瑞巴匹特在消化性溃疡患者体内的药物动力学
作者：祖鲁宁 李莉 于大海
单位：解放军404医院药剂科，威海 264200
关键词：瑞巴匹特药物动力学高效液相色谱
中国临床药理学与治疗学000315
目的 观察瑞巴匹特在消化性溃疡患者体内的药物动力学。方法 27例消化性溃疡患者随机分成2组,分别单剂量口服国产或进口瑞巴匹特600mg,用高效液相色谱法测定口服后不同时间的血药浓度,模拟房室模型并计算药物动力学参数。结果 国产和进口瑞巴匹特单剂量口服后的血药浓度-时间曲线均符合一级吸收开放二室模型,主要药动学参数Cmax分别为(0.56±0.24)和(0.59±0.29)mg·L-1，tmax为(1.75±0.92)和(1.98±1.05)h，t1/2(β)分别为(1.86±1.38)和(1.93±1.45)h，AUC0～∞为(2.48±1.06)和(2.62±1.35)mg·h·L-1,经统计学分析无明显差别(P>0.05);以进口药物为参比,国产药物相对生物利用度为94.66%。结论 国产瑞巴匹特与进口制剂具有相同动力学特性。
, 百拇医药
中图分类号 R975，R969.1
Pharmacokinetics of rebamipide in the patients with peptic ulcer
ZU Lu-Ning，LI Li，YU Da-Hai
(Department of Pharmacy,The 404th Hospital of PLA, Weihai 264200)
Aim The pharmacokinetics of rebamipide domestic and imported products in 27 patients with peptic ulcer was investigated. Methods The rebamipide concentrations in plasma were determined by high performance liquid chromatographic method following a single oral dose of 600 mg rebamipide made either in China or in Japan. The pharmaco kinetic parameters were computed with PKBP-N1 program.Results Following a single oral dose of rebamipide,the concentration-time curves of the domestic and imported products fitted to two compartment open model.There was no significant difference in each pharmacokinetic parameters between the two products(P>0.05).Cmax of domestic and imported rebamipide tablet were (0.56± 0.24) and (0.59± 0.29)mg· L-1, with that tmax were (1.75± 0.92) and (1.98± 1.05)h， t1/2(β) were (1.86± 1.38) and (1.93± 1.45)h， AUC0～ ∞ were (2.48± 1.06) and (2.62± 1.35)mg·h·L-1. Conclusion The pharmacokinetics of the two products are similar.
, 百拇医药
Key words rebamipide； pharmacokinetics； high performance liquid chromatographic
瑞巴匹特(rebamipide)是20世纪90年代初由日本开发的一种新型的胃粘膜前列腺素合成促进药物，用于防治胃炎或胃溃疡，效果良好[1]，目前国内也已经生产并应用于临床[2,3]，但关于该药的体内研究报道不多。本实验建立瑞巴匹特的血药浓度高效液相色谱测定法，并观察国产和进口品种在患者体内的药物动力学。
1材料与方法
1.1药品与试剂国产瑞巴匹特片(浙江海宁强力宁制药有限公司，100mg/片，971111)；进口瑞巴匹特片(Mucosta，日本大土冢药厂，100mg/片，6J84MT5)；瑞巴匹特标准对照品(上海医药工业研究院提供)；甲醇为色谱纯，其余所用试剂为分析纯；水为去离子重蒸水。
