MDM2、p53蛋白在星形细胞瘤中的表达
作者：傅西安 李安民
单位：傅西安(安康铁路分局医院脑外科，陕西安康 725000)；(第四军医大学西京医院神经外科，陕西西安 710032)
关键词：星形胶质细胞瘤；MDM2蛋白；p53蛋白；免疫组织化学
铁道医学000304 [摘要]目的 探讨MDM2、p53蛋白在星形细胞瘤发病中的作用及其与肿瘤病理分级、患者预后间的关系。方法 用免疫组化技术链霉亲和素-生物素-过氧化物酶复合(SABC)法对确诊并有随访的45例星形细胞瘤标本进行MDM2、p53蛋白定位观察。结果 发现MDM2、p53蛋白表达阳性率分别为48.9%(22/45)和46.7%(21/45)，其阳性率与肿瘤病理分级呈显著正相关(P<0.01)。本组中MDM2和p53共同阳性表达12例，占26.7%；共同阳性表达者与单独MDM2蛋白或p53蛋白阳性表达及两种蛋白表达均阴性病例的1年和3年存活率比较均有显著性差异(分别为P<0.05及P<0.01)。结论 MDM2、p53蛋白检测有助于判断星形细胞瘤的恶性程度及预测患者的预后。
, 百拇医药
[中图分类号]R730.264；R392.31 [文献标识码]A
[文章编号]1001-0912(2000)03-0152-03
Expression of MDM2 and p53 protein in astrocytomas
FU Xi-an
(Department of Neurosurgery,Ankang Railway Hospital,Ankang 725000,China)
LI An-min
(Department of Neurosurgery,Ankang Railway Hospital,Ankang 725000,China)
, 百拇医药
Abstract：Objective To study the effect of MDM2，p53 proteins on pathogenesis,pathological grade and prognosis in astrocytomas.Methods Forty cases of astrocytomas with follow-up history were covered for this study.MDM2 and p53 proteins were detected by immunohistochemical method.Results The positive rates for MDM2 and p53 proteins were 48.9%(22/45) and 46.7%(21/45) respectively,the positive rates were increased with progression of pathological grade(P<0.01).Twelve cases showed positive both in MDM2 and p53.There is clear difference in one-year and three-year survival between these twelve cases and those cases with only MDM2 or p53 proteins positive,and those cases with MDM2 and p53 proteins both negative(P<0.05,P<0.01 respectively).Conclusion The detection of MDM2 and p53 proteins is valuable in evaluating the malignant degree and predicting the prognosis of astrocytomas.
, 百拇医药
Key words：astrocytoma；MDM2 protein；p53 protein；immunohistochemistry
