不同剂量与疗程干扰素治疗慢性乙型肝炎的效果比较
作者：祝绍俊 王少华 陈怀宇 王小岩 吴达聪
单位：(广州军区广州总医院传染科510010)
关键词：慢性乙型肝炎；干扰素；治疗
广东医学000312
【摘要】 目的 为了解不同剂量和疗程干扰素对慢性乙型肝炎的疗效。方法 应用α-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎，89例患者随机分为A组(3 mu,3个月，n=37)、B组(3 mu,6个月,n=28)、C组(5 mu, 3个月，n=15)，D组(5 mu,6个月，n=9)。另设E组69例为对照组，不用干扰素。治疗前全部病例ALT升高超过正常值上限两倍以上，且均为HBsAg，HBeAg,HBV-DNA阳性。结果 疗程结束时A～E各组的ALT复常率分别为54%，65%，73%，78%，64%；HBsAg阴转率为8%，9%，13%，11%，2%；HBeAg阴转率为43%，56%，60%，78%，12%；HBV-DNA阴转率为43%，61%，67%，78%，13%。结论 α-2b干扰素具有较好的抗乙肝病毒作用，随访2 a显示CAH疗效优于CPH，且与大剂量和长疗程有关。血清HBeAg和HBV-DNA的清除可改善患者临床预后。
, http://www.100md.com
Outcomes of interferon-α 2b therapy for chronic hepatitis B at different dose and duration
Zhu Shaojun, Wang Shaohua, Chen Huaiyu, et al.
(Department of Liver Disease, Guangzhou General Hospital of PLA, Guangzhou 510010)
【Abstract】 Objective To evaluate the outcomes of interferon-α 2b therapy for chronic hepatitis B at larger dose and for long-term duration.Methods Patients were randomly assigned into 5 groups according to the interferon-α 2b dose and duration: group A [3 mu, 3 month(m),n=37], group B (3 mu, 6 m, n=28), group C (5 mu, 3 m, n=15), group D (5 mu, 6 m,n=9), and group E (placebo, n=69), all via i.m. once every other day.Results By the end the therapy, restoration of ALT and clearance of HBeAg in gorup A to E were 54%, 65%， 73%， 78%，64%， and 43%, 56%, 60%, 78%, 12%， respectively. The conversion rates in seral HBV-DNA and HBsAg were 43%, 61%, 67%, 78%, 13% and, 8.1，7.1，13.3，11.1， 1.5%, respectively.Conclusion All the regimen are benefial, especially for chronic active hepatits B. Furthermore, 2-year follow-up revealed that better outcome could be achieved by larger dose and longer duration. Seral conversion of HBeAg and HBV-DNA is closely associated with the prognosis.
, http://www.100md.com
【Key words】 Chronic hepatitis B Interferon-α 2b
α-2b干扰素具有较强的抗病毒及免疫调控作用，目前认为是最有希望和最有效的抗病毒药物之一[1]。我们1994～1998年观察了不同剂量和疗程α-2b干扰素治疗89例慢性乙型肝炎的疗效，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 治疗组89例，其中慢性活动型(CAH)57例，慢性迁延型肝炎(CPH)32例，男86例，女3例，年龄18～56岁，平均31岁，病程0.5～10 a，平均4.8 a。随机分为A组37例，男35例，女2例，CAH 23例，CPH 14例。B组28例， 男27例，女1例，CAH 17例，CPH 11例。C组15例均为男性，CAH 11例，CPH 4例。D组9例均为男性，CAH 6例，CPH 3例。另选择同期住院患者69例作为E组(对照组)，其中CAH 48例，CPH 21例，男63例，女6例，年龄21～50岁，平均29.5岁，病程0.5～12 a，平均4.5 a。以上各组患者HBsAg,HBeAg和HBV-DNA均为阳性，同时ALT异常均超过正常值上限2倍以上，治疗组ALT 76～385 u/L，平均(158±82)u/L，对照组ALT 84～356 u/L，平均(142±66)u/L，临床诊断和分型符合1990年上海全国第六届病毒性肝炎会议标准，均未使用过抗病毒药物和免疫调节剂，并排除重叠感染或其它原因所致的肝损害，无重要合并病，各组病例临床资料及实验结果均有可比性。
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1.2 治疗方法 各组常规基础治疗相同，治疗组分别肌注α-2b干扰素，隔日一次，其中A组：3 mu，3个月；B组：3 mu, 6个月；C组：5 mu,3个月；D组：5 mu，6个月；E组作为对照组，不用干扰素。
1.3 观察指标 两组病例均于治疗前、治疗中及疗程结束时每半月检查一次血常规、肝肾功能和HBV-M，疗程结束后3个月、6个月、1 a\,2 a各复查随访1～2次。HBV-M采用ELISA法，HBV-DNA为PCR法。治疗前后心电图、B超检查均无异常发现。
