肿瘤恶病质机制及防治对策
作者：吴国豪
单位：吴国豪(上海医科大学附属中山医院普外科，上海市 200032)
关键词：肿瘤；恶病质；细胞因子；防治对策
肠外与肠内营养000321 摘要：恶病质是恶性肿瘤病人常见的临床征象，是恶性肿瘤病人死亡的主要原因之一。恶病质的原因及发生机制十分复杂，厌食及体内各营养物质代谢异常是其主要原因，而各种细胞因子及肿瘤代谢因子的作用在恶病质的发生中也起着重要作用。本文综述了恶病质发生机制以及临床上防治对策。
中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(2000)03-0182-05
Mechanics of cancer cachexia and therapeutic insights
, 百拇医药
WU Guo-hao
(Department of General Surgery,Zhongshan Hospital,Shanghai Medical University,Shanghai 200032,China)
Abstract:Progressive wasting is common in many types of cancer and is one of the most important factors leading to the early death of cancer patients.The causes and mechanisms of cancer cachexia has been better clarified.Anorexia and metabolic alterations is main causes of cancer cachexia.Several experimental studies have suggested a role for the cytokines as mediators of the process of cachexia.The objective of this review is to present and discuss the current mechanisms of cancer cachexia and therapeutic strategies.
, 百拇医药
Key words:Cachexia;Cytokines;Cancer
0 引 言
恶病质(cachexia)是指疾病状态下机体组织被消耗的不良现象，临床上表现为营养不良、厌 食、乏力，组织消耗和脏器功能损害。恶病质常见于各种恶性肿瘤病人，尤其是胃癌和胰腺 癌病人，是导致病人死亡的主要原因之一[1，2]。恶病质大多发生在肿瘤进展期， 但也可见于肿瘤早期。许多研究发现，恶病质与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定 关系[3，4]。恶病质的发生机制很复杂，没有一个单一理论可以满意地解释恶病质 状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用，从而引起恶病质。本文就恶病质的发生机 制以及临床上防治对策加以综述。
1 恶病质的原因
恶病质是肿瘤病人常见征象，其原因很复杂，目前认为主要与宿主厌食及体内各营养物质代 谢异常有关。
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1.1 厌食与恶病质 厌食是一种复杂的进食障碍，是引 起恶病质的主 要因素之一。食欲丧失是恶性肿瘤病人常见症状，同时还常伴有饱感、味觉改变、恶心、呕 吐等症状。厌食的原因很多，主要是大脑进食调节中枢功能障碍所致。正常情况下，进食取 决于下丘脑进食中枢与饱食中枢之间的平衡。动物实验发现，在肿瘤生长过程中，中枢和外 周因素参与厌食的发生。血糖及血脂肪酸水平、外界温度、渗透浓度、血浆氨基酸浓度等变 化，均被认为是影响进食行为的外周因素，其中血浆氨基酸浓度变化对饮食的影响尤为人们 所注意。目前认为有两大类神经递质系统，即儿茶酚胺和色氨酸系统在进食行为中起重要作 用，尤其是后者。动物实验表明，大脑5-羟色胺浓度与厌食有关。肿瘤生长增加了血浆色 氨 酸浓度，大脑中色氨酸浓度增加可导致下丘脑5-羟色胺合成增加，而大脑中5-羟色胺浓度 增加与厌食明显相关。
肿瘤本身局部作用是导致进食减少的另一因素，尤其消化道肿瘤，如口腔、咽、食管肿瘤病 人，由于吞咽困难、进食障碍使得摄入减少。胃肿瘤造成梗阻，出现腹胀、恶心、呕吐等症 状，导致进食减少、厌食。肝转移病人常伴有肝功能不全，肝不能清除肿瘤葡萄糖无氧代谢 所产生的乳酸，因而导致厌食和恶心。此外，心理因素、压抑、焦虑等也可影响食欲。
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1.2 肿瘤病人碳水化合物代谢 肿瘤病人碳水化合物代 谢障碍主要表 现为葡萄糖生成增加和外周组织利用葡萄糖障碍。从乳酸和成糖氨基酸的异生作用增加是 肿瘤病人葡萄糖转化增加的最主要特征[5]，此过程需消耗大量能量，从而增加病 人的基础能量消耗，导致恶病质的产生。肿瘤病人早期另一代谢异常是葡萄糖耐受性降低。 有研究发现，60%癌肿病人存在糖耐量试验异常或糖尿病样反应。与宿主正常细胞不同，肿 瘤组织的葡萄糖利用率增高。事实上，葡萄糖是合适的能源物质，肿瘤组织主要是通过糖酵 解途径，从而产生大量乳酸到肝内再转化为葡萄糖，这样进一步增加了宿主的能量消耗。有 研究发现，Cori循环增加与机体体重丧失之间存在明显关系[6]。此外，恶病质病 人中丙氨酸、甘油转化成葡萄糖过程增强，恶病质病人其肝葡萄糖产生较对照组增加40%， 而饥饿时肝葡萄糖产生减少。正常情况下，Cori循环占20%葡萄糖转化，而在恶病质的肿瘤 病人中则增至50%，且可处理60%的乳酸。
1.3 肿瘤病人蛋白质代谢 肿瘤病人蛋白质代谢异常， 表现为蛋白质 合成和分解增加，蛋白质转变率增加，血浆氨基酸谱异常，机体呈现负氮平衡。骨骼肌蛋白 消耗增加是恶性肿瘤病人蛋白质代谢的特征之一，也是导致恶病质的主要原因之一。此外， 肿瘤病人体内肌肉蛋白合成减少，肝结构蛋白合成正常，而分泌蛋白如急性相反应蛋白合成 则增加。恶病质是机体总蛋白质转化率增加所致。