MDM2基因是p53抑癌基因的主要下游靶基因之一。p53和MDM2基因及表达产物之间存在自调节反馈环[1，2]。肿瘤组织中MDM2基因扩增和超表达与p53基因发生突变是p53基因失功能的互补机制[3]。但脑星形胶质细胞瘤中MDM2、p53蛋白的表达和肿瘤病理分级、预后间关系的研究报道少见。我们应用免疫组织化学链霉亲和素-生物素-过氧化物酶复合(strepavidin-biotin-peroxidase complex,SABC)方法检测45例脑星形胶质细胞瘤组织中MDM2和p53蛋白的表达水平，探讨其与肿瘤病理分级及预后的关系，为进一步研究其与脑瘤发生发展的关系提供依据。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 标本 取自第四军医大学西京医院1991～1996年脑星形胶质细胞瘤标本的存档蜡块。本组45例中，男26例，女19例，年龄7～71岁，平均44.3岁；按WHO脑肿瘤病理分型分级标准，其中星形胶质细胞瘤Ⅰ级8例、Ⅱ级11例、Ⅲ级9例、Ⅳ级17例。所有蜡块标本均作5μm厚连续切片。全组患者均有随访资料。
1.2 免疫组化染色 MDM2蛋白单克隆抗体(SMP14)为美国Santa Curz公司产品，p53蛋白单克隆抗体(Ab.2)为美国Oncogene Science公司产品，工作浓度均为1∶50。SABC免疫组化检测试剂盒购自美国Vector Lab公司。采用SABC法进行免疫组化染色，方法按SABC试剂盒操作说明进行(微波抗原修复，MDM2和p53蛋白单克隆抗体与肿瘤组织切片室温下分别温育16h及1h)，二氨基联苯胺(DAB)显色，苏木素复染，树胶封固，用胰腺癌和结肠癌组织切片分别作MDM2蛋白和p53蛋白阳性对照，以磷酸缓冲盐溶液(PBS)代替一抗作阴性对照。
, 百拇医药
1.3 判断标准 MDM2蛋白和p53蛋白均定位于细胞
核，阳性以胞核出现棕黄染色为准。随机计数10个高倍视野1000个瘤细胞，阳性细胞数≥10%定为MDM2蛋白阳性表达，≥5%定为p53蛋白阳性表达，未见阳性细胞及阳性细胞数小于以上阈值分别定为MDM2蛋白和p53蛋白表达阴性。
1.4 统计学分析 采用χ2检验。
2 结 果
2.1 MDM2、p53蛋白表达与肿瘤病理分级 见表1。
表1 MDM2、p53蛋白与脑星形胶质细胞瘤病理分级的关系 病理分级
, http://www.100md.com
n
MDM2蛋白
p53蛋白
阳性数(%)
阴性数(%)
阳性数(%)
阴性数(%)
Ⅰ、Ⅱ级
19
5(26.3)
14(73.3)
4(21.1)
, 百拇医药
15(78.9)
Ⅲ、Ⅳ级
26
17(65.4*)
9(34.6)
17(65.4*)
9(34.6)
注：括号内为构成比；与Ⅰ、Ⅱ级相比，*P<0.01
2.2 MDM2、p53蛋白共同表达与肿瘤病理分级及预后的关系 见表2。
表2 MDM2、p53蛋白与脑星形胶质细胞瘤预后的关系 分组
, 百拇医药
n
1年
3年
存活(%)
死亡(%)
存活(%)
死亡(%)
MDM2与p53均(-)
14
12(85.7)
2(14.3)
9(64.3)
, http://www.100md.com 5(35.7)
MDM2或p53(+)
19
12(63.2)
7(36.8)
8(42.1)
11(57.9)
MDM2与p53均(+)
12
3(25.0* △)
9(75.0)
, 百拇医药
1(8.3* △)
11(91.7)
*与MDM2与p53均(-)组相比，χ12＝10.06，P<0.01；χ22＝8.55，P<0.01
△与MDM2或p53(+)组相比，χ12＝4.29，P<0.05;χ22＝4.07，P<0.05
3 讨 论
