脑梗塞抗凝溶栓治疗中抗凝及纤溶演变的临床意义
作者：吴庆 罗真春 凌宗秀 李明凤
单位：吴庆 罗真春 凌宗秀(重庆医科大学第二医院急诊科 400010)；李明凤(重庆市江北区第四人民医院 400024)
关键词：蛋白C；活化蛋白C；组织型纤溶酶原激活物；D-二聚体；脑梗塞
重庆医学000306 摘 要 目的 动态观察脑梗塞患者疗程中t-PA、D-D、PC及APC变化，研究与其发病及预后的相关性。方法 在入院时及入院后第5天、10天、15天，测定t-PA、D-D、PC及APC。结果 脑梗塞患者t-PA在病程中呈较高水平，而无显著变化(P>0.05)。D-D入院时呈低水平，随血栓溶解，D-D逐渐升高，在病程中有显著变化(P<0.01)。PC在整个病程中呈低水平状态，其变化无统计学意义(P>0.05)，它在一定程度上限制了APC活性。APC在发病早期亦呈较低水平，后有其逐渐升高过程，且有显著意义(P<0.01)。结论 PC在脑梗塞患者中的低水平状态是脑梗塞发病的重要原因之一，对其预后亦呈负面影响。疗程中t-PA的高水平及D-D与APC升高对病情好转有直接关连。
, 百拇医药
Clinic Significance of Development of anticoagulantive and Firbrinolytic System
during the Period of Treatment in Patients with Cerebral Infarction
Wu Qing Li Mingfeng Luo Zhongchun Ning Zongxiu
(Department of Emergency, the Secoud Hospital, Chongging University of Medicae Science,the Fourth Hospilal of Jiangbei District. Chongging, 400010)
Abstract Objective:To observe dynamicly change of t-PA, D-D, PC and APC during the period of treatment in patients with cerebral infarction. To research the relativity between changes and pathogenesis as well as proynosis. Methods:To determine t-PA, D-D, PC, and APC at the time of admission and 5th, 10th, 15th day after admission.Results:t-PA in patients with cerebral infarction is on higher level during the course of disease, without obvious change(P>0.05), D-D at the time of admission is low level, following thrombolysis, D-D rises gradually and have obvious (P<0.01). PC is on low level during the course of disease, its change not have statistical significance (P>0.05), it restricts the activity of APC to some extent. APC is on lower level in early attack, then it rises gradually and have obvious change (P<0.01). Conclusion:PC on low level in patients with cerebral infarction is one of significant causes of cerebral infarction and produces negative effects of prognosis. During the period of treament, t-PA on high level and the promotion of D-D and APC are related with the improvement of patient's condition.
, 百拇医药
Key words:PC APC D-D t-PA Cerebral infarction
我们为了探讨脑梗塞患者组织型纤溶酶原激活物(t-PA)，D-二聚体(D-D)、蛋白C(PC)及活化蛋白C(APC)的水平及在疗程中的变化，及对患者预后的判断。我科从1998年11月～1999年10月以低分子量肝素抗凝及尿激酶溶栓对39例脑梗塞患者进行常规治疗，在治疗过程中动态测定(t-PA)，(D-D)，(PC)及(APC)。结果报告如下。
1 资料
1.1 一般治疗 所有39例脑梗塞患者中，大面积脑梗塞3例，腔隙性脑梗36例。糖尿病伴脑梗塞22例，高血压、冠心病并脑梗塞16例，风心病并脑梗塞1例。年龄42～86岁，平均年龄63.4岁。其中2例大面积脑梗塞及2例腔隙性脑梗塞患者在分别于入院三天内死亡，本实验实际病例为35患者。发病到入院时间0.5～26小时，平均时间为1.13小时。第一次平均采血时间2.45小时。
, 百拇医药
1.2 资料来源及诊断 所有病例均为我科抢救室及急诊科病房住院病人。所有患者均经脑CT扫描确诊。临床上未作脑血栓鉴别。
1.3 治疗方法 溶栓治疗，尿激酶20万u，5～7天。抗凝治疗，肝素40～50万u，7～10天。其它对症治疗同时进行。
2 方法
2.1 实验观察及实验方法 对所有患者均在入院及入院后第5、第10、第15天测定t-PA、D-D、PC及APC。t-PA以发色底物法测定，PC以ELISA方法测定，APC以发色底物法检测。所有试剂均由福建太阳生物技术公司及上海亚都医学生物技术研究所提供。
