女性外周性性早熟
作者：杜敏联
单位：杜敏联(中山医科大学附属第一医院儿科510180)
关键词：
广东医学000302 性早熟在女孩是泛指8岁前呈现副性征，包括乳房发育、阴道粘膜和小阴唇增厚并可伴色素增深或阴道呈现分泌物，性毛呈现。这些性征出现均缘于体内性甾体水平高于青春前期，当升高而又下降时可发生阴道撤退性出血。任何原因所致的性甾体增多凭临床副性征表现无病因鉴别的特异性。因涉及治疗，故对副性征早现诊治的第一步是真性或假性性早熟的鉴别。
真性性早熟是下丘脑-垂体-性腺轴的提前发动，其过程与正常青春发育类同，是在中枢控制下，下丘脑脉冲性释放促性腺激素释放激素(GnRH)使LH分泌释出而刺激性腺发育带动整个发育过程逐步发育为有生育能力的成熟个体。因此，真性性早熟近年来更多称之为中枢性性早熟或GnRH依赖性早熟。反之，当性激素升高非受控于GnRH释放所致性早熟表现时则称之为假性性早熟、外周性性早熟或非GnRH依赖性早熟。
, http://www.100md.com
女孩的外周性性早熟按副性征表现又可分为同性性早熟和异性性早熟(矛盾性性早熟)。同性女性性早熟指副性征是女性的副性征，异性性早熟是指女孩出现男性副性征，如多毛、多痤疮、嗓音变低沉甚至阴蒂肥大等。
同性性早熟常见病因有McCune-Albright综合征、自律性卵巢囊肿、卵巢肿瘤(颗粒细胞-卵泡膜上皮细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜上皮瘤-癌、环状小管性索瘤)，女性化肾上腺皮质肿瘤(分泌雌激素为主)；外源性雌激素摄入是常见病因(误服避孕药、外用药)。
异性性早熟见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素为主的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤以及外源性雄激素摄入。
McCune-Albright综合征：本征典型的临床表现为外周性性早熟、骨多发性囊性纤维性发育不良、皮肤咖啡斑；常可以伴其他内分泌疾病，包括甲亢、自律性肾上腺皮质增生及分泌生长激素的垂体腺病。
, 百拇医药
本征现明确其分子生物学基础是G蛋白偶联受体联动的G蛋白α亚基的变异。正常情况下受体与配体(LH)结合后激动受体与膜内的G蛋白偶联，G蛋白被激活；激活的G蛋白兴奋腺苷酸环化酶使细胞内产生cAMP作为第二信使而产生激素的生物效应。对卵巢而言则激发性甾体合成。G蛋白是α-β-γ三聚体，其激活是α亚基与GTP-GDP间结合的交换性循环过程，二者变换靠内在的GTP酶催化。当α亚基某个位点发生点突变时(如Arg201→Cys或His)使GTP酶活性受抑，于是在无配体(激素)刺激的情况下卵巢细胞内cAMP清除率下降，cAMP水平升高而使卵巢在无促激素刺激下产生自律性性甾体分泌。目前研究发现较集中的是α亚基Arg201的点突变。
这种突变如发生在生殖细胞上，则该胚胎多不能存活，因G蛋白涉及全身的信号传导；如突变发生在受精后的胚体细胞则含突变基因的细胞和正常细胞呈嵌合状态，则受累的组织见于前述各器官，但它们也可以是孤立的仅一种器官受累而不一定是性腺、骨和皮肤均受累。