MDM2癌基因产物MDM2蛋白可与野生型及突变型p53蛋白结合，而起到对p53的负调节作用。动物实验证明，MDM2癌基因能使细胞转化及具有成瘤性，并可使移植瘤快速出现[4]。MDM2癌基因除在人类肉瘤、胶质瘤发现有扩增和过表达外，在其他一些肿瘤，如膀胱癌、输尿管肿瘤、白血病、头颈部鳞癌、肺腺癌等肿瘤中也发现有MDM2蛋白的异常表达[5]。本组研究发现，脑星形胶质细胞瘤中有MDM2蛋白的过表达，阳性率为48.9%(22/45)，且MDM2蛋白阳性率在Ⅰ、Ⅱ级与Ⅲ、Ⅳ级肿瘤间比较有显著性差异(P<0.01)；提示MDM2癌基因产物的过表达与脑星形胶质细胞瘤的发生、发展有关，与肿瘤的良恶性分化程度密切相关，低分化者MDM2蛋白表达高于高分化者。本组结果与Reifenberger等[5]对一组157例脑肿瘤的研究结果基本相符。
, 百拇医药
p53抑癌基因位于人类17号染色体短臂上。通常认为，哺乳动物细胞p53基因在维持基因组稳定、DNA损伤反应、发生细胞周期停滞和细胞凋亡的机制中起主要作用。p53基因及其下游诱导靶基因MDM2、WAF1/CIP1和GADD45等为调控细胞周期G1期的生理性检查点的关键组成成分[7]。正常(野生型)p53蛋白由于其低水平表达及半衰期短，免疫组织化学方法通常检测不到，而突变型p53蛋白稳定且半衰期长，故可用免疫组化方法检测到，p53蛋白阳性表达与突变在实质上具有相同含义[6]。
脑星形胶质细胞瘤的发生和发展涉及多种病因学机制，其中抑癌基因和癌基因异常可能是其发生、发展的一个重要原因。本组结果表明，脑星形胶质细胞瘤中有p53蛋白过表达，阳性率为46.7%(21/45)，且Ⅰ、Ⅱ级与Ⅲ、Ⅳ级肿瘤间比较有显著性差异(P<0.01)。提示p53基因突变及其产物累积在脑星形胶质细胞瘤的发生和发展过程中起重要作用，与其良恶性分化程度密切相关，低分化者p53蛋白表达高于高分化者，与Kyritsis等的研究结果相近[8]。
, 百拇医药
MDM2基因的主要生化功能是MDM2蛋白质与p53蛋白质酸性活化域结合形成p53-MDM2自动调节反馈环，抑制wtp53介导的反式激活和转录功能，游离和结合的wtp53、MDM2、wtp53-MDM2蛋白质之间的精细平衡保证了p53正常生化功能的发挥[1，6]。正常情况下MDM2基因处于被抑制状态，细胞失去增殖能力，而p53基因通过细胞增殖周期G1-S期旁路调节细胞增殖[1，4]，它在正常生理情况下起到抑制癌基因功能的作用，p53基因突变后失去抑制功能，原癌基因MDM2被激活，表达相应蛋白p90并通过与p53蛋白结合，进一步使p53功能丧失，p53抑癌基因的失活及原癌基因MDM2的激活促使组织细胞停留于某一阶段并异常增殖，从而导致肿瘤发生。但这可能并不是MDM2影响p53功能的唯一方式，也并不是MDM2基因的唯一功能，MDM2还可通过不依赖于p53的方式在肿瘤的发生和发展中起作用[9，10]。
, http://www.100md.com
本组45例中MDM2和p53蛋白的共同表达在Ⅰ、Ⅱ级与Ⅲ、Ⅳ级相比有显著性差异(P<0.01)，这一结果支持在恶性脑胶质瘤中可能同时存在多种癌基因及抑癌基因异常的观点。本组结果还表明，MDM2和p53蛋白阳性共同表达不同患者间1年及3年生存率亦有显著性差异(P<0.05)，提示MDM2和p53蛋白的共同表达不仅与肿瘤的恶性程度有关，而且与肿瘤患者的预后密切相关。我们认为脑星形胶质细胞瘤组织中p53基因功能发生异常，一方面是由于p53基因本身发生了点突变式丢失，另一方面是因为细胞内癌基因(如MDM2基因)表达增高，MDM2蛋白结合p53蛋白使之失活，或结合wtp53使之稳定所致。由于MDM2为p53基因的下游靶基因，p53基因以反式激活方式调控MDM2基因的表达，因此MDM2基因的超表达，一方面是由于MDM2基因本身扩增的结果，另一方面是因为细胞DNA损伤后p53基因诱导MDM2基因表达增加，或wtp53蛋白结合MDM2蛋白使之稳定所致。因此有必要从分子生物学水平对p53和MDM2基因DNA和mRNA变化进一步深入研究，以期进一步认识脑瘤的发生和发展机制。
, 百拇医药
[作者简介]傅西安(1973-)，男，江苏赣榆人，安康铁路分局医院住院医师。
[参考文献]
[1]Meltzer P S.MDM2 and p53 a question balance[J].J Natl Cancer Inst,1994,86:1265-6.
