环丙沙星对美吡达的药代学和药效学的影响
作者：贾志凡 王维力 翁福海
单位：贾志凡(天津市环湖医院内科，天津 300602)；王维力(天津医科大学总医院内分泌科，天津 300052)；翁福海(天津医科大学药理教研室,天津 300070)
关键词：药代动力学美吡达环丙沙星
中国临床药理学与治疗学000314
目的 研究美吡达与环丙沙星联合应用时环丙沙星对美吡达药代动力学及药效学的影响。方法 糖尿病大鼠24只分为联合用药组(环丙沙星+美吡达)及单独用药组(美吡达),治疗9d后分别测定两组美吡达血药浓度并计算药代动力学参数及血糖。结果 两组大鼠美吡达的药代动力学过程均符合一房室模型。且联合用药组美吡达血药浓度显著升高，清除率下降50%(P<0.05)，吸收半衰期延长63.7%(P<0.05),单独应用美吡达治疗后血糖为5.978mmol·L-1，联合应用环丙沙星治疗后血糖为5.301mmol·L-1；两组降糖效果差异具有显著性。结论 环丙沙星对美吡达的吸收药代动力学有影响，美吡达联合应用环丙沙星降糖效果比单独应用美吡达时强。故同时给药时应注意调整美吡达的用药剂量以保证用药安全。
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中图分类号 R978.1
Effect of ciprofloxacin on pharmacokinetics and pharmacodynamics of glipizide
JIA Zhi-Fan，WONG Fu-Hai
(Department of Internal Medicine, Tianjin Huanhu Hospital,Tianjin 300602)
WANG Wei-Li
(Department of Endocrinology, Tianjin General Hospital,Tianjin 300052)
Aim The effect of ciprofloxacin on the pharmaco- kinetics and the hypoglycemic effect of glipizide was studied.Methods Diabetic rats were given glipizide or glipizide combined with ciprofloxacin for nine days. Serum glipizide samples were assayed and pharmacokinetic para-meters were analyzed. Results The concentration-time curves in diabetic rats were fitted to one compartment model in both glipizide and glipizide combined with ciprofloxacin groups. The concentration of glipizide in glipizide combined with ciprofloxacin group was elevated significantly. The clearance rate of the drug was declined by 50% (P<0.05), t1/2(Ka) was prolonged by 63.7% (P<0.05). After treatment of glipizide,or glipizide combined with ciprofloxacin, the blood glucose was 5.978 mmol· L-1 or 5.301 mmol· L-1 respectively The difference of hypoglyce mic effect between glipizide and glipizide combined with ciprofloxacin was significant.Conclusion The ciprofloxacin can affect the absorption of glipizide. The effect of lowering blood glucose of glipizide combined with ciprofloxacin is better than that of glipizide alone.
, 百拇医药
Key words pharmacokinetics; glipizide; ciprofloxacin