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近年来的动物实验和临床研究发现，肿瘤蛋白质代谢改变可导致血浆氨基酸谱变化，其中血 浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质 ， 而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，从而引起厌食。大脑中的游离色氨酸是由血浆中游离 色 氨酸量及游离色氨酸与中性氨基酸的比值来调节的，因为游离色氨酸和中性氨基酸在脑中通 过共同的载体转运。所以，血浆游离色氨酸水平或游离色氨酸与中性氨基酸的比值增高，使 得大脑中游离色氨酸和5-羟色胺浓度增高，从而引起厌食和恶病质。因此，提高血浆中性 氨基酸浓度、降低色氨酸浓度，可改善肿瘤病人的饮食状况，从而改善恶病质。
1.4 肿瘤病人脂肪代谢 脂肪大量消耗是恶病质的主要 特征之一，并 且可发生在肿瘤早期。因为肿瘤病人存在脂肪代谢障碍，表现为内源性脂肪水解增高，而外 源性甘油三酯水解则低于正常。有恶病质的肿瘤病人其甘油和脂肪酸的转化率增加。有研究 发现，恶性肿瘤病人血浆游离脂肪酸浓度增加，这与内源性脂肪水解增强、转化率增加有关 。由于脂肪是高热量物质，是宿主代谢过程中主要供能物质。此外，有些多不饱和脂肪酸 如亚油酸和花生四烯酸是肿瘤生长所必需的，所以恶病质时脂类的利用对宿主和肿瘤均有益 处。一些临床研究发现，肿瘤病人在体重丧失前就已经存在游离脂肪酸增加现象，这与某些 细胞因子和肿瘤代谢因子的作用有关。
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2 恶病质发生机制
近年来，有许多研究提示内 源性细胞因子 在肿瘤厌食、恶病质中起着十分重要的作用。有资料证明，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白 介 素-1、6(IL-1、IL-6)、γ-干扰素(IFN-γ)和白细胞抑制因子(LIF)在肿瘤恶病质中起 重 要作用。除上述细胞因子外，有些研究还发现肿瘤产生的某些代谢因子可直接作用于骨骼肌 和脂肪组织等靶器官，导致机体代谢异常。
2.1 肿瘤坏死因子-α TNF-α首次是在锥虫感 染的兔子身上 发现，它是引起恶病质的介质。动物和人类研究显示，摄入TNF-α可引起体重下降，肿瘤 病人快速摄入TNF-α所引起的表现与恶病质相似，甘油转化增加80%，脂肪酸转化增加60% ，蛋白质转化率增加，体内氨基酸流量增加。动物摄入TNF-α可导致高甘油三酯血症，其 原因被认为是抑制了脂蛋白酯酶活性以及肝内极低密度脂蛋白合成、分泌增加。若给大鼠转 移人类TNF-α基因，可引起恶病质，出现进行性消瘦、厌食、过早死亡[7]。骨骼 肌消耗是由于TNF-α所致的氧化应激和一氧化氮(NO)合成，从而导致肌凝蛋白、肌酸磷酸 激酶活性下降。大鼠体重下降，肌肉消耗，细胞异常，可通过给予抗氧化剂或NO抑制剂而得 以预防；大鼠接种肿瘤后其TNF-α水平明显增高，这些现象均证实了TNF-α在恶病质发生 中的作用。但是，在实验的恶病质动物或临床病人中却很难测得TNF-α，应用TNF-α抗体 不能阻止动物产生恶病质。在人类，TNF-α抗体可部分阻止体重下降，但不能使体重保持 正常。这些现象均提示除TNF-α外，还有其他因素参与恶病质的形成。
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2.2 白介素-1 IL-1是一种恶病质因子，可直接 作用于下丘脑饱 食中枢和外周部位。下丘脑食物调节中枢有IL-1和TNF-α受体，IL-1和TNF-α可直接作 用 于下丘脑产生厌食。IL-1引起大鼠进食改变与肿瘤恶病质早期表现相似，开始是进食种类 减 少，然后是数量减少。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认 为 IL-1作用于下丘脑腹侧核而引起厌食。同时还发现，在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗 剂，动物厌食现象明显改善。
动物实验表明，IL-1的厌食作用与5-羟色胺密切相关。肿瘤生长刺激宿主免疫系统，产生 IL-1及其他一些细胞因子，影响机体的物质代谢，血浆色氨酸浓度增加并通过血-脑屏障 ，大 脑中色氨酸水平增高，使5-羟色胺合成、释放增加，进而引起厌食。除影响进食外，IL-1 还 可引起机体组成改变，IL-1导致肝内蛋白质合成，急性相反应蛋白和ACTH释放，抑制脂蛋 白 酯酶活性。应用IL-1抗体或IL-1受体拮抗剂可减慢肿瘤生长，改善饮食，保存体脂，从而 进 一步证实了IL-1在恶性肿瘤病人恶病质发生中的作用。尽管如此，但只有少数研究发现荷 瘤 动物或恶性肿瘤病人中IL-1产生增加，这一现象的可能解释是IL-1和TNF-α一样，可能 是一种自身分泌或旁分泌递质而并不是激素样信使[8]。
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2.3 白介素-6 IL-6是另一个与肿瘤恶病质有关 的细胞因子。恶 病质大鼠的血中IL-6水平明显增高，当大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平下降。此外 ， IL-6抗体可减轻体重丢失和其他恶病质症状[9]。与IL-1和TNF-α不同，IL-6 能从 肿瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。IL-6这一特征可能与肿瘤部位的其他细胞因 子 有关。事实上，IL-6的产生有赖于IL-1，中枢神经系统中，IL-1可导致IL-6的产生，后 者反 过来作用于下丘脑而影响进食。同样，浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后 者再刺激肿瘤细胞产生IL-6。该作用可被IL-6单克隆抗体所中和缓解。