[2]Barak Y,Juven T,Haffner R,et al.MDM2 expression is induced by wild type p53 activity[J].EMBO J，1993,12(2):461-8.
[3]Leach F S,Tokino T,Meltzer P,et al.p53 mutation and MDM2 amplification in human soft tissue sarcomas[J].Cancer Res，1993,53(15):2231-4.
, http://www.100md.com
[4]Pacinda S J,Ledet S C,Geondo M M,et al.p53 and MDM2 immnostaining in pulmonary blastomas and bronchogenic carcinomas[J].Human Pathol,1996,27:542.
[5]Reifenberger G,Liu L,Ichmura K,et al.Amplification and overexpression of the MDM2 gene in a subset of human malignat gliomas without p53 mutations[J].Cancer Res,1993,53:2735-9.
[6]Momand J G,Zambetti G P,Olson D G,et al.The MDM2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53 mediated transactivation[J].Cell,1992,69:1237-45.
, 百拇医药
[7]Hartwell L H,Kastan M B.Cell cycle control and cancer[J].Science，1994,266(16):1820-1.
[8]Kyritsis A P,Xu R,Bondy M L,et al.Corelation of p53 immunoreactivity and sequencing in patients with glioma[J].Mol Carcinog,1996,15:1-4.
[9]Xiao Z X,Chen J,Levine A J,et al.Interaction between the retinoblastoma protein and the oncoprotein MDM2[J].Nature,1995,375:694-8.
[10]Matsumoto R,Tada M,Nozaki M,et al.Short alternative splice transcripts of the MDM2 oncogene correlate to malignancy in human astrocytic neoplasms[J].Cancer Res,1998,58(4):609-13.
[收稿日期]1999-11-01, http://www.100md.com
单位：傅西安(安康铁路分局医院脑外科，陕西安康 725000)；(第四军医大学西京医院神经外科，陕西西安 710032)
关键词：星形胶质细胞瘤；MDM2蛋白；p53蛋白；免疫组织化学
铁道医学000304 [摘要]目的 探讨MDM2、p53蛋白在星形细胞瘤发病中的作用及其与肿瘤病理分级、患者预后间的关系。方法 用免疫组化技术链霉亲和素-生物素-过氧化物酶复合(SABC)法对确诊并有随访的45例星形细胞瘤标本进行MDM2、p53蛋白定位观察。结果 发现MDM2、p53蛋白表达阳性率分别为48.9%(22/45)和46.7%(21/45)，其阳性率与肿瘤病理分级呈显著正相关(P<0.01)。本组中MDM2和p53共同阳性表达12例，占26.7%；共同阳性表达者与单独MDM2蛋白或p53蛋白阳性表达及两种蛋白表达均阴性病例的1年和3年存活率比较均有显著性差异(分别为P<0.05及P<0.01)。结论 MDM2、p53蛋白检测有助于判断星形细胞瘤的恶性程度及预测患者的预后。
, 百拇医药
[中图分类号]R730.264；R392.31 [文献标识码]A
[文章编号]1001-0912(2000)03-0152-03
Expression of MDM2 and p53 protein in astrocytomas
FU Xi-an
(Department of Neurosurgery,Ankang Railway Hospital,Ankang 725000,China)
LI An-min
(Department of Neurosurgery,Ankang Railway Hospital,Ankang 725000,China)
, 百拇医药
Abstract：Objective To study the effect of MDM2，p53 proteins on pathogenesis,pathological grade and prognosis in astrocytomas.Methods Forty cases of astrocytomas with follow-up history were covered for this study.MDM2 and p53 proteins were detected by immunohistochemical method.Results The positive rates for MDM2 and p53 proteins were 48.9%(22/45) and 46.7%(21/45) respectively,the positive rates were increased with progression of pathological grade(P<0.01).Twelve cases showed positive both in MDM2 and p53.There is clear difference in one-year and three-year survival between these twelve cases and those cases with only MDM2 or p53 proteins positive,and those cases with MDM2 and p53 proteins both negative(P<0.05,P<0.01 respectively).Conclusion The detection of MDM2 and p53 proteins is valuable in evaluating the malignant degree and predicting the prognosis of astrocytomas.