喹诺酮类抗生素是80年代发展起来的一类新型抗菌药物，其中环丙沙星抗菌活性强，对氨苄青霉素、庆大霉素等多种抗菌素耐药菌均有较强抗菌作用，并能抗多种革兰氏阴性杆菌，如大肠杆菌、肺炎杆菌等，而且毒副作用小，长期使用安全可靠[1,2]。糖尿病患者容易罹患的感染以呼吸道感染、泌尿系感染较为多见，病原体以肺炎杆菌及大肠杆菌居多[3]，因此环丙沙星对糖尿病患者感染有较强疗效，是糖尿病患者合并感染时常用的抗菌药物。文献报道环丙沙星与氨茶碱、华法令等药物合用时，可降低合用药物的清除率，使之毒性增高[4]，但喹诺酮类与美吡达合用时美吡达的药代动力学变化未见报道，本次实验观察环丙沙星对美吡达药代动力学及降糖效果的影响，为临床合理用药提供依据。
1材料和方法
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1.1材料仪器岛津LC-6A高压液相色谱泵，SPD-6AV可调波长监测器，色谱柱(150mm×5mm)。722型分光光度计。CR-4A数据处理机。试剂：美吡达标准品由上海第十五制药厂提供，环丙沙星标准品由天津中央制药厂提供，达美康由山东医工所提供，四氧嘧啶由美国Sigma公司提供。血糖试剂盒由保定长城临床试剂公司提供。动物：30只SD雄性大鼠，天津药物研究所提供。
1.2方法
1.2.1糖尿病大鼠模型的制备动物不禁食，称体重。于用前准确避光称取四氧嘧啶，以生理盐水配成0.9%的溶液。动物乙醚麻醉下，由股静脉快速推注0.9%的四氧嘧啶45mg·kg-1。造模后3、7、14、21d后测血糖。成功模型为注射四氧嘧啶后血糖大于10mmol·L-1，并维持3wk以上。取尾静脉血，3000r/min，离心15min，取血浆，以葡萄糖氧化酶法测定血糖浓度[5]。
, 百拇医药
1.2.2给药和采样上述大鼠造模成功后，取24只大鼠随机分为2组，每组12只，第1组给予美吡达1ml·kg-1(浓度0.2mg·ml-1)灌胃，第2组给予美吡达1ml·kg-1及环丙沙星1ml·kg-1(浓度45mg·ml-1)灌胃，每天1次，连续9d。d9动物禁食12h，将每组的12只大鼠随机取6只动物于给药后0.5、1、2h，另6只动物于给药后4、8、12h内眦取血，离心后取血清，冰箱保存，1wk内测定。
1.2.3血清药物浓度的测定[7]色谱条件：流动相为甲醇溶解的磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠(0.02mol·L-1)=55∶45；检测波长为254nm；灵敏度为0.02AUFS。血清提取方法：取血清0.5ml，加入美吡达标准液(12μg·ml-1)50μl，内标物达美康(10μg·ml-1)50μl，再加入0.5mol·L-1盐酸0.1ml，涡旋混匀3min，加入二氯甲烷∶己烷混合液(1∶1)2.5ml，涡旋混匀2min，高速离心(3000r·min-1)10min，40℃水浴氮气吹干。50μl流动相复溶，取20μl进样,高压液相测定。标准曲线的
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ISSN1009-2501CN34-1206/R中国临床药理学与治疗学ChinJClinPharmacolTher2000;5(3)
E-mail:editorys@mail.ahwhptt.net.cn;http://www.chinainfo.gov.cn/periodical
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制备：取7支试管，各加入大鼠血清0.5ml，分别加入24、12、6、3、1.5、0.75、0.375μg·ml-1的美吡达标准液50μl，并加入内标工作液50μl,按前法提取，进样，测定，并计算美吡达峰面积与内标峰面积的比值。美吡达血清浓度为横坐标，峰面积比值为纵坐标，以最小二乘法作线性回归，作出美吡达的标准曲线。回收率和精密度的测定：取大鼠空白血清数份，各0.5ml，分别加入24、6、0.75μg·ml-1美吡达标准液各50μl，然后加入10μg·ml-1内标50μl，在同一天内多次提取，测定，计算美吡达与内标物的峰面积比，按上述标准曲线求出美吡达血浓度，计算日内回收率和变异系数。并连续数天，每日一次对上述3个浓度进行提取、测定日间回收率及精密度。
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1.2.4药效学测定上述两组糖尿病大鼠给药9d后测血糖。另取6只实验性糖尿病大鼠设为对照组，连续给予生理盐水，每只0.8ml，2wk后检测血糖。
1.3数据处理实验数据采用表示，两组间数据的显著性检验用t检验。血药浓度在微机上应用3p87程序自动拟合，选择最佳房室模型，并计算出有关的药代动力学参数。
2结果
2.1色谱峰的定性上述色谱条件下，美吡哒及内标的保留时间分别为11.31min和12.37min,色谱图如图1所示。
图1色谱图
(1)空白血清；(2)标准液；(3)空白血清加标准品；(4)血清样品
, 百拇医药