2.2 临床观察方法 对所有病例均在入院时及第5、10、15天进行神经功能缺损评分，作为评价临床疗效的客观指标。同时对神经功能缺损评分变化与实验室检测数据进行对照性观察，探索其相关性。
, 百拇医药
2.3 统计学处理 对所有实验数据均以平均数加减标准差表达，多样本均数采用方差分析(F)进行统计学处理和两样本q'检验进行统计学分析。
3 结果
3.1 对所有患者均在入院时、第5、第10天及第15天测定t-PA、D-D、PC及APC。结果见表1。
表1 结果 (
±S)
t-PA(IU/ml)
D-D(mg/l)
PC(ug/ml)
APC(%)
, 百拇医药 入院时
0.978±0.307
0.634±0.280
2.53±0.92
89.167±23.302
第5天
1.116±0.541
3.369±1.304
2.61±0.89
156.132±71.946
第10天
1.723±0.759*
, 百拇医药
3.803±2.034**
2.49±0.94*
263.721±73.461**
第15天
1.809±0.984*
4.324±2.198△
2.93±0.95*
345.636±99.938△
注：与入院时比较，*P>0.05，**P<0.05，△P<0.013.2 所有病例入院时均进行神经功能缺损评分[1]，其中重型(31～45分)8例，中型(16～30分)10例，轻型(<15分)17例。第10天疗效评定其中显著进步11例，进步17例，无变化7例。第15天疗效评定，显著进步22例，进步9例，无变化4例。
, 百拇医药
4 讨论
在正常生理状态下，人体内抗凝血作用有两大系统，即抗凝系统和纤溶系统。纤溶系统主要作用是降解纤维蛋白和纤维蛋白原。抗凝系统分为细胞及体液抗凝，后者主要包括PC和A-Ⅲ，PC抗凝系统主要灭活Va和VⅢa因子。在脑梗塞患者早期由于在脑血管梗塞或血栓形成，局部凝血反应增强，导致大量凝血酶的产生。然而凝血酶与血栓调节蛋白(TM)在血管内皮细胞表面结合后，凝血酶失去其促凝活性，转而成为PC的强激活剂，使PC转化为APC，而APC裂解和灭活因子Va和VⅢa中多个肽链位点，而抑制血液凝固。APC作为体内最强的内源性抗凝因子之一[2]，其抗凝活性的表达必须是在凝血酶的作用、血小板的活化或其它促凝现象发生的前题下，APC对因子Va、VⅢa具有极强的特异性[3]。APC的活性具有这种特异性是受另一种被Discipio所发现的蛋白的调节，即称蛋白S(PS)，PS并不具有直接的抗凝作用，但它在极大程度上协助了APC。APC是典型的胰蛋白酶类的蛋白激酶[4]，其酶的活性中心在重链的Ser-201，His-56和Asp-102。其特异性的产生主要依赖于它同辅助因子的相互作用，迄今为止较为清楚的作用基质是活化的因子Va、VⅢa，两因子的结构相似，都是高分子糖蛋白。近来研究表明，V因子也是APC的辅因子，V因子在转化为有促凝作用的活化因子V之前具有抗凝作用。在VⅢ降解系统中，V因子和PS协同地发挥着辅助因子作用。实验证明，APC在体内可增强纤溶活性，其机理还不清楚。Seegers和Comp[4]等都在动物体内发现了这一现象。在血栓病患者血浆中，t-PA含量可以是正常的，而其活性可以是降低的。脑梗塞患者t-PA活性明显降低，且病情越严重，降低越明显。在本组病例中，t-PA在整个病程中均呈较高水平，(X=1.64±0.482)，对组织型纤溶酶原的激活，血栓的溶解、再通是有重要意义的。当机体发生凝血时，凝血酶作用于纤维蛋白，继而转化为交联纤维蛋白，同时纤溶系统被激活，降解交联纤维蛋白，形成各种fdp碎片，由于γ链的交联，便产生了包含γ链相连的2个D片段，即D-D。而纤维蛋白原和可溶性纤维蛋白均没有γ链的交联的存在，所以只在纤溶酶降解交联纤维蛋白才产生D-D。在本组病例中D-D在发病早期较低水平，但随血栓的溶解，D-D呈明显上升趋势，(P<0.01)。在病程第15天，显著进步和进步患者D-D的平均值为(X=4.37±1.983)，无变化患者D-D水平低下(X=1.295±0.597)，我们认为D-D在疗程中升高可以认为是血栓再通的一个标志。
, 百拇医药
在本组研究中，从表1可以看出发病早期PC含量是低下的，它的低下可能是血栓病的发病的重要原因之一[5、6]。但随着病情的逐渐好转，PC含量亦没有明显升高，(P>0.05)。在本组中APC在早期基本处于正常偏低水平，后呈上升趋势，有显著意义(P<0.01)，它作为体内最强的内源性抗凝因子，对血栓的溶解与病情的恢复存在直接关连的作用。从本组研究中可以看出正常活性的APC并不能阻止其的发病。它受PC及APC抵抗影响。Provenzale及Forsyth认为在脑卒中受患者存在APC抵抗[7、8]，认为是脑卒中的重要发病机制，APC抵抗患者预后不良。另外PC作为APC的重要前身，由于它的水平低下，即便在有强激活剂存在条件下，也对APC活性有极大的影响。所以即便在APC含量正常或增高的情况下，同样具有发病的潜在因素。但它在疗程中，尤其在疾病恢复过程中，APC升高对疾病的好转是有意义的。在本组中3例无变化患者，PC及APC水平低下，分别为(X=1.98±0.42和X=58.167±16.634)。可以看出PC及APC在脑梗塞疾病中的重要作用。目前关于脑梗塞患者与APC水平及APC抵抗的报道目前国内不多。关于脑梗塞患者存在APC抵抗，值得深入研究。
, 百拇医药
参考文献
1，孟家眉(笔).对脑卒中临床工作的建议(附件1).中华神经精神科杂志，1988，21(1)：57～59
2，Samuel Z, Goldhaber M D. Pulmonary Embolsm. N Engl j Med, 1998, 339(2)：93～104
3，Price DT, Ridker PD. Factor V Leiden mutation and the risk for venous thrombolic disease clinical perspective. Ann Inter Med, 1997,127:895～903
