抑肽酶对体外循环术中外周血白细胞的影响
作者：张兰 肖红 廖刃 王泉云 刘斌 朱新勤
单位：张兰 肖红 廖刃 王泉云 刘斌(华西医科大学附属第一医院麻醉科 成都 610041)；朱新勤(华西医科大学附属第一医院检验科 成都 610041)
关键词：抑肽酶；白细胞；中性粒细胞；炎性反应
华西医学000333摘要：目的：通过观察体外循环(CPB)手术中外周血白细胞总数及分类计数的变化，探索抑肽酶对CPB所致的炎性反应的抑制作用。方法：28例ASAⅡ～Ⅲ择期行首次心瓣膜置换手术的病人，随机分为抑肽酶组及对照组，在CPB前、CPB开始后10分钟、CPB结束后60分钟各采外周静脉血测定白细胞总数及分类计数。结果显示，两组病人在CPB结束后60分钟白细胞总数及中性粒细胞数明显增加，高于CPB前及CPB开始后10分钟(P<0.05)，而抑肽酶组的测定值明显低于对照组(P<0.05)。结论：抑肽酶可减轻CPB所致的机体炎性反应。
, 百拇医药
[中图分类号]R331.1+42；R456+.3 [文献标识码]B
[文章编号]1002-0179(2000)03-0325-03
The Influence of Aprotinin for Peripheral Leukocyte during Cardiopulmonary Bypass
ZHANG Lan,XIAO Hong,LIAO Ren,et al.
现代体外循环(CPB)手术中由于灌注技术的进步及CPB用品的逐步完善，CPB所致的术后并发症已大大减少，但CPB毕竟是一种非生理的循环方式，血液与人工材料表面接触，激活补体系统释放多种致炎因子，激活白细胞释放多种血管活性物质和趋化因子，导致机体组织器官的炎性病理反应。我们在CPB术中使用抑肽酶，观察其对外周血中白细胞及分类细胞变化的影响，探索抑肽酶的抗炎作用。
, 百拇医药
表1.两组病人的一般资料对比 组别
年龄
(y)
性别
(F/M)
体重
(kg)
手术时间
(min)
CPB时间
(min)
主动脉阻断时间
(min)
, 百拇医药
抑肽酶组
40±5.8
6/8
55.6±8.2
273.50±69.03
122.50±65.92
69314±37.47
对照组
39.7±12.5
7/7
57±7.3
2556.42±40.9
, 百拇医药
107.86±36.95
58.29±27.86
P值
>0.25
>0.25
0.25>P>0.10
0.10>P>0.05
>0.25
表2.两组病人白细胞及分类计数的变化(×109/L)
CPB前
CPB开始后10min
, http://www.100md.com
CPB结束后60min
P值
白细胞总数
抑肽酶组
6.49±1.47
7.29±2.34
16.87±9.64
<0.05
对照组
6.29±2.37
6.08±3.23
22.54±9.18
, 百拇医药
<0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
0.05>P>0.025
中性粒细胞数
抑肽酶组
3.99±1.56
4.09±1.93
13.68±9.64
<0.05
对照组
, 百拇医药
4.04±1.69
3.29±2.06
19.96±8.433
<0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
0.05>P>0.025
淋巴细胞数
抑肽酶组
1.60±0.43
2.11±0.96
, 百拇医药
1.49±0.52
>0.05
对照组
1.55±0.57
1.84±0.86
1.56±0.58
>0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
>0.25
单核细胞
, http://www.100md.com
抑肽酶组
0.65±0.39
0.66±0.43
0.901±0.62
>0.05
对照组
0.53±0.21
0.502±0.33
0.91±0.49
<0.05
P值
>0.25
, 百拇医药
0.10>P>0.05
>0.25
嗜酸性粒细胞
抑肽酶组
0.12±0.07
0.171±0.11
0.109±0.09
>0.05
对照组
0.123±0.06
0.174±0.11
0.152±0.11
, 百拇医药
>0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
0.25>P>0.10
嗜碱性粒细胞
抑肽酶组
0.05±0.025
0.048±0.024
0.038±0.025
>0.05
对照组
, 百拇医药
0.048±0.02
0.051±0.046