2.2线性关系0.375～24μg·ml-1范围内，美吡达与内标峰面积的比值对美吡达浓度进行线性回归，得回归方程式为：y=0.1339x+0.0518(r=0.9897)。
2.3回收率、血药浓度-时间曲线见表1，图2。
表1美吡达的日内日间回收率及精密度(
±s,n=5)
加入量纯品量/μg.L-1
检测值/μg.L-1
回收率/%
精密度/%
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日内
0.75
0.71±0.05
94.1±7.0
7.43
6
5.77±0.37
96.1±6.2
6.44
24
25.3±0.5
104.6±2.2
, 百拇医药 2.14
日间
0.75
0.71±0.07
94.5±4.3
4.55
6
5.8±0.4
97.1±7.2
7.38
24
22.6±1.3
94.1±5.5
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5.87
图2单用美吡达与美吡达联合环丙沙星的血药浓度-时间曲线
联用与单用美吡达浓度比较0.5、1、2h点P>0.05;4、8、12h点P<0.05
2.4药代动力学参数见表2。
表2糖尿病大鼠服用美吡达及与环丙沙星合用的药代动力学参数(±s,n=6)
A/μg.ml-1
18.0±9.2
, 百拇医药
22.3±8.2
Ke/h-1
0.12±0.06
0.073±0.020
Ka/h-1
1.8±0.4
1.05±0.14*
t1/2(ka)/h
0.41±0.11
0.67±0.09*
, 百拇医药 t1/2(ke)/h
7.4±3.5
10.0±2.4
Tpeak /h
1.71±0.11
2.8±0.4*
Cmax/mg.L-1
12.8±3.7
16.9±5.7
AUC0-∞/mg.h.L-1
, 百拇医药
150±36
282.822±75*
CL/ml.g.h-1
0.0014±0.0003
0.0007±0.0002*
V/L.kg-1
0.0139±0.0043
0.011±0.004
AUMC/μg.h2.ml-1
, 百拇医药
505±75
868±2.38*
MRT/h
5.04±0.41
5.6±0.3*
与单用美吡达组比较*P<0.05。
2.5实验性糖尿病大鼠降糖效果的比较见表3。
表3美吡达及美吡达加环丙沙星治疗前后及对照组的血糖变化(±s)
n
治疗前/mmol.L-1
, 百拇医药
治疗后/mmol.L-1
美吡达组
12
12.0±17.0
6.0±0.5**
美吡达+环丙沙星组
12
1300±3.4
5.30±0.54**++
生理盐水组
6
14.0±6.4
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22.7±6.9*
与治疗前比较*P<0.05,**P<0.01；与美吡达组比较++P<0.01
3讨论
糖尿病大鼠单独服用美吡达及联合应用环丙沙星的药代动力学过程均符合一房室模型。两组相比，联合用药组的吸收速率常数明显变小，吸收半衰期以及达峰时间、平均滞留时间MRT延长，曲线下面积AUC(0～∞)及一阶矩曲线AUMC增加，清除率减少，差异具有显著性(P<0.05)。从表3可见联合用药组的消除速率常数变小(0.050.05)。其原因可能是联合用药时间较短，肝药酶尚有代偿作用，所以对美吡达的代谢影响不显著，另外可能与实验样本量少有关。
清除率减少以及平均滞留时间MRT延长，表明环丙沙星延缓美吡达在糖尿病大鼠体内的消除过程。
, 百拇医药
美吡达几乎全部在肝脏内代谢成为无活性代谢物后从肾脏排出，因此肝脏的药物代谢对于美吡达在体内的消除过程是一重要的影响因素。肝脏是药物代谢酶的合成场所也是药酶最集中的器官，而环丙沙星是肝药酶的抑制剂，从而使肝脏药物代谢能力下降。有文献报道环丙沙星与咖啡因及华法令联合应用时可降低这两种药物的清除率，在控制呼吸道感染时与氨茶碱合用可使氨茶碱血药浓度升高，清除率下降，增加氨茶碱中毒的可能性[8]。环丙沙星的这种作用较其他喹诺酮类药物尤为明显。但环丙沙星对于肝药酶抑制的具体机制目前尚不十分清楚，可能是由于其代谢物对肝脏的N-去甲基化酶系统产生竞争性抑制，从而阻止了其他药物在肝脏的代谢[9]。由于其可使肝脏的清除率降低，故联合用药时环丙沙星可使美吡达的消除代谢减慢，药物消除所需时间MRT延长。
其他指标如消除速率常数和消除半衰期经统计学处理虽不具有显著性，但两组血药浓度比较，仍可看出联合用药组血药浓度高于单独应用美吡达组，且血药浓度下降缓慢。在服药4、8、12h后，联合用药组的美吡达浓度明显高于单用美吡达组(P<0.05)，且联合用药组比单独使用美吡达组的消除速率常数降低，分别是0.07±0.02和0.12±0.06，消除半衰期延长分别是9.97±2.40和7.42±3.53。实验中血清药物浓度未降至1/10Cmax以下，但环丙沙星仍明显表现有延缓美吡达的消除代谢的作用的趋势。