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1.2实验仪器与色谱条件510-U6K-490E高效液相色谱系统及Baseline810色谱工作站(美国Waters公司)，TC-100色谱柱保温装置(天津金洲科学仪器公司)。KromasilC18色谱柱(5μm，250mm×3.9mmID)和YWGC18预柱(天津Turner科学仪器公司)，甲醇∶磷酸二氢钾(0.05mol·L-1,55∶45)，磷酸调pH3.0为流动相，并由序惯单纯形法[4]确定此为最佳配比点，流速1.0ml·min-1，检测波长230nm，检测灵敏度0.01Aufs。1.3受试对象住院患者共27例，经胃镜证实为
十二指肠溃疡或胃溃疡活动期，签署知情同意书后用随机表法分成2组。国产瑞巴匹特组：14例，男10例，女4例，平均年龄(40±7)岁，平均体重(65±11)kg；平均溃疡直径(0.61±0.25)cm；其中十二指肠溃疡2例，胃溃疡10例，复合溃疡2例；初发10例，复发4例；溃疡伴出血者1例。进口瑞巴匹特组：13例，男9例，女4例，平均年龄(42±10)岁，平均体重(67±8)kg；平均溃疡直径(0.68±0.29)cm；其中十二指肠溃疡3例，胃溃疡9例，复合溃疡1例；初发8例，复发5例；溃疡伴出血者1例。全部受试对象血尿常规和肝肾功能(AST,ALT,ALP,Cr,BUN)正常，试验前1wk内未服其他药物。两组有关指标经χ2或t检验，P均>0.05。
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1.4给药与采样两组受试对象分别单剂量口服国产与进口瑞巴匹特600mg，250ml温开水送服，分别于给药后0.25,0.5,1,2,3,5,8,12,18,24h时采上肢静脉血2.5ml置肝素管中，3000r·min-1离心10min，分离血浆置-20℃避光保存至测定。
1.5样品处理精密量取血浆样品0.5ml，加入1mol·L-1的磷酸溶液0.3ml，混匀后加入乙酸乙酯2ml，振荡混匀，3000r·min-1离心10min，精密吸取有机层1ml，55℃水浴中用氮气流吹干，用0.1ml流动相重组后进样20μl。
1.6工作方程精密称取瑞巴匹特对照品适量,用三氯甲烷∶甲醇(15∶85)的乙酸乙酯饱和混合液溶解后定容，制成对照品贮备液。取空白血浆适量，分别加入对照品贮备液适量，制成含瑞巴匹特分别为15，25，50，100，200，500，800和1200μg·L-1的样品，按1.5项下处理后进样测定。以瑞巴匹特浓度C对样品峰高H进行线性回归。
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1.7方法质量控制按1.6项下制成含瑞巴匹特分别为50，500，800μg·L-1、分别以血浆和流动相为溶剂的样品液，同1.3项下处理后进样，连续测定5次，计算相对回收率和绝对回收率。按1.6项下制成含瑞巴匹特分别为50，500，800μg·L-1的血浆样品液，同1.3项下处理后进样，每天连续测定5次，连续测定5d，计算日内误差和日间误差。最低检测限按信/噪比(S/N)=3计算。
1.8浓度与药动学参数计算瑞巴匹特浓度用Baseline810色谱工作站计算，药物动力学参数用南京军区总医院的PKBP-N1药动学软件模拟和计算，药-时曲线下面积AUC0～∞用(梯形法+C24h/k1/2(β))计算。
2结果
2.1色谱方法在0～1200μg·L-1范围内,瑞巴匹特血药浓度C与色谱峰高H呈现良好线性相关,见图1。工作方程为C=0.045H+14.712(r=0.998)。50,500和800μg·L-1低、中、高三种浓度平均相对回收率为(97.5±4.52)%(n=5),平均绝对回收率为(90.3±4.04)%(n=5)；平均日内和日间RSD分别为4.68%和5.66%(n=5)；方法对血浆瑞巴匹特最低检出浓度为10μg·L-1。
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2.2单剂量口服瑞巴匹特后的血浆浓度国产和进口瑞巴匹特片单剂量口服600mg后的平均血浆浓度-时间曲线见图1。
图1血浆中瑞巴匹特色谱图
A:空白血浆；B:对照品血浆；C:样品血浆
图2患者单剂量口服国产和进口瑞巴匹特片600mg后的血浆浓度-时间曲线
国产片●，进口片▲
2.3药物动力学参数两种瑞巴匹特片单剂量口服后不同时间平均血药浓度经PKBP-N1软件进行房室模型拟合,以最小残差平方和(SS)及AIC值[5]判断,药-时曲线符合一级吸收开放二室模型，两种的主要药代动力学参数Cmax、tmax、t1/2(β)和AUC0～∞经成组t检验无显著性差别(P>0.05)；国产瑞巴匹特的血浆浓度-时间曲线下面积为进口瑞巴匹特片的94.66%。具体结果见表1。