4，丛玉隆，王淑娟.今日临床检验学.第一版.中国科学技术出版社.1997，163～165
, 百拇医药 5，Kato H, Shirahama M, Ohmorik， et al. Cererbal infarction in a young adult associated with protein deficiency. Angiogy 1995,46(2)：167-93
6，Matsushita K, Kuriyama Y, Sawacla T et al. Cerebral infarction associated with protein C deficiency. Stroke 1992,23(1)：108～11
7，Provenzale JM, Barboriak DP, Davey IC et al. Cerebrovascular disease risk factors. Radiology，1998, 207(1)：85～9
8，Forsyth PD, Dolan G. Activated protein resistance in cases of cerebral infarction. Lancet, 1995, 25.345:(8925)795, http://www.100md.com
单位：吴庆 罗真春 凌宗秀(重庆医科大学第二医院急诊科 400010)；李明凤(重庆市江北区第四人民医院 400024)
关键词：蛋白C；活化蛋白C；组织型纤溶酶原激活物；D-二聚体；脑梗塞
重庆医学000306 摘 要 目的 动态观察脑梗塞患者疗程中t-PA、D-D、PC及APC变化，研究与其发病及预后的相关性。方法 在入院时及入院后第5天、10天、15天，测定t-PA、D-D、PC及APC。结果 脑梗塞患者t-PA在病程中呈较高水平，而无显著变化(P>0.05)。D-D入院时呈低水平，随血栓溶解，D-D逐渐升高，在病程中有显著变化(P<0.01)。PC在整个病程中呈低水平状态，其变化无统计学意义(P>0.05)，它在一定程度上限制了APC活性。APC在发病早期亦呈较低水平，后有其逐渐升高过程，且有显著意义(P<0.01)。结论 PC在脑梗塞患者中的低水平状态是脑梗塞发病的重要原因之一，对其预后亦呈负面影响。疗程中t-PA的高水平及D-D与APC升高对病情好转有直接关连。
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Clinic Significance of Development of anticoagulantive and Firbrinolytic System
during the Period of Treatment in Patients with Cerebral Infarction
Wu Qing Li Mingfeng Luo Zhongchun Ning Zongxiu
(Department of Emergency, the Secoud Hospital, Chongging University of Medicae Science,the Fourth Hospilal of Jiangbei District. Chongging, 400010)
Abstract Objective:To observe dynamicly change of t-PA, D-D, PC and APC during the period of treatment in patients with cerebral infarction. To research the relativity between changes and pathogenesis as well as proynosis. Methods:To determine t-PA, D-D, PC, and APC at the time of admission and 5th, 10th, 15th day after admission.Results:t-PA in patients with cerebral infarction is on higher level during the course of disease, without obvious change(P>0.05), D-D at the time of admission is low level, following thrombolysis, D-D rises gradually and have obvious (P<0.01). PC is on low level during the course of disease, its change not have statistical significance (P>0.05), it restricts the activity of APC to some extent. APC is on lower level in early attack, then it rises gradually and have obvious change (P<0.01). Conclusion:PC on low level in patients with cerebral infarction is one of significant causes of cerebral infarction and produces negative effects of prognosis. During the period of treament, t-PA on high level and the promotion of D-D and APC are related with the improvement of patient's condition.