, 百拇医药
联合用药组的吸收速率常数变小，吸收半衰期延长，达峰时间延长，变化具有显著性。说明联合用药减慢美吡达的吸收的速度。表明环丙沙星可以影响美吡达的吸收代谢过程，使与美吡达吸收有关的药代参数如吸收速率常数较单服美吡达组降低，吸收半衰期延长，血药浓度上升减慢，达峰时间较单服美吡达组延长。
对实验性糖尿病大鼠的药效学实验表明，美吡达联合环丙沙星治疗后，血糖较单独应用美吡达下降明显，两者差异具有显著性(P<0.05)，表明联合使用环丙沙星增强了美吡达的疗效。这与上述环丙沙星对美吡达药代动力学的影响是一致的。联合用药时，环丙沙星抑制美吡达在肝脏内的消除代谢，使美吡达的血药浓度较单独用药时高峰延迟且下降减慢，各个时间点的血药浓度较单独用药相应时间的血药浓度高，给药后4，8，12h血药浓度的差异有显著性(P<0.05)。随着给药后时间的推移，血药浓度的增高更加明显，从而延长了美吡哒的作用时间，增强了美吡达的降糖效果。
以上讨论提示，美吡达与环丙沙星联合应用时，必须注意环丙沙星对其代谢的影响，环丙沙星可使美吡达的吸收和消除代谢均减慢，故两者联合用药时应注意适当调整美吡达的剂量，尤其对于肝肾功能不良者或老年人应适当减少美吡达的剂量并延长服药的间隔时间，以免发生药物过量或蓄积引起的低血糖反应。
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贾志凡，女，住院医师，主要研究方向为内分泌临床药理。
参考文献
1，张菁，张婴元，郁继诚，等.三种氟诺酮类抗菌药的药物动力学研究.中国抗生素杂志，1993；18(5)：334
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3，翁心华.糖尿病与感染.上海医学,1990；13(12)：701
4，莫惠平.氟喹诺酮类药物动力学与临床应用的关系.中国医院药学杂志,1998；18(2)：57
, 百拇医药
5，周序开.血浆(及全血)葡萄糖测定-葡萄糖氧化酶法的探讨.中华医学检验杂志，1982；5(1)：56
6，王吉甫.药物性大白鼠糖尿病模型.中华实验外科杂志，1986；3(3)：127
7，Kivisto KT, Neuvonen PJ. Enchancement of absorp-tion and effect of glipizide by magnesium hydroxide.Clin Pharmacol Ther ,1991; 49(1): 39
8，王贤才,译，王能熙,校.氟喹喏酮类.临床药物大典.青岛出版社，1994：1235
9，Wijnands WJA, Vree TB, Van Herwaarden CLA.The influence of quinolone derivatives on the theo-phylline clearance. Br J Clin Pharmocol, 1986; 22:67
2000-05-04收稿，2000-06-07修回, 百拇医药
单位：贾志凡(天津市环湖医院内科，天津 300602)；王维力(天津医科大学总医院内分泌科，天津 300052)；翁福海(天津医科大学药理教研室,天津 300070)
关键词：药代动力学美吡达环丙沙星
中国临床药理学与治疗学000314
目的 研究美吡达与环丙沙星联合应用时环丙沙星对美吡达药代动力学及药效学的影响。方法 糖尿病大鼠24只分为联合用药组(环丙沙星+美吡达)及单独用药组(美吡达),治疗9d后分别测定两组美吡达血药浓度并计算药代动力学参数及血糖。结果 两组大鼠美吡达的药代动力学过程均符合一房室模型。且联合用药组美吡达血药浓度显著升高，清除率下降50%(P<0.05)，吸收半衰期延长63.7%(P<0.05),单独应用美吡达治疗后血糖为5.978mmol·L-1，联合应用环丙沙星治疗后血糖为5.301mmol·L-1；两组降糖效果差异具有显著性。结论 环丙沙星对美吡达的吸收药代动力学有影响，美吡达联合应用环丙沙星降糖效果比单独应用美吡达时强。故同时给药时应注意调整美吡达的用药剂量以保证用药安全。
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中图分类号 R978.1
Effect of ciprofloxacin on pharmacokinetics and pharmacodynamics of glipizide
JIA Zhi-Fan，WONG Fu-Hai
(Department of Internal Medicine, Tianjin Huanhu Hospital,Tianjin 300602)
WANG Wei-Li