, 百拇医药
Key words：astrocytoma；MDM2 protein；p53 protein；immunohistochemistry
MDM2基因是p53抑癌基因的主要下游靶基因之一。p53和MDM2基因及表达产物之间存在自调节反馈环[1，2]。肿瘤组织中MDM2基因扩增和超表达与p53基因发生突变是p53基因失功能的互补机制[3]。但脑星形胶质细胞瘤中MDM2、p53蛋白的表达和肿瘤病理分级、预后间关系的研究报道少见。我们应用免疫组织化学链霉亲和素-生物素-过氧化物酶复合(strepavidin-biotin-peroxidase complex,SABC)方法检测45例脑星形胶质细胞瘤组织中MDM2和p53蛋白的表达水平，探讨其与肿瘤病理分级及预后的关系，为进一步研究其与脑瘤发生发展的关系提供依据。
, 百拇医药
1 材料与方法
1.1 标本 取自第四军医大学西京医院1991～1996年脑星形胶质细胞瘤标本的存档蜡块。本组45例中，男26例，女19例，年龄7～71岁，平均44.3岁；按WHO脑肿瘤病理分型分级标准，其中星形胶质细胞瘤Ⅰ级8例、Ⅱ级11例、Ⅲ级9例、Ⅳ级17例。所有蜡块标本均作5μm厚连续切片。全组患者均有随访资料。
1.2 免疫组化染色 MDM2蛋白单克隆抗体(SMP14)为美国Santa Curz公司产品，p53蛋白单克隆抗体(Ab.2)为美国Oncogene Science公司产品，工作浓度均为1∶50。SABC免疫组化检测试剂盒购自美国Vector Lab公司。采用SABC法进行免疫组化染色，方法按SABC试剂盒操作说明进行(微波抗原修复，MDM2和p53蛋白单克隆抗体与肿瘤组织切片室温下分别温育16h及1h)，二氨基联苯胺(DAB)显色，苏木素复染，树胶封固，用胰腺癌和结肠癌组织切片分别作MDM2蛋白和p53蛋白阳性对照，以磷酸缓冲盐溶液(PBS)代替一抗作阴性对照。
, 百拇医药
1.3 判断标准 MDM2蛋白和p53蛋白均定位于细胞
核，阳性以胞核出现棕黄染色为准。随机计数10个高倍视野1000个瘤细胞，阳性细胞数≥10%定为MDM2蛋白阳性表达，≥5%定为p53蛋白阳性表达，未见阳性细胞及阳性细胞数小于以上阈值分别定为MDM2蛋白和p53蛋白表达阴性。
1.4 统计学分析 采用χ2检验。
2 结 果
2.1 MDM2、p53蛋白表达与肿瘤病理分级 见表1。
表1 MDM2、p53蛋白与脑星形胶质细胞瘤病理分级的关系 病理分级
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n
MDM2蛋白
p53蛋白
阳性数(%)
阴性数(%)
阳性数(%)
阴性数(%)
Ⅰ、Ⅱ级
19
5(26.3)
14(73.3)
4(21.1)
, 百拇医药
15(78.9)
Ⅲ、Ⅳ级
26
17(65.4*)
9(34.6)
17(65.4*)
9(34.6)
注：括号内为构成比；与Ⅰ、Ⅱ级相比，*P<0.01
2.2 MDM2、p53蛋白共同表达与肿瘤病理分级及预后的关系 见表2。
表2 MDM2、p53蛋白与脑星形胶质细胞瘤预后的关系 分组
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n
1年
3年
存活(%)
死亡(%)
存活(%)
死亡(%)
MDM2与p53均(-)
14
12(85.7)
2(14.3)
9(64.3)
, http://www.100md.com 5(35.7)
MDM2或p53(+)
19
12(63.2)
7(36.8)
8(42.1)
11(57.9)
MDM2与p53均(+)
12
3(25.0* △)
9(75.0)
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1(8.3* △)
11(91.7)
*与MDM2与p53均(-)组相比，χ12＝10.06，P<0.01；χ22＝8.55，P<0.01