0.052±0.015
>0.05
P值
>0.25
>0.25
0.25>P>0.10
1 材料与方法
1.1 临床资料 选择28例ASAⅡ～Ⅲ期择期手术病人，行首次心脏瓣膜置换术，年龄在20～60岁，术前无感染性疾病，未使用糖皮质激素，按随机化原则分为两组，A组(抑肽酶组)及B组(对照组)各14例。两组病人的一般情况见表1。术前均肌内注射东莨菪碱0.3mg，苯巴比妥钠0.1g，两组病人均用米唑安定0.1～0.2mg/kg、芬太尼10～20μg/kg、万可松0.1～0.12/kg行麻醉诱导气管插管，麻醉维持用芬太尼及万可松。使用Sarn’s800体外循环机及鼓泡式氧合器，灌注流量2.2～2.4L/m2.min，平均动脉压维持在60～80mmHg。
, 百拇医药
1.2 方法 实验组病人在麻醉诱导后开胸前静脉滴注抑肽酶(Trasylol，德国Bayer公司生产)100万单位，灌注液中加入100万单位，持续静脉内滴注25万单位/小时，直至手术结束。对照组病人用同等容量的平衡液。
1.3 采集样本方法及观察指标 ①CPB前、②CPB开始10分钟、③CPB结束后1小时各采静脉血1ml，抗凝，用sysmex NE-1500型全血图分析仪行白细胞总数及分类计数。对CPB期间及CPB后血液不同程度的稀释以下列公式对各测定值加以校正。
校正值＝(测定值×转流前红细胞压积)/(测定时红细胞压积)
1.4 统计方法 所有数据用X±SD表示，组间差异用两样本均数t检验，组内差异用单因数方差分析，P<0.05有统计学意义。
2 结果
, 百拇医药
2.1 两组病人的年龄、体重、手术时间、体外循环时间及主动脉阻断时间均无显著性差异(P>0.05)。
2.2 两组病人在CPB前、CPB开始后10min、CPB结束后1小时白细胞及分类计数的变化详见表2。白细胞总数及中性粒细胞的变化：在CPB前及CPB开始后10min抑肽酶组与对照组无明显差异(P>0.05)，CPB结束后1小时对照组明显高于抑肽酶组(P<0.05)。组内比较发现，CPB结束后1h两组数据均明显增加，高于CPB前及CPB开始后10min(P<0.05)。单核细胞的变化：CPB前两组数据无明显差异(P>0.05)，CPB开始后10min对照组的单核细胞数明显低于抑肽酶组(P<0.05)，CPB结束后1h两组数据无明显差异(P>0.05)。组内比较发现抑肽酶组的三个时间点无明显差异(P>0.05)，对照组CPB结束后1h单核细胞数明显增加，高于CPB前及CPB开始后10min(P<0.05)。淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞在CPB期间及CPB后无明显改变，且两组之间无显著性差异(P>0.05)。
, http://www.100md.com
3 讨论
本研究显示，CPB术后血细胞总数、中性粒细胞及单核细胞明显增高，表明机体存在炎性反应，淋巴细胞的减少表明机体细胞免疫功能降低。由于CPB是一种非生理的循环方式，血液与人工材料表面接触激活补体系统，使体内过敏毒素C3a、C5a被大量释放入血〔1〕，以及在CPB期间由于肠道缺血大量内毒素被释放入血，刺激巨噬细胞及单核细胞合成和释放多种促炎因子(包括肿瘤坏死因子-a、白细胞介素、血小板激活因子等)〔2〕。在炎性因子及补体片段的刺激下骨髓储备库中大量成熟的中性粒细胞及单核细胞被释放入血〔9〕，使血中中性粒细胞及单核细胞大量增加。Andersen等报道在体外循环开始后仅几分钟血中内毒素浓度大量增加〔3〕，激活的中性粒细胞释放其炎性物质导致机体的免疫炎性反应。Royston等观察到在CPB期间循环中50%的白细胞被选择性的粘附于肺毛细血管中伴随着血管内皮细胞的损伤，因此血中白细胞的增加可能导致机体炎性反应，特别是肺组织的炎性反应，引起术后呼吸功能受损〔4〕。在CPB开始后10分钟白细胞总数及中性粒细胞计数与CPB前基本相同甚至略微减少，其原因可能是：①体外管道表面的粘附使外周血中白细胞及中性粒细胞计数降低，②CPB初期随着肺血流的减少，中性粒细胞滞留于肺中。CPB所致淋巴细胞的减少可能是体外管道表面的粘附及T淋巴细胞的破坏〔5〕。 抑肽酶是一种非特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂，临床上主要用于减少CPB术中及术后出血。国内外的研究也大都侧重于血小板的保护功能，随着细胞因子的深入研究发现抑肽酶还具有免疫炎性反应的作用，但抑肽酶对CPB术中白细胞及分类细胞的影响尚未见报道。本研究发现CPB术中使用抑肽酶明显减少术后白细胞及中性粒细胞的增加程度，由此进一步证实抑肽酶具有抑制免疫炎性反应的作用，从而可能改善机体的炎性反应，减轻血管内皮细胞的损伤以及肺损伤。