2.4 γ-干扰素 动物实验证明，IFN-γ与肿瘤恶病质 有关，这可能 与TNF作用有关。由于其与TNF有协同作用，IFN-γ常与TNF一起用来作为抗肿瘤制剂。最近 的实验研究发现，IFN-γ还有引起恶病质的特殊作用，像TNF一样，IFN-γ减少脂肪合成 ，降低食物摄入，促使体内组织消耗而产生恶病质。IFN-γ抗体可减轻体重丢失症状，因 而认为IFN-γ直接或间接与肿瘤恶病质的发生有关。
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2.5 白细胞抑制因子 实验研究发现，大鼠接种人类黑 色素瘤细胞后 可产生大量LIF，出现严重的恶病质征象。进一步研究还发现，LIF mRNA仅能从恶病质的大 鼠中分离出来，因而认为LIF与恶病质产生有关。目前已发现LIF能抑制脂肪细胞脂蛋白酯酶 活性，尽管此作用不如TNF-α，但却是IL-6作用的100倍以上。此外，LIF还可增加脂肪酸 的合成。迄今尚无LIF对骨骼肌作用的报道。
2.6 脂肪代谢因子 有研究发现，肿瘤产物可引起脂肪 组织中脂肪分 解，并能分离出这些物质，故称为脂肪代谢因子(LMF)。LMF是一类对热稳定、能抵御蛋白分 解酶的肽类物质，这类物质可通过激活甘油三酯酶活性而引起脂肪分解。动物实验显示，LM F可导致体重下降，脂肪垫重量下降85%，血浆中甘油三酯浓度增高43%，因而它与体脂的动 员有关。该类物质呈酸性，可在不影响进食的情况下使体重明显下降。体外研究发现，鱼油 中的多不饱和脂肪酸可抑制肿瘤LMF的产生。
2.7 蛋白质代谢因子 最近研究发现，恶病质大鼠中可 分离出一种相 对分子质量为24 000的糖蛋白，称为蛋白质代谢因子(PMF)。经研究发现，PMF与动物恶病质 明显相关。动物体重丢失可被PMF抗体所抑制。临床上恶病质明显的病人尿中可以检测出这 种相对分子质量为24 000的糖蛋白，而无恶病质的病人却测不出。此外，在其他原因如烧伤 、多发性创伤、手术、感染等体重丢失病人尿中也没有测出该物质。因此，PMF被认为是恶 性肿瘤恶病质的一个特殊因子。
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3 恶病质的防治对策
在过去的岁月中，肿瘤恶病质被认为是肿瘤进程中不可避免的结果，人们的注意力均集中在 最后的病理过程中，采取各种治疗措施，进行标准的营养支持，提供肿瘤病人适当的营养物 质和热能。然而，由于代谢异常未能得到纠正，所作的努力收效甚微。随着肿瘤恶病质机制 不断地被揭示，既然肿瘤生长和免疫系统作用导致细胞因子产生，然后细胞因子在不同靶器 官的特殊受体上发挥协同作用。细胞因子可能通过自身分泌或旁分泌机制，影响宿主代谢， 最终产生恶病质。基于该理论基础，因而就提出了一系列新的防治措施，有目的、选择性地 抑制细胞因子的合成和作用，或者纠正细胞因子所造成的代谢异常。
3.1 抑制细胞因子产生的制剂
3.1.1 皮质类固醇 这是治疗厌食和恶病质的首选药物 ，其抗炎作用 早已熟悉，而治疗厌食的作用机制可能是抑制TNF的释放。对恶性肿瘤病人，据报告皮质类 固醇可增强其食欲，但却不能因此而增加体重。若持续摄入皮质类固醇，食欲可增加约4周 左右；继续应用类固醇超过该期限则无效，且不可取，因为食欲反而会下降，而且会出现与 类固醇相关的不良反应，如水肿、高血糖、低钾、肌肉乏力、焦虑不安及免疫系统抑制。
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3.1.2 甲基黄嘌呤 是一种治疗精神病的抑制药，通过 抑制TNF基因转录而 抑制TFN产生。最近研究还发现，它也能抑制其他细胞因子的产生，可提高外周单核细胞和 小神经胶质细胞[10]的活性。甲基黄嘌呤作为抗肿瘤制剂的药理作用是抑制TNF 分泌而增加食欲，从而减轻肿瘤病人体重丢失。由于它可抑制细胞因子的产生，故可减轻放 、化疗后的毒性症状。最近一些临床双盲试验证实它有预防和治疗肿瘤恶病质的作用。
3.1.3 Cannabinoids 一种从大麻中提取的自然复合物 ，最早用来减 轻恶性肿瘤病人化疗后引起的恶心，其机制可能是通过内啡肽受体抑制前列腺素合成。最近 研究发现它能抑制IL-1分泌。临床研究表明，它在治疗肿瘤厌食和恶病质中有效[11 ] 。应用后可明显改善食欲、病人情绪和恶心症状，体重增加。临床上接受该药治疗的病人 中，有20%可出现不良反应，表现为欣快感、震颤、嗜睡和意识模糊，从而不得不减少剂量 或停止治疗。
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3.1.4 ω-3不饱和脂肪酸 最近，鱼油的作用已引起 广泛的关注。 流行病学研究发现，鱼油摄入可明显减少心血管疾病和感染性疾病的发生。ω-3不饱和脂 肪酸的作用机制是抑制细胞因子的合成和活性，因为它干扰了细胞氧化和脂质氧化代谢径路 。同时，ω-3不饱和脂肪酸也能改善机体免疫状态和糖代谢过程。临床和实验研究表明， 饮食中增加ω-3不饱和脂肪酸对于治疗和抑制肿瘤的发生和发展是有益的。ω-3不饱和脂 肪酸可改善给予IL-1产生厌食大鼠的食欲，体重下降减轻，并改善免疫状态[12] 。
3.2 抑制细胞因子作用于靶器官的药物 抗细胞因子单 克隆抗体或细 胞因子特殊受体拮抗剂在实验研究和临床研究中的应用，以抑制细胞因子在肿瘤或感染时 所起的生物效应。但由于其价格昂贵，临床上尚不能广泛应用。实际上，要起到阻止细胞因 子生物效应，需要大量的细胞因子阻滞剂。例如，每个细胞可能有2 000个或2 000个以上的 IL- 1受体，而每个细胞只有少数受体必须被IL-1结合才能产生生物效应。然而，大量的受体存 在就需要大量的IL-1阻滞剂，仅仅是 为了避免少数受体被IL-1所占据。
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3.3 作用于细胞因子产生代谢异常的药物
3.3.1 同化激素 固醇类同化激素可促进氮积累和维持 体内蛋白质贮 存。因为恶性肿瘤病人体重丢失程度与性激素低水平相关，所以应用同化激素对机体氮贮存 有利。临床研究表明，短期使用睾酮可明显减轻进展期非小细胞肺癌病人的体重丧失。但是 ，固醇类同化激素的使用受到一些不良反应的限制。