(Department of Endocrinology, Tianjin General Hospital,Tianjin 300052)
Aim The effect of ciprofloxacin on the pharmaco- kinetics and the hypoglycemic effect of glipizide was studied.Methods Diabetic rats were given glipizide or glipizide combined with ciprofloxacin for nine days. Serum glipizide samples were assayed and pharmacokinetic para-meters were analyzed. Results The concentration-time curves in diabetic rats were fitted to one compartment model in both glipizide and glipizide combined with ciprofloxacin groups. The concentration of glipizide in glipizide combined with ciprofloxacin group was elevated significantly. The clearance rate of the drug was declined by 50% (P<0.05), t1/2(Ka) was prolonged by 63.7% (P<0.05). After treatment of glipizide,or glipizide combined with ciprofloxacin, the blood glucose was 5.978 mmol· L-1 or 5.301 mmol· L-1 respectively The difference of hypoglyce mic effect between glipizide and glipizide combined with ciprofloxacin was significant.Conclusion The ciprofloxacin can affect the absorption of glipizide. The effect of lowering blood glucose of glipizide combined with ciprofloxacin is better than that of glipizide alone.
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Key words pharmacokinetics; glipizide; ciprofloxacin
喹诺酮类抗生素是80年代发展起来的一类新型抗菌药物，其中环丙沙星抗菌活性强，对氨苄青霉素、庆大霉素等多种抗菌素耐药菌均有较强抗菌作用，并能抗多种革兰氏阴性杆菌，如大肠杆菌、肺炎杆菌等，而且毒副作用小，长期使用安全可靠[1,2]。糖尿病患者容易罹患的感染以呼吸道感染、泌尿系感染较为多见，病原体以肺炎杆菌及大肠杆菌居多[3]，因此环丙沙星对糖尿病患者感染有较强疗效，是糖尿病患者合并感染时常用的抗菌药物。文献报道环丙沙星与氨茶碱、华法令等药物合用时，可降低合用药物的清除率，使之毒性增高[4]，但喹诺酮类与美吡达合用时美吡达的药代动力学变化未见报道，本次实验观察环丙沙星对美吡达药代动力学及降糖效果的影响，为临床合理用药提供依据。
1材料和方法
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1.1材料仪器岛津LC-6A高压液相色谱泵，SPD-6AV可调波长监测器，色谱柱(150mm×5mm)。722型分光光度计。CR-4A数据处理机。试剂：美吡达标准品由上海第十五制药厂提供，环丙沙星标准品由天津中央制药厂提供，达美康由山东医工所提供，四氧嘧啶由美国Sigma公司提供。血糖试剂盒由保定长城临床试剂公司提供。动物：30只SD雄性大鼠，天津药物研究所提供。
1.2方法
1.2.1糖尿病大鼠模型的制备动物不禁食，称体重。于用前准确避光称取四氧嘧啶，以生理盐水配成0.9%的溶液。动物乙醚麻醉下，由股静脉快速推注0.9%的四氧嘧啶45mg·kg-1。造模后3、7、14、21d后测血糖。成功模型为注射四氧嘧啶后血糖大于10mmol·L-1，并维持3wk以上。取尾静脉血，3000r/min，离心15min，取血浆，以葡萄糖氧化酶法测定血糖浓度[5]。