△与MDM2或p53(+)组相比，χ12＝4.29，P<0.05;χ22＝4.07，P<0.05
3 讨 论
MDM2癌基因产物MDM2蛋白可与野生型及突变型p53蛋白结合，而起到对p53的负调节作用。动物实验证明，MDM2癌基因能使细胞转化及具有成瘤性，并可使移植瘤快速出现[4]。MDM2癌基因除在人类肉瘤、胶质瘤发现有扩增和过表达外，在其他一些肿瘤，如膀胱癌、输尿管肿瘤、白血病、头颈部鳞癌、肺腺癌等肿瘤中也发现有MDM2蛋白的异常表达[5]。本组研究发现，脑星形胶质细胞瘤中有MDM2蛋白的过表达，阳性率为48.9%(22/45)，且MDM2蛋白阳性率在Ⅰ、Ⅱ级与Ⅲ、Ⅳ级肿瘤间比较有显著性差异(P<0.01)；提示MDM2癌基因产物的过表达与脑星形胶质细胞瘤的发生、发展有关，与肿瘤的良恶性分化程度密切相关，低分化者MDM2蛋白表达高于高分化者。本组结果与Reifenberger等[5]对一组157例脑肿瘤的研究结果基本相符。
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p53抑癌基因位于人类17号染色体短臂上。通常认为，哺乳动物细胞p53基因在维持基因组稳定、DNA损伤反应、发生细胞周期停滞和细胞凋亡的机制中起主要作用。p53基因及其下游诱导靶基因MDM2、WAF1/CIP1和GADD45等为调控细胞周期G1期的生理性检查点的关键组成成分[7]。正常(野生型)p53蛋白由于其低水平表达及半衰期短，免疫组织化学方法通常检测不到，而突变型p53蛋白稳定且半衰期长，故可用免疫组化方法检测到，p53蛋白阳性表达与突变在实质上具有相同含义[6]。
脑星形胶质细胞瘤的发生和发展涉及多种病因学机制，其中抑癌基因和癌基因异常可能是其发生、发展的一个重要原因。本组结果表明，脑星形胶质细胞瘤中有p53蛋白过表达，阳性率为46.7%(21/45)，且Ⅰ、Ⅱ级与Ⅲ、Ⅳ级肿瘤间比较有显著性差异(P<0.01)。提示p53基因突变及其产物累积在脑星形胶质细胞瘤的发生和发展过程中起重要作用，与其良恶性分化程度密切相关，低分化者p53蛋白表达高于高分化者，与Kyritsis等的研究结果相近[8]。
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MDM2基因的主要生化功能是MDM2蛋白质与p53蛋白质酸性活化域结合形成p53-MDM2自动调节反馈环，抑制wtp53介导的反式激活和转录功能，游离和结合的wtp53、MDM2、wtp53-MDM2蛋白质之间的精细平衡保证了p53正常生化功能的发挥[1，6]。正常情况下MDM2基因处于被抑制状态，细胞失去增殖能力，而p53基因通过细胞增殖周期G1-S期旁路调节细胞增殖[1，4]，它在正常生理情况下起到抑制癌基因功能的作用，p53基因突变后失去抑制功能，原癌基因MDM2被激活，表达相应蛋白p90并通过与p53蛋白结合，进一步使p53功能丧失，p53抑癌基因的失活及原癌基因MDM2的激活促使组织细胞停留于某一阶段并异常增殖，从而导致肿瘤发生。但这可能并不是MDM2影响p53功能的唯一方式，也并不是MDM2基因的唯一功能，MDM2还可通过不依赖于p53的方式在肿瘤的发生和发展中起作用[9，10]。
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本组45例中MDM2和p53蛋白的共同表达在Ⅰ、Ⅱ级与Ⅲ、Ⅳ级相比有显著性差异(P<0.01)，这一结果支持在恶性脑胶质瘤中可能同时存在多种癌基因及抑癌基因异常的观点。本组结果还表明，MDM2和p53蛋白阳性共同表达不同患者间1年及3年生存率亦有显著性差异(P<0.05)，提示MDM2和p53蛋白的共同表达不仅与肿瘤的恶性程度有关，而且与肿瘤患者的预后密切相关。我们认为脑星形胶质细胞瘤组织中p53基因功能发生异常，一方面是由于p53基因本身发生了点突变式丢失，另一方面是因为细胞内癌基因(如MDM2基因)表达增高，MDM2蛋白结合p53蛋白使之失活，或结合wtp53使之稳定所致。由于MDM2为p53基因的下游靶基因，p53基因以反式激活方式调控MDM2基因的表达，因此MDM2基因的超表达，一方面是由于MDM2基因本身扩增的结果，另一方面是因为细胞DNA损伤后p53基因诱导MDM2基因表达增加，或wtp53蛋白结合MDM2蛋白使之稳定所致。因此有必要从分子生物学水平对p53和MDM2基因DNA和mRNA变化进一步深入研究，以期进一步认识脑瘤的发生和发展机制。