, 百拇医药
Key words:PC APC D-D t-PA Cerebral infarction
我们为了探讨脑梗塞患者组织型纤溶酶原激活物(t-PA)，D-二聚体(D-D)、蛋白C(PC)及活化蛋白C(APC)的水平及在疗程中的变化，及对患者预后的判断。我科从1998年11月～1999年10月以低分子量肝素抗凝及尿激酶溶栓对39例脑梗塞患者进行常规治疗，在治疗过程中动态测定(t-PA)，(D-D)，(PC)及(APC)。结果报告如下。
1 资料
1.1 一般治疗 所有39例脑梗塞患者中，大面积脑梗塞3例，腔隙性脑梗36例。糖尿病伴脑梗塞22例，高血压、冠心病并脑梗塞16例，风心病并脑梗塞1例。年龄42～86岁，平均年龄63.4岁。其中2例大面积脑梗塞及2例腔隙性脑梗塞患者在分别于入院三天内死亡，本实验实际病例为35患者。发病到入院时间0.5～26小时，平均时间为1.13小时。第一次平均采血时间2.45小时。
, 百拇医药
1.2 资料来源及诊断 所有病例均为我科抢救室及急诊科病房住院病人。所有患者均经脑CT扫描确诊。临床上未作脑血栓鉴别。
1.3 治疗方法 溶栓治疗，尿激酶20万u，5～7天。抗凝治疗，肝素40～50万u，7～10天。其它对症治疗同时进行。
2 方法
2.1 实验观察及实验方法 对所有患者均在入院及入院后第5、第10、第15天测定t-PA、D-D、PC及APC。t-PA以发色底物法测定，PC以ELISA方法测定，APC以发色底物法检测。所有试剂均由福建太阳生物技术公司及上海亚都医学生物技术研究所提供。
2.2 临床观察方法 对所有病例均在入院时及第5、10、15天进行神经功能缺损评分，作为评价临床疗效的客观指标。同时对神经功能缺损评分变化与实验室检测数据进行对照性观察，探索其相关性。
, 百拇医药
2.3 统计学处理 对所有实验数据均以平均数加减标准差表达，多样本均数采用方差分析(F)进行统计学处理和两样本q'检验进行统计学分析。
3 结果
3.1 对所有患者均在入院时、第5、第10天及第15天测定t-PA、D-D、PC及APC。结果见表1。
表1 结果 (
±S)t-PA(IU/ml)
D-D(mg/l)
PC(ug/ml)
APC(%)
, 百拇医药 入院时
0.978±0.307
0.634±0.280
2.53±0.92
89.167±23.302
第5天
1.116±0.541
3.369±1.304
2.61±0.89
156.132±71.946
第10天
1.723±0.759*
, 百拇医药
3.803±2.034**
2.49±0.94*
263.721±73.461**
第15天
1.809±0.984*
4.324±2.198△
2.93±0.95*
345.636±99.938△
注：与入院时比较，*P>0.05，**P<0.05，△P<0.013.2 所有病例入院时均进行神经功能缺损评分[1]，其中重型(31～45分)8例，中型(16～30分)10例，轻型(<15分)17例。第10天疗效评定其中显著进步11例，进步17例，无变化7例。第15天疗效评定，显著进步22例，进步9例，无变化4例。
, 百拇医药
4 讨论
在正常生理状态下，人体内抗凝血作用有两大系统，即抗凝系统和纤溶系统。纤溶系统主要作用是降解纤维蛋白和纤维蛋白原。抗凝系统分为细胞及体液抗凝，后者主要包括PC和A-Ⅲ，PC抗凝系统主要灭活Va和VⅢa因子。在脑梗塞患者早期由于在脑血管梗塞或血栓形成，局部凝血反应增强，导致大量凝血酶的产生。然而凝血酶与血栓调节蛋白(TM)在血管内皮细胞表面结合后，凝血酶失去其促凝活性，转而成为PC的强激活剂，使PC转化为APC，而APC裂解和灭活因子Va和VⅢa中多个肽链位点，而抑制血液凝固。APC作为体内最强的内源性抗凝因子之一[2]，其抗凝活性的表达必须是在凝血酶的作用、血小板的活化或其它促凝现象发生的前题下，APC对因子Va、VⅢa具有极强的特异性[3]。APC的活性具有这种特异性是受另一种被Discipio所发现的蛋白的调节，即称蛋白S(PS)，PS并不具有直接的抗凝作用，但它在极大程度上协助了APC。APC是典型的胰蛋白酶类的蛋白激酶[4]，其酶的活性中心在重链的Ser-201，His-56和Asp-102。其特异性的产生主要依赖于它同辅助因子的相互作用，迄今为止较为清楚的作用基质是活化的因子Va、VⅢa，两因子的结构相似，都是高分子糖蛋白。近来研究表明，V因子也是APC的辅因子，V因子在转化为有促凝作用的活化因子V之前具有抗凝作用。