抑肽酶抑制白细胞及中性粒细胞增加的机理尚不清楚，可能与促炎因子的合成有关。Gary等认为TNF-a的初期合成是以膜包裹未成熟前体存在，由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF-a，血清蛋白酶抑制剂抑肽酶可抑制该裂变过程，减少由内毒素刺激巨噬细胞合成及释放的TNF-a〔6〕，此外Lord等发现血小板降解产物可作为炎性细胞因子激活中性粒细胞，抑肽酶的血小板保护作用也能抑制中性粒细胞的激活〔8〕。由此认为抑肽酶抑制TNF-a的合成与释放以及血小板的保护作用可能是抑肽酶抑制机体炎性反应，抑制CPB所致的白细胞及炎性粒细胞增加的机制之一。
, http://www.100md.com
本实验发现抑肽酶组CPB术后白细胞及中性粒细胞仍明显高于CPB前，说明炎性反应仍然存在，增加抑肽酶的用量是否进一步抑制白细胞的增加有待进一步的研究。
参考文献
1，Gary E，Hill MD et al：The influence of cardiopulmonary bypass on cytokine and cell-cell communication.Journal of cardiothoracic and vascular Anesthesia 1997；11∶367～75.
2，Quiroga MM，Miyagishima R et al：The effect of body temperature on Leukocyte kinetics during cardiopulmonary bapass.J Thorac Cardiovasc Surg.1985；90∶91～96.
, http://www.100md.com
3，Andersen Lw，Landow L，et al：Association between gastric intramucosal PH and plandnic endotoxin，antibody to endotoxin，and trmor necross factor-a concertrations in patients underging cardiopulmonary bypass.Crit care Med，1993；21∶210～217.
4，Royston D，Fleming Is et al：Increased production of peroxidation products associate with cardiac operations evidence for free radic geniration.J Thorac Cardiovasc Surgy，1985；91∶759～66.
5，M.Misoph，J.Babin-Kbell，et al：Response of the cellular immune system to cardiopulmonary bypass in vivo.Thorac cardiovas surgeon，1997；45∶217～223.
, 百拇医药
6，Gary E，Hill MD et al：Aprotinin reduce interleukin-8 production and neutrophil accumulation after Cardiopulmonary Bypass.Anesth Analg，1996；83∶696～700.
7，Taachim Boldt MD，Christoph Osmer MD et al.Circulationg adhesion Molecules in Cardiac operations：Influence of high dose aprotinin.Ann Thorac surg，1995；59∶100～5.
8，R.A Lord，O.S Roath et al：Effect of aprotinin on neutrophil function after major vascular surg.Br J Surg，1992；75∶517～521.
, http://www.100md.com
9，陈文杰等主编：血液分子细胞学。第一版，中国医药科技出版社，北京，1993∶10。1，Gary E，Hill MD et al：The influence of cardiopulmonary bypass on cytokine and cell-cell communication.Journal of cardiothoracic and vascular Anesthesia 1997；11∶367～75.