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表1单剂量口服瑞巴匹特600mg后的药动学参数(
±s) 参数
国产组(n=14)
进口组(n=13)
tlag/h
0.26±0.18
0.22±0.11
t1/2(ke)/h
0.85±0.37
0.71±0.37
t1/2(α)/h
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0.46±0.53
0.66±0.46
t1/2(β)/h
1.86±1.38
1.93±1.5
tmax/h
1.75±0.92
1.98±1.05
Cmax/mg.L-1
0.56±0.24
, http://www.100md.com 0.59±0.29
CL/F/L.h-1
256±46
248±52
Vc/ml
0.72±0.32
0.67±0.25
AUC0-∞/mg.h.L-1
2.48±1.06
2.62±1.35
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2.4副作用单剂量口服瑞巴匹特600mg后，有1例轻微腹泻，2例自述头痛头晕，但均能忍受。实验完成后进行实验室检查，未发现异常改变。
3讨论
目前关于瑞巴匹特的体内研究较少，国内外仅发现数篇报道[6,7]，均为高效液相-荧光检测法，本文建立的高效液相-紫外检测法测定了患者单剂量口服该药的药物动力学，方法简便易行，适于医院实验室应用。由实验中所得药物动力学参数可以发现，瑞巴匹特片口服后均有一定的延迟吸收,在2h左右达到峰浓度，然后分别经过快慢两个消除期，18h时大部分在检测限以上，但24h时大部分患者浓度降至检测限以下。国产与进口制剂间动力学参数无显著差别。与有关文献[8]记载的正常人参数相比，由于消化性溃疡患者导致胃肠道发生动力学改变，蠕动加快，对药物的吸收能力增加，以致两种制剂峰浓度均增加，达峰时间缩短，但无显著性差异(P>0.05)；α和β消除相半衰期均与正常人无显著差别(P>0.05)，因为瑞巴匹特主要被P450酶转化为磺基和羟基衍生物，消化性溃疡患者该酶系统不会受到影响。
, 百拇医药
祖鲁宁，男，37岁，主管药师，主要从事医院药学工作。
参 考 文 献
1，Japan Medical Products International Trade Associa-tion. Japan Pharmaceutical Reference,ed4 Tokyo:Tanaka Printing CO.Ltd,1996:689
2，Freston JW.胃酸相关性疾病的治疗.中华消化杂志，1996；16：234
3，Brunner G.消化性溃疡的现代治疗.中华消化杂志，1996；16：284
4，丁养军,尤进茂.序贯单纯形法确定高效液相色谱流动相各组分的最佳配比.色谱,1995;13(6)：477
, 百拇医药
5，奚念朱,主编.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，1994：489
6，Naito Y,Yoshckazu T,Linuma S,et al. Local gastric and serum concentrations of rebamipide following oral administration to patients with chronic gastritis.Arzneim-Forsch/Drug Res,1993;46(Ⅱ):698
7，Yoshihide S,Takefumi S.High-performance liquid chromatographic procedure for the determi- nation of new anti-gastric ulcer agent,2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propi-onic acid,in human plasma and urine.J Chromatogr,1988;434:283
8，赵荣生，段京莉，严宝霞.高效液相色谱法测定瑞巴匹特的血药浓度及其药代动力学研究.中国药学杂志,1999;34(6):396
2000-01-27收稿，2000-05-15修回, 百拇医药
单位：解放军404医院药剂科，威海 264200
关键词：瑞巴匹特药物动力学高效液相色谱