在VⅢ降解系统中，V因子和PS协同地发挥着辅助因子作用。实验证明，APC在体内可增强纤溶活性，其机理还不清楚。Seegers和Comp[4]等都在动物体内发现了这一现象。在血栓病患者血浆中，t-PA含量可以是正常的，而其活性可以是降低的。脑梗塞患者t-PA活性明显降低，且病情越严重，降低越明显。在本组病例中，t-PA在整个病程中均呈较高水平，(X=1.64±0.482)，对组织型纤溶酶原的激活，血栓的溶解、再通是有重要意义的。当机体发生凝血时，凝血酶作用于纤维蛋白，继而转化为交联纤维蛋白，同时纤溶系统被激活，降解交联纤维蛋白，形成各种fdp碎片，由于γ链的交联，便产生了包含γ链相连的2个D片段，即D-D。而纤维蛋白原和可溶性纤维蛋白均没有γ链的交联的存在，所以只在纤溶酶降解交联纤维蛋白才产生D-D。在本组病例中D-D在发病早期较低水平，但随血栓的溶解，D-D呈明显上升趋势，(P<0.01)。在病程第15天，显著进步和进步患者D-D的平均值为(X=4.37±1.983)，无变化患者D-D水平低下(X=1.295±0.597)，我们认为D-D在疗程中升高可以认为是血栓再通的一个标志。
, 百拇医药
在本组研究中，从表1可以看出发病早期PC含量是低下的，它的低下可能是血栓病的发病的重要原因之一[5、6]。但随着病情的逐渐好转，PC含量亦没有明显升高，(P>0.05)。在本组中APC在早期基本处于正常偏低水平，后呈上升趋势，有显著意义(P<0.01)，它作为体内最强的内源性抗凝因子，对血栓的溶解与病情的恢复存在直接关连的作用。从本组研究中可以看出正常活性的APC并不能阻止其的发病。它受PC及APC抵抗影响。Provenzale及Forsyth认为在脑卒中受患者存在APC抵抗[7、8]，认为是脑卒中的重要发病机制，APC抵抗患者预后不良。另外PC作为APC的重要前身，由于它的水平低下，即便在有强激活剂存在条件下，也对APC活性有极大的影响。所以即便在APC含量正常或增高的情况下，同样具有发病的潜在因素。但它在疗程中，尤其在疾病恢复过程中，APC升高对疾病的好转是有意义的。在本组中3例无变化患者，PC及APC水平低下，分别为(X=1.98±0.42和X=58.167±16.634)。可以看出PC及APC在脑梗塞疾病中的重要作用。目前关于脑梗塞患者与APC水平及APC抵抗的报道目前国内不多。关于脑梗塞患者存在APC抵抗，值得深入研究。
, 百拇医药
参考文献
1，孟家眉(笔).对脑卒中临床工作的建议(附件1).中华神经精神科杂志，1988，21(1)：57～59
2，Samuel Z, Goldhaber M D. Pulmonary Embolsm. N Engl j Med, 1998, 339(2)：93～104
3，Price DT, Ridker PD. Factor V Leiden mutation and the risk for venous thrombolic disease clinical perspective. Ann Inter Med, 1997,127:895～903
4，丛玉隆，王淑娟.今日临床检验学.第一版.中国科学技术出版社.1997，163～165
, 百拇医药 5，Kato H, Shirahama M, Ohmorik， et al. Cererbal infarction in a young adult associated with protein deficiency. Angiogy 1995,46(2)：167-93
6，Matsushita K, Kuriyama Y, Sawacla T et al. Cerebral infarction associated with protein C deficiency. Stroke 1992,23(1)：108～11
7，Provenzale JM, Barboriak DP, Davey IC et al. Cerebrovascular disease risk factors. Radiology，1998, 207(1)：85～9
8，Forsyth PD, Dolan G. Activated protein resistance in cases of cerebral infarction. Lancet, 1995, 25.345:(8925)795, http://www.100md.com