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1.2.2给药和采样上述大鼠造模成功后，取24只大鼠随机分为2组，每组12只，第1组给予美吡达1ml·kg-1(浓度0.2mg·ml-1)灌胃，第2组给予美吡达1ml·kg-1及环丙沙星1ml·kg-1(浓度45mg·ml-1)灌胃，每天1次，连续9d。d9动物禁食12h，将每组的12只大鼠随机取6只动物于给药后0.5、1、2h，另6只动物于给药后4、8、12h内眦取血，离心后取血清，冰箱保存，1wk内测定。
1.2.3血清药物浓度的测定[7]色谱条件：流动相为甲醇溶解的磷酸二氢钠∶磷酸氢二钠(0.02mol·L-1)=55∶45；检测波长为254nm；灵敏度为0.02AUFS。血清提取方法：取血清0.5ml，加入美吡达标准液(12μg·ml-1)50μl，内标物达美康(10μg·ml-1)50μl，再加入0.5mol·L-1盐酸0.1ml，涡旋混匀3min，加入二氯甲烷∶己烷混合液(1∶1)2.5ml，涡旋混匀2min，高速离心(3000r·min-1)10min，40℃水浴氮气吹干。50μl流动相复溶，取20μl进样,高压液相测定。标准曲线的
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制备：取7支试管，各加入大鼠血清0.5ml，分别加入24、12、6、3、1.5、0.75、0.375μg·ml-1的美吡达标准液50μl，并加入内标工作液50μl,按前法提取，进样，测定，并计算美吡达峰面积与内标峰面积的比值。美吡达血清浓度为横坐标，峰面积比值为纵坐标，以最小二乘法作线性回归，作出美吡达的标准曲线。回收率和精密度的测定：取大鼠空白血清数份，各0.5ml，分别加入24、6、0.75μg·ml-1美吡达标准液各50μl，然后加入10μg·ml-1内标50μl，在同一天内多次提取，测定，计算美吡达与内标物的峰面积比，按上述标准曲线求出美吡达血浓度，计算日内回收率和变异系数。并连续数天，每日一次对上述3个浓度进行提取、测定日间回收率及精密度。
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1.2.4药效学测定上述两组糖尿病大鼠给药9d后测血糖。另取6只实验性糖尿病大鼠设为对照组，连续给予生理盐水，每只0.8ml，2wk后检测血糖。
1.3数据处理实验数据采用表示，两组间数据的显著性检验用t检验。血药浓度在微机上应用3p87程序自动拟合，选择最佳房室模型，并计算出有关的药代动力学参数。
2结果
2.1色谱峰的定性上述色谱条件下，美吡哒及内标的保留时间分别为11.31min和12.37min,色谱图如图1所示。
图1色谱图
(1)空白血清；(2)标准液；(3)空白血清加标准品；(4)血清样品
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2.2线性关系0.375～24μg·ml-1范围内，美吡达与内标峰面积的比值对美吡达浓度进行线性回归，得回归方程式为：y=0.1339x+0.0518(r=0.9897)。
2.3回收率、血药浓度-时间曲线见表1，图2。
表1美吡达的日内日间回收率及精密度(
±s,n=5)加入量纯品量/μg.L-1
检测值/μg.L-1
回收率/%
精密度/%
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日内
0.75
0.71±0.05
94.1±7.0
7.43
6
5.77±0.37
96.1±6.2
6.44
24
25.3±0.5
104.6±2.2
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日间
0.75
0.71±0.07
94.5±4.3
4.55
6
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97.1±7.2
7.38
24
22.6±1.3
94.1±5.5
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5.87
图2单用美吡达与美吡达联合环丙沙星的血药浓度-时间曲线
联用与单用美吡达浓度比较0.5、1、2h点P>0.05;4、8、12h点P<0.05
2.4药代动力学参数见表2。
表2糖尿病大鼠服用美吡达及与环丙沙星合用的药代动力学参数(
±s,n=6)A/μg.ml-1
18.0±9.2
, 百拇医药
22.3±8.2
Ke/h-1
0.12±0.06
0.073±0.020
Ka/h-1
1.8±0.4
1.05±0.14*
t1/2(ka)/h
0.41±0.11
0.67±0.09*
, 百拇医药 t1/2(ke)/h
7.4±3.5
10.0±2.4
Tpeak /h
1.71±0.11
2.8±0.4*
Cmax/mg.L-1
12.8±3.7
16.9±5.7