2，Quiroga MM，Miyagishima R et al：The effect of body temperature on Leukocyte kinetics during cardiopulmonary bapass.J Thorac Cardiovasc Surg.1985；90∶91～96.
3，Andersen Lw，Landow L，et al：Association between gastric intramucosal PH and plandnic endotoxin，antibody to endotoxin，and trmor necross factor-a concertrations in patients underging cardiopulmonary bypass.Crit care Med，1993；21∶210～217.
, 百拇医药
4，Royston D，Fleming Is et al：Increased production of peroxidation products associate with cardiac operations evidence for free radic geniration.J Thorac Cardiovasc Surgy，1985；91∶759～66.
5，M.Misoph，J.Babin-Kbell，et al：Response of the cellular immune system to cardiopulmonary bypass in vivo.Thorac cardiovas surgeon，1997；45∶217～223.
6，Gary E，Hill MD et al：Aprotinin reduce interleukin-8 production and neutrophil accumulation after Cardiopulmonary Bypass.Anesth Analg，1996；83∶696～700.
, http://www.100md.com
7，Taachim Boldt MD，Christoph Osmer MD et al.Circulationg adhesion Molecules in Cardiac operations：Influence of high dose aprotinin.Ann Thorac surg，1995；59∶100～5.
8，R.A Lord，O.S Roath et al：Effect of aprotinin on neutrophil function after major vascular surg.Br J Surg，1992；75∶517～521.
9，陈文杰等主编：血液分子细胞学。第一版，中国医药科技出版社，北京，1993∶10。
(收稿日期：2000-02-25), 百拇医药
单位：张兰 肖红 廖刃 王泉云 刘斌(华西医科大学附属第一医院麻醉科 成都 610041)；朱新勤(华西医科大学附属第一医院检验科 成都 610041)
关键词：抑肽酶；白细胞；中性粒细胞；炎性反应
华西医学000333摘要：目的：通过观察体外循环(CPB)手术中外周血白细胞总数及分类计数的变化，探索抑肽酶对CPB所致的炎性反应的抑制作用。方法：28例ASAⅡ～Ⅲ择期行首次心瓣膜置换手术的病人，随机分为抑肽酶组及对照组，在CPB前、CPB开始后10分钟、CPB结束后60分钟各采外周静脉血测定白细胞总数及分类计数。结果显示，两组病人在CPB结束后60分钟白细胞总数及中性粒细胞数明显增加，高于CPB前及CPB开始后10分钟(P<0.05)，而抑肽酶组的测定值明显低于对照组(P<0.05)。结论：抑肽酶可减轻CPB所致的机体炎性反应。
, 百拇医药
[中图分类号]R331.1+42；R456+.3 [文献标识码]B
[文章编号]1002-0179(2000)03-0325-03
The Influence of Aprotinin for Peripheral Leukocyte during Cardiopulmonary Bypass
ZHANG Lan,XIAO Hong,LIAO Ren,et al.