中国临床药理学与治疗学000315
目的 观察瑞巴匹特在消化性溃疡患者体内的药物动力学。方法 27例消化性溃疡患者随机分成2组,分别单剂量口服国产或进口瑞巴匹特600mg,用高效液相色谱法测定口服后不同时间的血药浓度,模拟房室模型并计算药物动力学参数。结果 国产和进口瑞巴匹特单剂量口服后的血药浓度-时间曲线均符合一级吸收开放二室模型,主要药动学参数Cmax分别为(0.56±0.24)和(0.59±0.29)mg·L-1，tmax为(1.75±0.92)和(1.98±1.05)h，t1/2(β)分别为(1.86±1.38)和(1.93±1.45)h，AUC0～∞为(2.48±1.06)和(2.62±1.35)mg·h·L-1,经统计学分析无明显差别(P>0.05);以进口药物为参比,国产药物相对生物利用度为94.66%。结论 国产瑞巴匹特与进口制剂具有相同动力学特性。
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中图分类号 R975，R969.1
Pharmacokinetics of rebamipide in the patients with peptic ulcer
ZU Lu-Ning，LI Li，YU Da-Hai
(Department of Pharmacy,The 404th Hospital of PLA, Weihai 264200)
Aim The pharmacokinetics of rebamipide domestic and imported products in 27 patients with peptic ulcer was investigated. Methods The rebamipide concentrations in plasma were determined by high performance liquid chromatographic method following a single oral dose of 600 mg rebamipide made either in China or in Japan. The pharmaco kinetic parameters were computed with PKBP-N1 program.Results Following a single oral dose of rebamipide,the concentration-time curves of the domestic and imported products fitted to two compartment open model.There was no significant difference in each pharmacokinetic parameters between the two products(P>0.05).Cmax of domestic and imported rebamipide tablet were (0.56± 0.24) and (0.59± 0.29)mg· L-1, with that tmax were (1.75± 0.92) and (1.98± 1.05)h， t1/2(β) were (1.86± 1.38) and (1.93± 1.45)h， AUC0～ ∞ were (2.48± 1.06) and (2.62± 1.35)mg·h·L-1. Conclusion The pharmacokinetics of the two products are similar.
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Key words rebamipide； pharmacokinetics； high performance liquid chromatographic
瑞巴匹特(rebamipide)是20世纪90年代初由日本开发的一种新型的胃粘膜前列腺素合成促进药物，用于防治胃炎或胃溃疡，效果良好[1]，目前国内也已经生产并应用于临床[2,3]，但关于该药的体内研究报道不多。本实验建立瑞巴匹特的血药浓度高效液相色谱测定法，并观察国产和进口品种在患者体内的药物动力学。
1材料与方法
1.1药品与试剂国产瑞巴匹特片(浙江海宁强力宁制药有限公司，100mg/片，971111)；进口瑞巴匹特片(Mucosta，日本大土冢药厂，100mg/片，6J84MT5)；瑞巴匹特标准对照品(上海医药工业研究院提供)；甲醇为色谱纯，其余所用试剂为分析纯；水为去离子重蒸水。