AUC0-∞/mg.h.L-1
, 百拇医药
150±36
282.822±75*
CL/ml.g.h-1
0.0014±0.0003
0.0007±0.0002*
V/L.kg-1
0.0139±0.0043
0.011±0.004
AUMC/μg.h2.ml-1
, 百拇医药
505±75
868±2.38*
MRT/h
5.04±0.41
5.6±0.3*
与单用美吡达组比较*P<0.05。
2.5实验性糖尿病大鼠降糖效果的比较见表3。
表3美吡达及美吡达加环丙沙星治疗前后及对照组的血糖变化(
±s)n
治疗前/mmol.L-1
, 百拇医药
治疗后/mmol.L-1
美吡达组
12
12.0±17.0
6.0±0.5**
美吡达+环丙沙星组
12
1300±3.4
5.30±0.54**++
生理盐水组
6
14.0±6.4
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22.7±6.9*
与治疗前比较*P<0.05,**P<0.01；与美吡达组比较++P<0.01
3讨论
糖尿病大鼠单独服用美吡达及联合应用环丙沙星的药代动力学过程均符合一房室模型。两组相比，联合用药组的吸收速率常数明显变小，吸收半衰期以及达峰时间、平均滞留时间MRT延长，曲线下面积AUC(0～∞)及一阶矩曲线AUMC增加，清除率减少，差异具有显著性(P<0.05)。从表3可见联合用药组的消除速率常数变小(0.05
清除率减少以及平均滞留时间MRT延长，表明环丙沙星延缓美吡达在糖尿病大鼠体内的消除过程。
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美吡达几乎全部在肝脏内代谢成为无活性代谢物后从肾脏排出，因此肝脏的药物代谢对于美吡达在体内的消除过程是一重要的影响因素。肝脏是药物代谢酶的合成场所也是药酶最集中的器官，而环丙沙星是肝药酶的抑制剂，从而使肝脏药物代谢能力下降。有文献报道环丙沙星与咖啡因及华法令联合应用时可降低这两种药物的清除率，在控制呼吸道感染时与氨茶碱合用可使氨茶碱血药浓度升高，清除率下降，增加氨茶碱中毒的可能性[8]。环丙沙星的这种作用较其他喹诺酮类药物尤为明显。但环丙沙星对于肝药酶抑制的具体机制目前尚不十分清楚，可能是由于其代谢物对肝脏的N-去甲基化酶系统产生竞争性抑制，从而阻止了其他药物在肝脏的代谢[9]。由于其可使肝脏的清除率降低，故联合用药时环丙沙星可使美吡达的消除代谢减慢，药物消除所需时间MRT延长。
其他指标如消除速率常数和消除半衰期经统计学处理虽不具有显著性，但两组血药浓度比较，仍可看出联合用药组血药浓度高于单独应用美吡达组，且血药浓度下降缓慢。在服药4、8、12h后，联合用药组的美吡达浓度明显高于单用美吡达组(P<0.05)，且联合用药组比单独使用美吡达组的消除速率常数降低，分别是0.07±0.02和0.12±0.06，消除半衰期延长分别是9.97±2.40和7.42±3.53。实验中血清药物浓度未降至1/10Cmax以下，但环丙沙星仍明显表现有延缓美吡达的消除代谢的作用的趋势。
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联合用药组的吸收速率常数变小，吸收半衰期延长，达峰时间延长，变化具有显著性。说明联合用药减慢美吡达的吸收的速度。表明环丙沙星可以影响美吡达的吸收代谢过程，使与美吡达吸收有关的药代参数如吸收速率常数较单服美吡达组降低，吸收半衰期延长，血药浓度上升减慢，达峰时间较单服美吡达组延长。
对实验性糖尿病大鼠的药效学实验表明，美吡达联合环丙沙星治疗后，血糖较单独应用美吡达下降明显，两者差异具有显著性(P<0.05)，表明联合使用环丙沙星增强了美吡达的疗效。这与上述环丙沙星对美吡达药代动力学的影响是一致的。联合用药时，环丙沙星抑制美吡达在肝脏内的消除代谢，使美吡达的血药浓度较单独用药时高峰延迟且下降减慢，各个时间点的血药浓度较单独用药相应时间的血药浓度高，给药后4，8，12h血药浓度的差异有显著性(P<0.05)。随着给药后时间的推移，血药浓度的增高更加明显，从而延长了美吡哒的作用时间，增强了美吡达的降糖效果。
以上讨论提示，美吡达与环丙沙星联合应用时，必须注意环丙沙星对其代谢的影响，环丙沙星可使美吡达的吸收和消除代谢均减慢，故两者联合用药时应注意适当调整美吡达的剂量，尤其对于肝肾功能不良者或老年人应适当减少美吡达的剂量并延长服药的间隔时间，以免发生药物过量或蓄积引起的低血糖反应。
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贾志凡，女，住院医师，主要研究方向为内分泌临床药理。
参考文献
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2000-05-04收稿，2000-06-07修回, 百拇医药