3.3.2 生长激素 可促进体内正氮平衡，增加机体瘦组 织群，增加脂 肪合成和脂肪酸氧化。恶性肿瘤病人的生长激素代谢作用可能在体重丢失时维持葡萄糖和蛋 白质的贮存，这一现象在实验动物中已得到证实。在荷瘤大鼠摄入生长激素可保持体内瘦组 织群，减少肿瘤蛋白质合成。在AIDS和癌肿病人中也取得类似效果。但是否刺激肿瘤生长有 疑虑。
3.3.3 胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 该因子可刺激 氨基酸摄取和蛋 白质的合成，同时抑制脂肪分解，因而可缓解肿瘤恶病质的发生。动物实验表明，皮下持续 给予IGF-1可缓解宿主肌肉蛋白和瘦组织群的消耗，而不刺激肿瘤生长。临床上肿瘤病人摄 入IGF-1也可减少宿主消耗，但该结果尚需有严密的对照研究来证实。
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3.3.4 硫化肼 糖异生作用增强是肿瘤病人代谢特征之 一，该过程使 成糖氨基酸消耗，骨骼肌蛋白质分解。摄入硫化肼可抑制糖异生，从而改善体内代谢，降低 成糖氨基酸量，保护体内瘦组织群。一些临床研究发现，硫化肼对治疗肿瘤恶病质有效。
3.3.5 支链氨基酸 肿瘤病人应用支链氨基酸有利蛋白 合成而无刺激 肿瘤生长的不良反应。支链氨基酸具有拮抗色氨酸的功能，增加血浆支链氨基酸浓度可降低 色氨酸进入大脑的量，从而减少大脑中5-羟色胺的产生，以增强肿瘤病人的食欲。这一假 设最近已被临床所证实。
3.3.6 谷氨酰胺(Gln) Gln是体内含量最丰富的氨基酸 ，也是代谢快 速细胞(包括肿瘤细胞)必需的能源物质。动物实验和临床研究均已证实，肿瘤细胞是Gln主 要 消耗者，肿瘤生长导致Gln消耗，而Gln的消耗可影响机体免疫功能、胃肠道粘膜完整性和机 体蛋白质代谢。临床上将含Gln的肠外营养应用于接受大剂量放、化疗的恶性肿瘤病人，可 改善氮平衡、降低感染发生率，缩短住院时间。
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3.3.7 精氨酸 正常机体摄入药理剂量精氨酸可产生一 系列生物效应 ，增强免疫功能，创口愈合加快。精氨酸作用机制包括刺激垂体释放生长激素和IGF-1。精 氨酸是NO的前体，后者参与巨噬细胞介导的杀灭肿瘤细胞和细菌的过程。近年来的研究表明 ， 精氨酸具有抑制肿瘤生长及远处播散的作用，这可能与精氨酸增强巨噬细胞的吞噬活性、促 进脾细胞对CoA的有丝分裂反应和IL-2的产生有关。有作者发现，精氨酸仅增加机体对免疫 原性肿瘤的抗肿瘤作用，而对免疫缺陷或非免疫原性肿瘤则无作用。因此，目前认为精氨酸 抑制肿瘤生长的作用是通过提高荷瘤机体的特异及非特异免疫功能完成的。
3.3.8 核苷酸 是DNA和RNA合成的前体，它参与机体许 多重要的代谢 反应。近年来的研究发现，核苷酸是一种必需的营养物质，它对维持机体的细胞免疫起着重 要作用。肠内、肠外营养液中加入核苷酸则可提高机体的迟发性超敏反应能力，增强机体抗 感染能力，增加IL-2的产生。核苷酸对T细胞成熟和表型的标识表达是必需的。动物实验发 现，提供核苷酸可增强机体免疫系统功能、自然杀伤细胞活性和抗感染能力。在手术后或危 重病人，肠内摄入核苷酸可改善机体氮平衡、减少感染发生率和切口并发症，缩短住院时间 。还有研究表明，核苷酸可减轻接受放、化疗的肿瘤病人的不良反应。
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作者简介：吴国豪(1964-)，浙江台州人，副教授，医学博士，从事普外专业。
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收稿日期：1999-12-28, 百拇医药
单位：吴国豪(上海医科大学附属中山医院普外科，上海市 200032)
关键词：肿瘤；恶病质；细胞因子；防治对策
肠外与肠内营养000321 摘要：恶病质是恶性肿瘤病人常见的临床征象，是恶性肿瘤病人死亡的主要原因之一。恶病质的原因及发生机制十分复杂，厌食及体内各营养物质代谢异常是其主要原因，而各种细胞因子及肿瘤代谢因子的作用在恶病质的发生中也起着重要作用。本文综述了恶病质发生机制以及临床上防治对策。
中图分类号：R730 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(2000)03-0182-05
Mechanics of cancer cachexia and therapeutic insights
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WU Guo-hao
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Abstract:Progressive wasting is common in many types of cancer and is one of the most important factors leading to the early death of cancer patients.The causes and mechanisms of cancer cachexia has been better clarified.Anorexia and metabolic alterations is main causes of cancer cachexia.Several experimental studies have suggested a role for the cytokines as mediators of the process of cachexia.The objective of this review is to present and discuss the current mechanisms of cancer cachexia and therapeutic strategies.