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1.2实验仪器与色谱条件510-U6K-490E高效液相色谱系统及Baseline810色谱工作站(美国Waters公司)，TC-100色谱柱保温装置(天津金洲科学仪器公司)。KromasilC18色谱柱(5μm，250mm×3.9mmID)和YWGC18预柱(天津Turner科学仪器公司)，甲醇∶磷酸二氢钾(0.05mol·L-1,55∶45)，磷酸调pH3.0为流动相，并由序惯单纯形法[4]确定此为最佳配比点，流速1.0ml·min-1，检测波长230nm，检测灵敏度0.01Aufs。1.3受试对象住院患者共27例，经胃镜证实为
十二指肠溃疡或胃溃疡活动期，签署知情同意书后用随机表法分成2组。国产瑞巴匹特组：14例，男10例，女4例，平均年龄(40±7)岁，平均体重(65±11)kg；平均溃疡直径(0.61±0.25)cm；其中十二指肠溃疡2例，胃溃疡10例，复合溃疡2例；初发10例，复发4例；溃疡伴出血者1例。进口瑞巴匹特组：13例，男9例，女4例，平均年龄(42±10)岁，平均体重(67±8)kg；平均溃疡直径(0.68±0.29)cm；其中十二指肠溃疡3例，胃溃疡9例，复合溃疡1例；初发8例，复发5例；溃疡伴出血者1例。全部受试对象血尿常规和肝肾功能(AST,ALT,ALP,Cr,BUN)正常，试验前1wk内未服其他药物。两组有关指标经χ2或t检验，P均>0.05。
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1.4给药与采样两组受试对象分别单剂量口服国产与进口瑞巴匹特600mg，250ml温开水送服，分别于给药后0.25,0.5,1,2,3,5,8,12,18,24h时采上肢静脉血2.5ml置肝素管中，3000r·min-1离心10min，分离血浆置-20℃避光保存至测定。
1.5样品处理精密量取血浆样品0.5ml，加入1mol·L-1的磷酸溶液0.3ml，混匀后加入乙酸乙酯2ml，振荡混匀，3000r·min-1离心10min，精密吸取有机层1ml，55℃水浴中用氮气流吹干，用0.1ml流动相重组后进样20μl。
1.6工作方程精密称取瑞巴匹特对照品适量,用三氯甲烷∶甲醇(15∶85)的乙酸乙酯饱和混合液溶解后定容，制成对照品贮备液。取空白血浆适量，分别加入对照品贮备液适量，制成含瑞巴匹特分别为15，25，50，100，200，500，800和1200μg·L-1的样品，按1.5项下处理后进样测定。以瑞巴匹特浓度C对样品峰高H进行线性回归。
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1.7方法质量控制按1.6项下制成含瑞巴匹特分别为50，500，800μg·L-1、分别以血浆和流动相为溶剂的样品液，同1.3项下处理后进样，连续测定5次，计算相对回收率和绝对回收率。按1.6项下制成含瑞巴匹特分别为50，500，800μg·L-1的血浆样品液，同1.3项下处理后进样，每天连续测定5次，连续测定5d，计算日内误差和日间误差。最低检测限按信/噪比(S/N)=3计算。
1.8浓度与药动学参数计算瑞巴匹特浓度用Baseline810色谱工作站计算，药物动力学参数用南京军区总医院的PKBP-N1药动学软件模拟和计算，药-时曲线下面积AUC0～∞用(梯形法+C24h/k1/2(β))计算。
2结果
2.1色谱方法在0～1200μg·L-1范围内,瑞巴匹特血药浓度C与色谱峰高H呈现良好线性相关,见图1。工作方程为C=0.045H+14.712(r=0.998)。50,500和800μg·L-1低、中、高三种浓度平均相对回收率为(97.5±4.52)%(n=5),平均绝对回收率为(90.3±4.04)%(n=5)；平均日内和日间RSD分别为4.68%和5.66%(n=5)；方法对血浆瑞巴匹特最低检出浓度为10μg·L-1。
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2.2单剂量口服瑞巴匹特后的血浆浓度国产和进口瑞巴匹特片单剂量口服600mg后的平均血浆浓度-时间曲线见图1。
图1血浆中瑞巴匹特色谱图
A:空白血浆；B:对照品血浆；C:样品血浆
图2患者单剂量口服国产和进口瑞巴匹特片600mg后的血浆浓度-时间曲线
国产片●，进口片▲
2.3药物动力学参数两种瑞巴匹特片单剂量口服后不同时间平均血药浓度经PKBP-N1软件进行房室模型拟合,以最小残差平方和(SS)及AIC值[5]判断,药-时曲线符合一级吸收开放二室模型，两种的主要药代动力学参数Cmax、tmax、t1/2(β)和AUC0～∞经成组t检验无显著性差别(P>0.05)；国产瑞巴匹特的血浆浓度-时间曲线下面积为进口瑞巴匹特片的94.66%。具体结果见表1。