现代体外循环(CPB)手术中由于灌注技术的进步及CPB用品的逐步完善，CPB所致的术后并发症已大大减少，但CPB毕竟是一种非生理的循环方式，血液与人工材料表面接触，激活补体系统释放多种致炎因子，激活白细胞释放多种血管活性物质和趋化因子，导致机体组织器官的炎性病理反应。我们在CPB术中使用抑肽酶，观察其对外周血中白细胞及分类细胞变化的影响，探索抑肽酶的抗炎作用。
, 百拇医药
表1.两组病人的一般资料对比 组别
年龄
(y)
性别
(F/M)
体重
(kg)
手术时间
(min)
CPB时间
(min)
主动脉阻断时间
(min)
, 百拇医药
抑肽酶组
40±5.8
6/8
55.6±8.2
273.50±69.03
122.50±65.92
69314±37.47
对照组
39.7±12.5
7/7
57±7.3
2556.42±40.9
, 百拇医药
107.86±36.95
58.29±27.86
P值
>0.25
>0.25
0.25>P>0.10
0.10>P>0.05
>0.25
表2.两组病人白细胞及分类计数的变化(×109/L)
CPB前
CPB开始后10min
, http://www.100md.com
CPB结束后60min
P值
白细胞总数
抑肽酶组
6.49±1.47
7.29±2.34
16.87±9.64
<0.05
对照组
6.29±2.37
6.08±3.23
22.54±9.18
, 百拇医药
<0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
0.05>P>0.025
中性粒细胞数
抑肽酶组
3.99±1.56
4.09±1.93
13.68±9.64
<0.05
对照组
, 百拇医药
4.04±1.69
3.29±2.06
19.96±8.433
<0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
0.05>P>0.025
淋巴细胞数
抑肽酶组
1.60±0.43
2.11±0.96
, 百拇医药
1.49±0.52
>0.05
对照组
1.55±0.57
1.84±0.86
1.56±0.58
>0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
>0.25
单核细胞
, http://www.100md.com
抑肽酶组
0.65±0.39
0.66±0.43
0.901±0.62
>0.05
对照组
0.53±0.21
0.502±0.33
0.91±0.49
<0.05
P值
>0.25
, 百拇医药
0.10>P>0.05
>0.25
嗜酸性粒细胞
抑肽酶组
0.12±0.07
0.171±0.11
0.109±0.09
>0.05
对照组
0.123±0.06
0.174±0.11
0.152±0.11
, 百拇医药
>0.05
P值
>0.25
0.25>P>0.10
0.25>P>0.10
嗜碱性粒细胞
抑肽酶组
0.05±0.025
0.048±0.024
0.038±0.025
>0.05
对照组
, 百拇医药
0.048±0.02
0.051±0.046
0.052±0.015
>0.05
P值
>0.25
>0.25
0.25>P>0.10
1 材料与方法
1.1 临床资料 选择28例ASAⅡ～Ⅲ期择期手术病人，行首次心脏瓣膜置换术，年龄在20～60岁，术前无感染性疾病，未使用糖皮质激素，按随机化原则分为两组，A组(抑肽酶组)及B组(对照组)各14例。两组病人的一般情况见表1。术前均肌内注射东莨菪碱0.3mg，苯巴比妥钠0.1g，两组病人均用米唑安定0.1～0.2mg/kg、芬太尼10～20μg/kg、万可松0.1～0.12/kg行麻醉诱导气管插管，麻醉维持用芬太尼及万可松。使用Sarn’s800体外循环机及鼓泡式氧合器，灌注流量2.2～2.4L/m2.min，平均动脉压维持在60～80mmHg。
, 百拇医药
1.2 方法 实验组病人在麻醉诱导后开胸前静脉滴注抑肽酶(Trasylol，德国Bayer公司生产)100万单位，灌注液中加入100万单位，持续静脉内滴注25万单位/小时，直至手术结束。对照组病人用同等容量的平衡液。
1.3 采集样本方法及观察指标 ①CPB前、②CPB开始10分钟、③CPB结束后1小时各采静脉血1ml，抗凝，用sysmex NE-1500型全血图分析仪行白细胞总数及分类计数。对CPB期间及CPB后血液不同程度的稀释以下列公式对各测定值加以校正。
校正值＝(测定值×转流前红细胞压积)/(测定时红细胞压积)
1.4 统计方法 所有数据用X±SD表示，组间差异用两样本均数t检验，组内差异用单因数方差分析，P<0.05有统计学意义。
2 结果
, 百拇医药
2.1 两组病人的年龄、体重、手术时间、体外循环时间及主动脉阻断时间均无显著性差异(P>0.05)。