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McCune-Albright综合征的假性性早熟常发生在4岁左右，严重者可更小年龄发病。因卵巢自律性性甾体分泌较活跃，血E2水平常可在青春中期水平，故乳晕和小阴唇着色常较显著而易误认为摄入外源性雌激素。因性激素水平的波动，故常有不规则性阴道出血。主要辅助诊断是盆腔B超，常可显示有多个卵泡甚至呈囊肿改变而被诊为特发性卵巢囊肿而作手术剔除。卵巢容积多无明显增大，仅在青春早期大小而与其血E2水平升高不相应。GnRH兴奋试验显示无FSH和LH升高反应而可排除中枢性性早熟，其FSH和LH反而是显著的低下。甲状腺功能亢进是常见的伴随内分泌异常，但甲亢症状常不严重而且无自身抗体(TG，TM)可检出，甲状腺多无肿大。骨的囊性纤维性发育不良可发生在颅骨、髋骨，病变处骨局部可隆起，X线显示该处囊性骨病损。
本征因为是自律性卵巢病变，故常用于治疗中枢性性早熟的GnRH类似物对之无效，除非因长期性激素水平升高而诱发中枢性性早熟时。未发生中枢性性早熟时的治疗以抑制卵巢的甾体合成为原则，可以用芳香化酶抑制剂，睾内酮(testolactone)或丹那唑与安体舒通联合应用。丹那唑宜用低剂量3～7 mg/kg，每天1次顿服，安体舒通1 mg/(kg.d)，分2～3次服。此治疗一般应用1～3 a后会发生脱逸。此外，也有应用酮康唑治疗，抑制细胞色素P450系统以抑制性甾体合成。因酮康唑也阻断皮质醇合成而会发生肾上腺皮质功能低下，应予以注意。此外酮康唑还有肝毒性，大多数为轻度的可逆性损害，少数较严重；少见的副作用还有肾损害和间质性肺炎。本药短期内性征抑制效果可较满意，但无长期应用经验，应严密监测副作用发生。当转化为真性性早熟后则按真性性早熟治疗。
, 百拇医药
孤立性卵巢囊肿具明显的自律性产生雌激素能力而发生外周性性早熟，在超声诊断中需与其他卵巢囊性结构病变鉴别，包括正常发育卵巢，中枢性性早熟以及McCune-Albright综合征，但它们均呈多囊性改变，最大卵泡直径一般在9 mm以下。孤立性卵巢囊肿大多数会在1～4个月自然退缩伴血E2浓度下降并会发生撤退性出血。因此对孤立性囊肿以往采用囊肿剔除术治疗，现认为宜保守治疗，随访待其自行消退，除非发生扭转等外科急腹症时需手术处理。
卵巢实体肿瘤如颗粒细胞瘤能分泌雌激素，但有的也会分泌雄激素而发生异性性早熟，需与肾上腺皮质肿瘤鉴别。卵巢环状小管性索瘤有时在B超呈多囊改变而需与其他卵巢多囊病变鉴别，但B超是肿瘤诊断的重要手段。
外源性雌激素摄入尤其避孕药是幼儿假性性早熟的常见原因，含雌激素的化妆品或外用药长期经皮肤吸收在体内积聚也可致性早熟。而中药中鹿茸及某些壮阳药也可在短期内引起乳房增大，乳晕明显着色深如巧克力色为其特征，外阴分泌物显著增多，常有撤退性出血。很多患儿常不能确定有药物误服史，B超示卵巢呈青春前期改变，但子宫增大伴子宫内膜增厚为重要特征。GnRH激发试验不能显示FSH和LH升高甚至极度低下为其特征。
性早熟另一特殊类型为部分性性早熟，旧称为单纯性乳房早发育。只有乳房发育，乳头不增大，乳晕不着色，乳房不呈进行性增大，无其他性征改变。常见于2岁以前发病，多在半年左右自行消退至青春前期状。GnRH激发后呈现FSH升高而LH不升高，B超示卵巢和子宫在青春前期状。4岁后发病者部分会转化为真性性早熟，期间可无明显先兆，故需定期随访。
综上所述，外周性性早熟因其病因的多样性，因此，对经GnRH激发试验排除了中枢性性早熟后应按各自的临床特征作详细的病因鉴别以期能获合理处理，而不盲目用“抑制”乳房发育的药物，以免贻误病情。
(收稿日期：1999-12-28), http://www.100md.com