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Key words:Cachexia;Cytokines;Cancer
0 引 言
恶病质(cachexia)是指疾病状态下机体组织被消耗的不良现象，临床上表现为营养不良、厌 食、乏力，组织消耗和脏器功能损害。恶病质常见于各种恶性肿瘤病人，尤其是胃癌和胰腺 癌病人，是导致病人死亡的主要原因之一[1，2]。恶病质大多发生在肿瘤进展期， 但也可见于肿瘤早期。许多研究发现，恶病质与肿瘤负荷、疾病进程、细胞类型之间无恒定 关系[3，4]。恶病质的发生机制很复杂，没有一个单一理论可以满意地解释恶病质 状态。事实上，有许多因素可能同时或相继作用，从而引起恶病质。本文就恶病质的发生机 制以及临床上防治对策加以综述。
1 恶病质的原因
恶病质是肿瘤病人常见征象，其原因很复杂，目前认为主要与宿主厌食及体内各营养物质代 谢异常有关。
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1.1 厌食与恶病质 厌食是一种复杂的进食障碍，是引 起恶病质的主 要因素之一。食欲丧失是恶性肿瘤病人常见症状，同时还常伴有饱感、味觉改变、恶心、呕 吐等症状。厌食的原因很多，主要是大脑进食调节中枢功能障碍所致。正常情况下，进食取 决于下丘脑进食中枢与饱食中枢之间的平衡。动物实验发现，在肿瘤生长过程中，中枢和外 周因素参与厌食的发生。血糖及血脂肪酸水平、外界温度、渗透浓度、血浆氨基酸浓度等变 化，均被认为是影响进食行为的外周因素，其中血浆氨基酸浓度变化对饮食的影响尤为人们 所注意。目前认为有两大类神经递质系统，即儿茶酚胺和色氨酸系统在进食行为中起重要作 用，尤其是后者。动物实验表明，大脑5-羟色胺浓度与厌食有关。肿瘤生长增加了血浆色 氨 酸浓度，大脑中色氨酸浓度增加可导致下丘脑5-羟色胺合成增加，而大脑中5-羟色胺浓度 增加与厌食明显相关。
肿瘤本身局部作用是导致进食减少的另一因素，尤其消化道肿瘤，如口腔、咽、食管肿瘤病 人，由于吞咽困难、进食障碍使得摄入减少。胃肿瘤造成梗阻，出现腹胀、恶心、呕吐等症 状，导致进食减少、厌食。肝转移病人常伴有肝功能不全，肝不能清除肿瘤葡萄糖无氧代谢 所产生的乳酸，因而导致厌食和恶心。此外，心理因素、压抑、焦虑等也可影响食欲。
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1.2 肿瘤病人碳水化合物代谢 肿瘤病人碳水化合物代 谢障碍主要表 现为葡萄糖生成增加和外周组织利用葡萄糖障碍。从乳酸和成糖氨基酸的异生作用增加是 肿瘤病人葡萄糖转化增加的最主要特征[5]，此过程需消耗大量能量，从而增加病 人的基础能量消耗，导致恶病质的产生。肿瘤病人早期另一代谢异常是葡萄糖耐受性降低。 有研究发现，60%癌肿病人存在糖耐量试验异常或糖尿病样反应。与宿主正常细胞不同，肿 瘤组织的葡萄糖利用率增高。事实上，葡萄糖是合适的能源物质，肿瘤组织主要是通过糖酵 解途径，从而产生大量乳酸到肝内再转化为葡萄糖，这样进一步增加了宿主的能量消耗。有 研究发现，Cori循环增加与机体体重丧失之间存在明显关系[6]。此外，恶病质病 人中丙氨酸、甘油转化成葡萄糖过程增强，恶病质病人其肝葡萄糖产生较对照组增加40%， 而饥饿时肝葡萄糖产生减少。正常情况下，Cori循环占20%葡萄糖转化，而在恶病质的肿瘤 病人中则增至50%，且可处理60%的乳酸。
1.3 肿瘤病人蛋白质代谢 肿瘤病人蛋白质代谢异常， 表现为蛋白质 合成和分解增加，蛋白质转变率增加，血浆氨基酸谱异常，机体呈现负氮平衡。骨骼肌蛋白 消耗增加是恶性肿瘤病人蛋白质代谢的特征之一，也是导致恶病质的主要原因之一。此外， 肿瘤病人体内肌肉蛋白合成减少，肝结构蛋白合成正常，而分泌蛋白如急性相反应蛋白合成 则增加。恶病质是机体总蛋白质转化率增加所致。
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近年来的动物实验和临床研究发现，肿瘤蛋白质代谢改变可导致血浆氨基酸谱变化，其中血 浆色氨酸浓度增高在进行性营养物质消耗中起关键作用。色氨酸是大脑5-羟色胺前体物质 ， 而5-羟色胺可刺激下丘脑饱食中枢，从而引起厌食。大脑中的游离色氨酸是由血浆中游离 色 氨酸量及游离色氨酸与中性氨基酸的比值来调节的，因为游离色氨酸和中性氨基酸在脑中通 过共同的载体转运。所以，血浆游离色氨酸水平或游离色氨酸与中性氨基酸的比值增高，使 得大脑中游离色氨酸和5-羟色胺浓度增高，从而引起厌食和恶病质。因此，提高血浆中性 氨基酸浓度、降低色氨酸浓度，可改善肿瘤病人的饮食状况，从而改善恶病质。