2.2 两组病人在CPB前、CPB开始后10min、CPB结束后1小时白细胞及分类计数的变化详见表2。白细胞总数及中性粒细胞的变化：在CPB前及CPB开始后10min抑肽酶组与对照组无明显差异(P>0.05)，CPB结束后1小时对照组明显高于抑肽酶组(P<0.05)。组内比较发现，CPB结束后1h两组数据均明显增加，高于CPB前及CPB开始后10min(P<0.05)。单核细胞的变化：CPB前两组数据无明显差异(P>0.05)，CPB开始后10min对照组的单核细胞数明显低于抑肽酶组(P<0.05)，CPB结束后1h两组数据无明显差异(P>0.05)。组内比较发现抑肽酶组的三个时间点无明显差异(P>0.05)，对照组CPB结束后1h单核细胞数明显增加，高于CPB前及CPB开始后10min(P<0.05)。淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞在CPB期间及CPB后无明显改变，且两组之间无显著性差异(P>0.05)。
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3 讨论
本研究显示，CPB术后血细胞总数、中性粒细胞及单核细胞明显增高，表明机体存在炎性反应，淋巴细胞的减少表明机体细胞免疫功能降低。由于CPB是一种非生理的循环方式，血液与人工材料表面接触激活补体系统，使体内过敏毒素C3a、C5a被大量释放入血〔1〕，以及在CPB期间由于肠道缺血大量内毒素被释放入血，刺激巨噬细胞及单核细胞合成和释放多种促炎因子(包括肿瘤坏死因子-a、白细胞介素、血小板激活因子等)〔2〕。在炎性因子及补体片段的刺激下骨髓储备库中大量成熟的中性粒细胞及单核细胞被释放入血〔9〕，使血中中性粒细胞及单核细胞大量增加。Andersen等报道在体外循环开始后仅几分钟血中内毒素浓度大量增加〔3〕，激活的中性粒细胞释放其炎性物质导致机体的免疫炎性反应。Royston等观察到在CPB期间循环中50%的白细胞被选择性的粘附于肺毛细血管中伴随着血管内皮细胞的损伤，因此血中白细胞的增加可能导致机体炎性反应，特别是肺组织的炎性反应，引起术后呼吸功能受损〔4〕。在CPB开始后10分钟白细胞总数及中性粒细胞计数与CPB前基本相同甚至略微减少，其原因可能是：①体外管道表面的粘附使外周血中白细胞及中性粒细胞计数降低，②CPB初期随着肺血流的减少，中性粒细胞滞留于肺中。CPB所致淋巴细胞的减少可能是体外管道表面的粘附及T淋巴细胞的破坏〔5〕。 抑肽酶是一种非特异性的丝氨酸蛋白酶抑制剂，临床上主要用于减少CPB术中及术后出血。国内外的研究也大都侧重于血小板的保护功能，随着细胞因子的深入研究发现抑肽酶还具有免疫炎性反应的作用，但抑肽酶对CPB术中白细胞及分类细胞的影响尚未见报道。本研究发现CPB术中使用抑肽酶明显减少术后白细胞及中性粒细胞的增加程度，由此进一步证实抑肽酶具有抑制免疫炎性反应的作用，从而可能改善机体的炎性反应，减轻血管内皮细胞的损伤以及肺损伤。抑肽酶抑制白细胞及中性粒细胞增加的机理尚不清楚，可能与促炎因子的合成有关。Gary等认为TNF-a的初期合成是以膜包裹未成熟前体存在，由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF-a，血清蛋白酶抑制剂抑肽酶可抑制该裂变过程，减少由内毒素刺激巨噬细胞合成及释放的TNF-a〔6〕，此外Lord等发现血小板降解产物可作为炎性细胞因子激活中性粒细胞，抑肽酶的血小板保护作用也能抑制中性粒细胞的激活〔8〕。由此认为抑肽酶抑制TNF-a的合成与释放以及血小板的保护作用可能是抑肽酶抑制机体炎性反应，抑制CPB所致的白细胞及炎性粒细胞增加的机制之一。
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本实验发现抑肽酶组CPB术后白细胞及中性粒细胞仍明显高于CPB前，说明炎性反应仍然存在，增加抑肽酶的用量是否进一步抑制白细胞的增加有待进一步的研究。
参考文献
1，Gary E，Hill MD et al：The influence of cardiopulmonary bypass on cytokine and cell-cell communication.Journal of cardiothoracic and vascular Anesthesia 1997；11∶367～75.
2，Quiroga MM，Miyagishima R et al：The effect of body temperature on Leukocyte kinetics during cardiopulmonary bapass.J Thorac Cardiovasc Surg.1985；90∶91～96.
, http://www.100md.com
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(收稿日期：2000-02-25), 百拇医药