单位：杜敏联(中山医科大学附属第一医院儿科510180)
关键词：
广东医学000302 性早熟在女孩是泛指8岁前呈现副性征，包括乳房发育、阴道粘膜和小阴唇增厚并可伴色素增深或阴道呈现分泌物，性毛呈现。这些性征出现均缘于体内性甾体水平高于青春前期，当升高而又下降时可发生阴道撤退性出血。任何原因所致的性甾体增多凭临床副性征表现无病因鉴别的特异性。因涉及治疗，故对副性征早现诊治的第一步是真性或假性性早熟的鉴别。
真性性早熟是下丘脑-垂体-性腺轴的提前发动，其过程与正常青春发育类同，是在中枢控制下，下丘脑脉冲性释放促性腺激素释放激素(GnRH)使LH分泌释出而刺激性腺发育带动整个发育过程逐步发育为有生育能力的成熟个体。因此，真性性早熟近年来更多称之为中枢性性早熟或GnRH依赖性早熟。反之，当性激素升高非受控于GnRH释放所致性早熟表现时则称之为假性性早熟、外周性性早熟或非GnRH依赖性早熟。
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女孩的外周性性早熟按副性征表现又可分为同性性早熟和异性性早熟(矛盾性性早熟)。同性女性性早熟指副性征是女性的副性征，异性性早熟是指女孩出现男性副性征，如多毛、多痤疮、嗓音变低沉甚至阴蒂肥大等。
同性性早熟常见病因有McCune-Albright综合征、自律性卵巢囊肿、卵巢肿瘤(颗粒细胞-卵泡膜上皮细胞瘤、畸胎瘤、绒毛膜上皮瘤-癌、环状小管性索瘤)，女性化肾上腺皮质肿瘤(分泌雌激素为主)；外源性雌激素摄入是常见病因(误服避孕药、外用药)。
异性性早熟见于先天性肾上腺皮质增生症、分泌雄激素为主的肾上腺皮质肿瘤或卵巢肿瘤以及外源性雄激素摄入。
McCune-Albright综合征：本征典型的临床表现为外周性性早熟、骨多发性囊性纤维性发育不良、皮肤咖啡斑；常可以伴其他内分泌疾病，包括甲亢、自律性肾上腺皮质增生及分泌生长激素的垂体腺病。
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本征现明确其分子生物学基础是G蛋白偶联受体联动的G蛋白α亚基的变异。正常情况下受体与配体(LH)结合后激动受体与膜内的G蛋白偶联，G蛋白被激活；激活的G蛋白兴奋腺苷酸环化酶使细胞内产生cAMP作为第二信使而产生激素的生物效应。对卵巢而言则激发性甾体合成。G蛋白是α-β-γ三聚体，其激活是α亚基与GTP-GDP间结合的交换性循环过程，二者变换靠内在的GTP酶催化。当α亚基某个位点发生点突变时(如Arg201→Cys或His)使GTP酶活性受抑，于是在无配体(激素)刺激的情况下卵巢细胞内cAMP清除率下降，cAMP水平升高而使卵巢在无促激素刺激下产生自律性性甾体分泌。目前研究发现较集中的是α亚基Arg201的点突变。
这种突变如发生在生殖细胞上，则该胚胎多不能存活，因G蛋白涉及全身的信号传导；如突变发生在受精后的胚体细胞则含突变基因的细胞和正常细胞呈嵌合状态，则受累的组织见于前述各器官，但它们也可以是孤立的仅一种器官受累而不一定是性腺、骨和皮肤均受累。