1.4 肿瘤病人脂肪代谢 脂肪大量消耗是恶病质的主要 特征之一，并 且可发生在肿瘤早期。因为肿瘤病人存在脂肪代谢障碍，表现为内源性脂肪水解增高，而外 源性甘油三酯水解则低于正常。有恶病质的肿瘤病人其甘油和脂肪酸的转化率增加。有研究 发现，恶性肿瘤病人血浆游离脂肪酸浓度增加，这与内源性脂肪水解增强、转化率增加有关 。由于脂肪是高热量物质，是宿主代谢过程中主要供能物质。此外，有些多不饱和脂肪酸 如亚油酸和花生四烯酸是肿瘤生长所必需的，所以恶病质时脂类的利用对宿主和肿瘤均有益 处。一些临床研究发现，肿瘤病人在体重丧失前就已经存在游离脂肪酸增加现象，这与某些 细胞因子和肿瘤代谢因子的作用有关。
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2 恶病质发生机制
近年来，有许多研究提示内 源性细胞因子 在肿瘤厌食、恶病质中起着十分重要的作用。有资料证明，肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白 介 素-1、6(IL-1、IL-6)、γ-干扰素(IFN-γ)和白细胞抑制因子(LIF)在肿瘤恶病质中起 重 要作用。除上述细胞因子外，有些研究还发现肿瘤产生的某些代谢因子可直接作用于骨骼肌 和脂肪组织等靶器官，导致机体代谢异常。
2.1 肿瘤坏死因子-α TNF-α首次是在锥虫感 染的兔子身上 发现，它是引起恶病质的介质。动物和人类研究显示，摄入TNF-α可引起体重下降，肿瘤 病人快速摄入TNF-α所引起的表现与恶病质相似，甘油转化增加80%，脂肪酸转化增加60% ，蛋白质转化率增加，体内氨基酸流量增加。动物摄入TNF-α可导致高甘油三酯血症，其 原因被认为是抑制了脂蛋白酯酶活性以及肝内极低密度脂蛋白合成、分泌增加。若给大鼠转 移人类TNF-α基因，可引起恶病质，出现进行性消瘦、厌食、过早死亡[7]。骨骼 肌消耗是由于TNF-α所致的氧化应激和一氧化氮(NO)合成，从而导致肌凝蛋白、肌酸磷酸 激酶活性下降。大鼠体重下降，肌肉消耗，细胞异常，可通过给予抗氧化剂或NO抑制剂而得 以预防；大鼠接种肿瘤后其TNF-α水平明显增高，这些现象均证实了TNF-α在恶病质发生 中的作用。但是，在实验的恶病质动物或临床病人中却很难测得TNF-α，应用TNF-α抗体 不能阻止动物产生恶病质。在人类，TNF-α抗体可部分阻止体重下降，但不能使体重保持 正常。这些现象均提示除TNF-α外，还有其他因素参与恶病质的形成。
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2.2 白介素-1 IL-1是一种恶病质因子，可直接 作用于下丘脑饱 食中枢和外周部位。下丘脑食物调节中枢有IL-1和TNF-α受体，IL-1和TNF-α可直接作 用 于下丘脑产生厌食。IL-1引起大鼠进食改变与肿瘤恶病质早期表现相似，开始是进食种类 减 少，然后是数量减少。实验还发现中枢神经系统内IL-1浓度与动物进食呈负相关，因此认 为 IL-1作用于下丘脑腹侧核而引起厌食。同时还发现，在大鼠下丘脑腹侧注射IL-1受体拮抗 剂，动物厌食现象明显改善。
动物实验表明，IL-1的厌食作用与5-羟色胺密切相关。肿瘤生长刺激宿主免疫系统，产生 IL-1及其他一些细胞因子，影响机体的物质代谢，血浆色氨酸浓度增加并通过血-脑屏障 ，大 脑中色氨酸水平增高，使5-羟色胺合成、释放增加，进而引起厌食。除影响进食外，IL-1 还 可引起机体组成改变，IL-1导致肝内蛋白质合成，急性相反应蛋白和ACTH释放，抑制脂蛋 白 酯酶活性。应用IL-1抗体或IL-1受体拮抗剂可减慢肿瘤生长，改善饮食，保存体脂，从而 进 一步证实了IL-1在恶性肿瘤病人恶病质发生中的作用。尽管如此，但只有少数研究发现荷 瘤 动物或恶性肿瘤病人中IL-1产生增加，这一现象的可能解释是IL-1和TNF-α一样，可能 是一种自身分泌或旁分泌递质而并不是激素样信使[8]。
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2.3 白介素-6 IL-6是另一个与肿瘤恶病质有关 的细胞因子。恶 病质大鼠的血中IL-6水平明显增高，当大鼠切除肿瘤后，体重恢复，IL-6水平下降。此外 ， IL-6抗体可减轻体重丢失和其他恶病质症状[9]。与IL-1和TNF-α不同，IL-6 能从 肿瘤动物血中测出，其浓度与肿瘤负荷相关。IL-6这一特征可能与肿瘤部位的其他细胞因 子 有关。事实上，IL-6的产生有赖于IL-1，中枢神经系统中，IL-1可导致IL-6的产生，后 者反 过来作用于下丘脑而影响进食。同样，浸润的炎性细胞作用于肿瘤边缘使之产生IL-1，后 者再刺激肿瘤细胞产生IL-6。该作用可被IL-6单克隆抗体所中和缓解。
2.4 γ-干扰素 动物实验证明，IFN-γ与肿瘤恶病质 有关，这可能 与TNF作用有关。由于其与TNF有协同作用，IFN-γ常与TNF一起用来作为抗肿瘤制剂。最近 的实验研究发现，IFN-γ还有引起恶病质的特殊作用，像TNF一样，IFN-γ减少脂肪合成 ，降低食物摄入，促使体内组织消耗而产生恶病质。IFN-γ抗体可减轻体重丢失症状，因 而认为IFN-γ直接或间接与肿瘤恶病质的发生有关。