, 百拇医药
[作者简介]傅西安(1973-)，男，江苏赣榆人，安康铁路分局医院住院医师。
[参考文献]
[1]Meltzer P S.MDM2 and p53 a question balance[J].J Natl Cancer Inst,1994,86:1265-6.
[2]Barak Y,Juven T,Haffner R,et al.MDM2 expression is induced by wild type p53 activity[J].EMBO J，1993,12(2):461-8.
[3]Leach F S,Tokino T,Meltzer P,et al.p53 mutation and MDM2 amplification in human soft tissue sarcomas[J].Cancer Res，1993,53(15):2231-4.
, http://www.100md.com
[4]Pacinda S J,Ledet S C,Geondo M M,et al.p53 and MDM2 immnostaining in pulmonary blastomas and bronchogenic carcinomas[J].Human Pathol,1996,27:542.
[5]Reifenberger G,Liu L,Ichmura K,et al.Amplification and overexpression of the MDM2 gene in a subset of human malignat gliomas without p53 mutations[J].Cancer Res,1993,53:2735-9.
[6]Momand J G,Zambetti G P,Olson D G,et al.The MDM2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53 mediated transactivation[J].Cell,1992,69:1237-45.
, 百拇医药
[7]Hartwell L H,Kastan M B.Cell cycle control and cancer[J].Science，1994,266(16):1820-1.
[8]Kyritsis A P,Xu R,Bondy M L,et al.Corelation of p53 immunoreactivity and sequencing in patients with glioma[J].Mol Carcinog,1996,15:1-4.
[9]Xiao Z X,Chen J,Levine A J,et al.Interaction between the retinoblastoma protein and the oncoprotein MDM2[J].Nature,1995,375:694-8.
[10]Matsumoto R,Tada M,Nozaki M,et al.Short alternative splice transcripts of the MDM2 oncogene correlate to malignancy in human astrocytic neoplasms[J].Cancer Res,1998,58(4):609-13.
[收稿日期]1999-11-01, http://www.100md.com