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McCune-Albright综合征的假性性早熟常发生在4岁左右，严重者可更小年龄发病。因卵巢自律性性甾体分泌较活跃，血E2水平常可在青春中期水平，故乳晕和小阴唇着色常较显著而易误认为摄入外源性雌激素。因性激素水平的波动，故常有不规则性阴道出血。主要辅助诊断是盆腔B超，常可显示有多个卵泡甚至呈囊肿改变而被诊为特发性卵巢囊肿而作手术剔除。卵巢容积多无明显增大，仅在青春早期大小而与其血E2水平升高不相应。GnRH兴奋试验显示无FSH和LH升高反应而可排除中枢性性早熟，其FSH和LH反而是显著的低下。甲状腺功能亢进是常见的伴随内分泌异常，但甲亢症状常不严重而且无自身抗体(TG，TM)可检出，甲状腺多无肿大。骨的囊性纤维性发育不良可发生在颅骨、髋骨，病变处骨局部可隆起，X线显示该处囊性骨病损。
本征因为是自律性卵巢病变，故常用于治疗中枢性性早熟的GnRH类似物对之无效，除非因长期性激素水平升高而诱发中枢性性早熟时。未发生中枢性性早熟时的治疗以抑制卵巢的甾体合成为原则，可以用芳香化酶抑制剂，睾内酮(testolactone)或丹那唑与安体舒通联合应用。丹那唑宜用低剂量3～7 mg/kg，每天1次顿服，安体舒通1 mg/(kg.d)，分2～3次服。此治疗一般应用1～3 a后会发生脱逸。此外，也有应用酮康唑治疗，抑制细胞色素P450系统以抑制性甾体合成。因酮康唑也阻断皮质醇合成而会发生肾上腺皮质功能低下，应予以注意。此外酮康唑还有肝毒性，大多数为轻度的可逆性损害，少数较严重；少见的副作用还有肾损害和间质性肺炎。本药短期内性征抑制效果可较满意，但无长期应用经验，应严密监测副作用发生。当转化为真性性早熟后则按真性性早熟治疗。
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孤立性卵巢囊肿具明显的自律性产生雌激素能力而发生外周性性早熟，在超声诊断中需与其他卵巢囊性结构病变鉴别，包括正常发育卵巢，中枢性性早熟以及McCune-Albright综合征，但它们均呈多囊性改变，最大卵泡直径一般在9 mm以下。孤立性卵巢囊肿大多数会在1～4个月自然退缩伴血E2浓度下降并会发生撤退性出血。因此对孤立性囊肿以往采用囊肿剔除术治疗，现认为宜保守治疗，随访待其自行消退，除非发生扭转等外科急腹症时需手术处理。
卵巢实体肿瘤如颗粒细胞瘤能分泌雌激素，但有的也会分泌雄激素而发生异性性早熟，需与肾上腺皮质肿瘤鉴别。卵巢环状小管性索瘤有时在B超呈多囊改变而需与其他卵巢多囊病变鉴别，但B超是肿瘤诊断的重要手段。
外源性雌激素摄入尤其避孕药是幼儿假性性早熟的常见原因，含雌激素的化妆品或外用药长期经皮肤吸收在体内积聚也可致性早熟。而中药中鹿茸及某些壮阳药也可在短期内引起乳房增大，乳晕明显着色深如巧克力色为其特征，外阴分泌物显著增多，常有撤退性出血。很多患儿常不能确定有药物误服史，B超示卵巢呈青春前期改变，但子宫增大伴子宫内膜增厚为重要特征。GnRH激发试验不能显示FSH和LH升高甚至极度低下为其特征。
性早熟另一特殊类型为部分性性早熟，旧称为单纯性乳房早发育。只有乳房发育，乳头不增大，乳晕不着色，乳房不呈进行性增大，无其他性征改变。常见于2岁以前发病，多在半年左右自行消退至青春前期状。GnRH激发后呈现FSH升高而LH不升高，B超示卵巢和子宫在青春前期状。4岁后发病者部分会转化为真性性早熟，期间可无明显先兆，故需定期随访。
综上所述，外周性性早熟因其病因的多样性，因此，对经GnRH激发试验排除了中枢性性早熟后应按各自的临床特征作详细的病因鉴别以期能获合理处理，而不盲目用“抑制”乳房发育的药物，以免贻误病情。
(收稿日期：1999-12-28), http://www.100md.com