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2.5 白细胞抑制因子 实验研究发现，大鼠接种人类黑 色素瘤细胞后 可产生大量LIF，出现严重的恶病质征象。进一步研究还发现，LIF mRNA仅能从恶病质的大 鼠中分离出来，因而认为LIF与恶病质产生有关。目前已发现LIF能抑制脂肪细胞脂蛋白酯酶 活性，尽管此作用不如TNF-α，但却是IL-6作用的100倍以上。此外，LIF还可增加脂肪酸 的合成。迄今尚无LIF对骨骼肌作用的报道。
2.6 脂肪代谢因子 有研究发现，肿瘤产物可引起脂肪 组织中脂肪分 解，并能分离出这些物质，故称为脂肪代谢因子(LMF)。LMF是一类对热稳定、能抵御蛋白分 解酶的肽类物质，这类物质可通过激活甘油三酯酶活性而引起脂肪分解。动物实验显示，LM F可导致体重下降，脂肪垫重量下降85%，血浆中甘油三酯浓度增高43%，因而它与体脂的动 员有关。该类物质呈酸性，可在不影响进食的情况下使体重明显下降。体外研究发现，鱼油 中的多不饱和脂肪酸可抑制肿瘤LMF的产生。
2.7 蛋白质代谢因子 最近研究发现，恶病质大鼠中可 分离出一种相 对分子质量为24 000的糖蛋白，称为蛋白质代谢因子(PMF)。经研究发现，PMF与动物恶病质 明显相关。动物体重丢失可被PMF抗体所抑制。临床上恶病质明显的病人尿中可以检测出这 种相对分子质量为24 000的糖蛋白，而无恶病质的病人却测不出。此外，在其他原因如烧伤 、多发性创伤、手术、感染等体重丢失病人尿中也没有测出该物质。因此，PMF被认为是恶 性肿瘤恶病质的一个特殊因子。
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3 恶病质的防治对策
在过去的岁月中，肿瘤恶病质被认为是肿瘤进程中不可避免的结果，人们的注意力均集中在 最后的病理过程中，采取各种治疗措施，进行标准的营养支持，提供肿瘤病人适当的营养物 质和热能。然而，由于代谢异常未能得到纠正，所作的努力收效甚微。随着肿瘤恶病质机制 不断地被揭示，既然肿瘤生长和免疫系统作用导致细胞因子产生，然后细胞因子在不同靶器 官的特殊受体上发挥协同作用。细胞因子可能通过自身分泌或旁分泌机制，影响宿主代谢， 最终产生恶病质。基于该理论基础，因而就提出了一系列新的防治措施，有目的、选择性地 抑制细胞因子的合成和作用，或者纠正细胞因子所造成的代谢异常。
3.1 抑制细胞因子产生的制剂
3.1.1 皮质类固醇 这是治疗厌食和恶病质的首选药物 ，其抗炎作用 早已熟悉，而治疗厌食的作用机制可能是抑制TNF的释放。对恶性肿瘤病人，据报告皮质类 固醇可增强其食欲，但却不能因此而增加体重。若持续摄入皮质类固醇，食欲可增加约4周 左右；继续应用类固醇超过该期限则无效，且不可取，因为食欲反而会下降，而且会出现与 类固醇相关的不良反应，如水肿、高血糖、低钾、肌肉乏力、焦虑不安及免疫系统抑制。
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3.1.2 甲基黄嘌呤 是一种治疗精神病的抑制药，通过 抑制TNF基因转录而 抑制TFN产生。最近研究还发现，它也能抑制其他细胞因子的产生，可提高外周单核细胞和 小神经胶质细胞[10]的活性。甲基黄嘌呤作为抗肿瘤制剂的药理作用是抑制TNF 分泌而增加食欲，从而减轻肿瘤病人体重丢失。由于它可抑制细胞因子的产生，故可减轻放 、化疗后的毒性症状。最近一些临床双盲试验证实它有预防和治疗肿瘤恶病质的作用。
3.1.3 Cannabinoids 一种从大麻中提取的自然复合物 ，最早用来减 轻恶性肿瘤病人化疗后引起的恶心，其机制可能是通过内啡肽受体抑制前列腺素合成。最近 研究发现它能抑制IL-1分泌。临床研究表明，它在治疗肿瘤厌食和恶病质中有效[11 ] 。应用后可明显改善食欲、病人情绪和恶心症状，体重增加。临床上接受该药治疗的病人 中，有20%可出现不良反应，表现为欣快感、震颤、嗜睡和意识模糊，从而不得不减少剂量 或停止治疗。
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3.1.4 ω-3不饱和脂肪酸 最近，鱼油的作用已引起 广泛的关注。 流行病学研究发现，鱼油摄入可明显减少心血管疾病和感染性疾病的发生。ω-3不饱和脂 肪酸的作用机制是抑制细胞因子的合成和活性，因为它干扰了细胞氧化和脂质氧化代谢径路 。同时，ω-3不饱和脂肪酸也能改善机体免疫状态和糖代谢过程。临床和实验研究表明， 饮食中增加ω-3不饱和脂肪酸对于治疗和抑制肿瘤的发生和发展是有益的。ω-3不饱和脂 肪酸可改善给予IL-1产生厌食大鼠的食欲，体重下降减轻，并改善免疫状态[12] 。