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表1单剂量口服瑞巴匹特600mg后的药动学参数(
±s) 参数国产组(n=14)
进口组(n=13)
tlag/h
0.26±0.18
0.22±0.11
t1/2(ke)/h
0.85±0.37
0.71±0.37
t1/2(α)/h
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0.46±0.53
0.66±0.46
t1/2(β)/h
1.86±1.38
1.93±1.5
tmax/h
1.75±0.92
1.98±1.05
Cmax/mg.L-1
0.56±0.24
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CL/F/L.h-1
256±46
248±52
Vc/ml
0.72±0.32
0.67±0.25
AUC0-∞/mg.h.L-1
2.48±1.06
2.62±1.35
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2.4副作用单剂量口服瑞巴匹特600mg后，有1例轻微腹泻，2例自述头痛头晕，但均能忍受。实验完成后进行实验室检查，未发现异常改变。
3讨论
目前关于瑞巴匹特的体内研究较少，国内外仅发现数篇报道[6,7]，均为高效液相-荧光检测法，本文建立的高效液相-紫外检测法测定了患者单剂量口服该药的药物动力学，方法简便易行，适于医院实验室应用。由实验中所得药物动力学参数可以发现，瑞巴匹特片口服后均有一定的延迟吸收,在2h左右达到峰浓度，然后分别经过快慢两个消除期，18h时大部分在检测限以上，但24h时大部分患者浓度降至检测限以下。国产与进口制剂间动力学参数无显著差别。与有关文献[8]记载的正常人参数相比，由于消化性溃疡患者导致胃肠道发生动力学改变，蠕动加快，对药物的吸收能力增加，以致两种制剂峰浓度均增加，达峰时间缩短，但无显著性差异(P>0.05)；α和β消除相半衰期均与正常人无显著差别(P>0.05)，因为瑞巴匹特主要被P450酶转化为磺基和羟基衍生物，消化性溃疡患者该酶系统不会受到影响。
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祖鲁宁，男，37岁，主管药师，主要从事医院药学工作。
参 考 文 献
1，Japan Medical Products International Trade Associa-tion. Japan Pharmaceutical Reference,ed4 Tokyo:Tanaka Printing CO.Ltd,1996:689
2，Freston JW.胃酸相关性疾病的治疗.中华消化杂志，1996；16：234
3，Brunner G.消化性溃疡的现代治疗.中华消化杂志，1996；16：284
4，丁养军,尤进茂.序贯单纯形法确定高效液相色谱流动相各组分的最佳配比.色谱,1995;13(6)：477
, 百拇医药
5，奚念朱,主编.药剂学.第3版.北京：人民卫生出版社，1994：489
6，Naito Y,Yoshckazu T,Linuma S,et al. Local gastric and serum concentrations of rebamipide following oral administration to patients with chronic gastritis.Arzneim-Forsch/Drug Res,1993;46(Ⅱ):698
7，Yoshihide S,Takefumi S.High-performance liquid chromatographic procedure for the determi- nation of new anti-gastric ulcer agent,2-(4-chlorobenzoylamino)-3-[2(1H)-quinolinon-4-yl]propi-onic acid,in human plasma and urine.J Chromatogr,1988;434:283
8，赵荣生，段京莉，严宝霞.高效液相色谱法测定瑞巴匹特的血药浓度及其药代动力学研究.中国药学杂志,1999;34(6):396
2000-01-27收稿，2000-05-15修回, 百拇医药