，Demircan等[25]还提出乙酰水杨酸对预防TPN淤胆及α-干扰素对 治疗淤胆均可能有益。
当上述非手术疗法仍然效果不明显、淤胆继续加剧时，采用各种手术方法进行胆汁引流、胆 道冲洗，甚至胆囊切除亦不可避免。
总之，目前对TPN淤胆的认识虽较以往有了很大的提高，但远不够深入，还存在许多 问题。 对于其病因和发病机制，虽认识到有多因素相关，各种因素之间可能相互协同、相加，但哪 一 种起主要作用、作用的详细机制仍未能阐明。淤胆的诊断和防治标准尚有待统一。基于目 前的认识和技术改进，TPN淤胆的短期发病率已有显著降低，但仍未能完全根除其发生，其 长远效果还有待于进一步观察。
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作者简介：张洪海(1969-)，男，吉林省公主岭市人，医学硕士研究生，从事普通外科专业。
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收稿日期：1999-12-02, 百拇医药