3.2 抑制细胞因子作用于靶器官的药物 抗细胞因子单 克隆抗体或细 胞因子特殊受体拮抗剂在实验研究和临床研究中的应用，以抑制细胞因子在肿瘤或感染时 所起的生物效应。但由于其价格昂贵，临床上尚不能广泛应用。实际上，要起到阻止细胞因 子生物效应，需要大量的细胞因子阻滞剂。例如，每个细胞可能有2 000个或2 000个以上的 IL- 1受体，而每个细胞只有少数受体必须被IL-1结合才能产生生物效应。然而，大量的受体存 在就需要大量的IL-1阻滞剂，仅仅是 为了避免少数受体被IL-1所占据。
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3.3 作用于细胞因子产生代谢异常的药物
3.3.1 同化激素 固醇类同化激素可促进氮积累和维持 体内蛋白质贮 存。因为恶性肿瘤病人体重丢失程度与性激素低水平相关，所以应用同化激素对机体氮贮存 有利。临床研究表明，短期使用睾酮可明显减轻进展期非小细胞肺癌病人的体重丧失。但是 ，固醇类同化激素的使用受到一些不良反应的限制。
3.3.2 生长激素 可促进体内正氮平衡，增加机体瘦组 织群，增加脂 肪合成和脂肪酸氧化。恶性肿瘤病人的生长激素代谢作用可能在体重丢失时维持葡萄糖和蛋 白质的贮存，这一现象在实验动物中已得到证实。在荷瘤大鼠摄入生长激素可保持体内瘦组 织群，减少肿瘤蛋白质合成。在AIDS和癌肿病人中也取得类似效果。但是否刺激肿瘤生长有 疑虑。
3.3.3 胰岛素样生长因子-1(IGF-1) 该因子可刺激 氨基酸摄取和蛋 白质的合成，同时抑制脂肪分解，因而可缓解肿瘤恶病质的发生。动物实验表明，皮下持续 给予IGF-1可缓解宿主肌肉蛋白和瘦组织群的消耗，而不刺激肿瘤生长。临床上肿瘤病人摄 入IGF-1也可减少宿主消耗，但该结果尚需有严密的对照研究来证实。
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3.3.4 硫化肼 糖异生作用增强是肿瘤病人代谢特征之 一，该过程使 成糖氨基酸消耗，骨骼肌蛋白质分解。摄入硫化肼可抑制糖异生，从而改善体内代谢，降低 成糖氨基酸量，保护体内瘦组织群。一些临床研究发现，硫化肼对治疗肿瘤恶病质有效。
3.3.5 支链氨基酸 肿瘤病人应用支链氨基酸有利蛋白 合成而无刺激 肿瘤生长的不良反应。支链氨基酸具有拮抗色氨酸的功能，增加血浆支链氨基酸浓度可降低 色氨酸进入大脑的量，从而减少大脑中5-羟色胺的产生，以增强肿瘤病人的食欲。这一假 设最近已被临床所证实。
3.3.6 谷氨酰胺(Gln) Gln是体内含量最丰富的氨基酸 ，也是代谢快 速细胞(包括肿瘤细胞)必需的能源物质。动物实验和临床研究均已证实，肿瘤细胞是Gln主 要 消耗者，肿瘤生长导致Gln消耗，而Gln的消耗可影响机体免疫功能、胃肠道粘膜完整性和机 体蛋白质代谢。临床上将含Gln的肠外营养应用于接受大剂量放、化疗的恶性肿瘤病人，可 改善氮平衡、降低感染发生率，缩短住院时间。
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3.3.7 精氨酸 正常机体摄入药理剂量精氨酸可产生一 系列生物效应 ，增强免疫功能，创口愈合加快。精氨酸作用机制包括刺激垂体释放生长激素和IGF-1。精 氨酸是NO的前体，后者参与巨噬细胞介导的杀灭肿瘤细胞和细菌的过程。近年来的研究表明 ， 精氨酸具有抑制肿瘤生长及远处播散的作用，这可能与精氨酸增强巨噬细胞的吞噬活性、促 进脾细胞对CoA的有丝分裂反应和IL-2的产生有关。有作者发现，精氨酸仅增加机体对免疫 原性肿瘤的抗肿瘤作用，而对免疫缺陷或非免疫原性肿瘤则无作用。因此，目前认为精氨酸 抑制肿瘤生长的作用是通过提高荷瘤机体的特异及非特异免疫功能完成的。
3.3.8 核苷酸 是DNA和RNA合成的前体，它参与机体许 多重要的代谢 反应。近年来的研究发现，核苷酸是一种必需的营养物质，它对维持机体的细胞免疫起着重 要作用。肠内、肠外营养液中加入核苷酸则可提高机体的迟发性超敏反应能力，增强机体抗 感染能力，增加IL-2的产生。核苷酸对T细胞成熟和表型的标识表达是必需的。动物实验发 现，提供核苷酸可增强机体免疫系统功能、自然杀伤细胞活性和抗感染能力。在手术后或危 重病人，肠内摄入核苷酸可改善机体氮平衡、减少感染发生率和切口并发症，缩短住院时间 。还有研究表明，核苷酸可减轻接受放、化疗的肿瘤病人的不良反应。
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作者简介：吴国豪(1964-)，浙江台州人，副教授，医学博士，从事普外专业。
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收稿日期：1999-12-28, 百拇医药