1.4 疗效判定 显效：ALT复常、HBeAg和HBV-DNA均转阴。有效：ALT复常、HBeAg或HBV-DNA其中一项转阴。无效：ALT不正常、HBeAg和HBV-DNA均未转阴。
1.5 统计学处理 各组率的比较采用χ2检验。
, http://www.100md.com 2 结果
2.1 ALT复常率 治疗后ALT复常率在治疗各组中随着疗程延长和剂量增加而升高。治疗结束时各组ALT复常率分别为54%，65%，73%，78%，64%，3 mu(A,B组)与5 mu(C，D组)比较差异有显著性(P<0.05)，而治疗组与对照组比较差异则无显著性(P>0.05)。详见表1。
表1 α-2b IFN治疗慢性乙型肝炎后ALT复常率 例(%) 组别
3个月
6个月
1 a
2 a
A
20/37(54)
, 百拇医药
15/26(58)
12/21(57)
8/19(42)
B
17/28(61)
15/23(65)
13/20(65)
8/16(50)
C
11/15(73)
11/14(79)
9/13(69)
, 百拇医药
6/10(60)
D
6/9(67)
7/9(78)
6/8(75)
4/6(67)
E
46/69(67)
44/69(64)
35/58(60)
25/46(54)
2.2 α-2b干扰素的抗病毒效应 治疗结束时A～E组中，HBsAg转阴率分别为8%，9%，13%，11%，2%；HBeAg转阴率分别为43%，56%，60%，78%，12%；HBV-DNA阴转率分别为43%，61%，67%，78%，13%，以上各组分别与对照组比较差异均有显著性(P<0.01)。详见表2。
, 百拇医药
2.3 疗效与分型的关系 治疗后2 a随访结果显示HBsAg，HBeAg及HBV-DNA的转阴率在CAH明显高于CPH(用Logrank Exact test法)。见表3。
2.4 α-2b IFN的副作用 本组治疗病例大多数有发热(95%)，为中～高热，多在注射第3针前发热，65%第4针后无发热或低热，均可耐受至完成疗程。胃肠道反应有恶心呕吐及腹泻各1例，轻度脱发3例，消瘦2例，白细胞减少发生率15%，经对症处理或疗程结束后均可获缓解。表2 α-2b IFN抗病毒效应阴转例数(%)
A组
B组
C组
D组
E组
, http://www.100md.com
HBsAg
3个月
3/37(8)
2/28(7)
2/15(13)
1/9(11)
1/69(2)
6个月
2/26(8)
2/23(9)
2/14(14)
1/9(11)
, 百拇医药
1/69(2)
1 a
1/21(5)
2/20(10)
1/13(8)
1/8(12)
1/58(2)
2 a
1/19(5)
2/16(12)
1/10(10)
1/6(17)
, http://www.100md.com
2/46(4)
HBeAg
3个月
16/37(43)
15/28(54)
9/15(60)
6/9(67)
8/69(12)
6个月
13/26(50)
13/23(56)
10/14(71)
, http://www.100md.com
7/9(78)
9/69(13)
1 a
10/21(48)
12/20(60)
9/13(69)
6/8(75)
5/58(9)
2 a
8/19(42)
9/16(56)
6/10(60)
, 百拇医药
4/6(67)
4/46(9)
HBV-DNA
3个月
16/37(43)
16/28(57)
10/15(67)
7/9(78)
9/69(13)
6个月
12/26(46)
14/23(61)
, http://www.100md.com
9/14(64)
7/9(78)
8/69(12)
1 a
11/21(52)
12/20(60)
8/13(62)
6/8(75)
6/58(10)
2 a
9/19(47)
8/16(50)
, http://www.100md.com
6/10(60)
4/6(67)
5/48(10)
表3 α-2b IFN治疗后2 a随访结果阴转例数(%)
CAH
CPH
χ2值
P值
A组
B组
C组
D组
, 百拇医药
A组
B组
C组
D组
HBsAg
1/11(9)
1/9(11)
1/8(12)
1/5(20)
0/8(0)
1/7(14)
0/2(0)
0/1(0)
, 百拇医药
2.882
>0.05
HBeAg
5/11(46)
6/9(67)
6/8(75)
4/5(80)
3/8(38)
3/7(43)
1/2(50)
0/1(0)
4.120
, http://www.100md.com
=0.05
HBV-DNA
6/11(54)
5/9(56)
5/8(62)
4/5(80)
3/8(38)
3/7(43)
1/2(50)
0/1(0)
5.219
<0.01
, 百拇医药
3 讨论
干扰素治疗慢性乙型肝炎的效应与不同剂量和疗程有一定关系，本组病例分别使用α-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎，各治疗组中HBsAg,HBeAg，HBV-DNA阴转率与对照组比较差异均有显著性(P<0.01)。本文结果表明，α-2b干扰素对HBV的抗病毒效应随疗程延长和剂量增加而增加，疗程结束时的总有效率5mu组疗效优于3mu组，作为目前通常采用的剂量是可取的，疗效显著，且患者有良好耐受。本文结果与有关文献近似[2]，反应率较高可能与病例选择有关。
目前认为慢性乙型肝炎的治疗，尤其是对中型以上的处理，关键是用α-2b干扰素抗病毒治疗。国内外文献报告α-干扰素的近远期疗效多在30%～80%[2，3]，在不同的研究中反应率不尽相同。根据与应答成正相关的因素分析，病例的选择是决定应答率的重要因素。本组病例选择均严格掌握为ALT必须增加正常值2倍以上，且大多数病例ALT>200 u/L。此外，我们曾在门诊对ALT正常的部分乙型肝炎患者使用干扰素治疗疗效并不理想。急性乙型肝炎的慢性化约为5%～10%[3]，本组结果表明，有部分急性乙型肝炎患者半年后仍为大三阳及HBV-DNA阳性，ALT增高明显，只要血清胆红素在轻度增高以内，应用大剂量α-干扰素治疗疗效比较理想。随访2 a显示CAH的疗效显著高于CPH，表明乙肝患者病程短及反复肝功能异常，尤其是ALT升高超过200 u/L是影响疗效的主要因素，同时发现69例对照组中有6例在2 a内发展至肝硬化，干扰素治疗组中则无一例发展为肝硬化。近期多项对照研究随访发现用α-IFN治疗后3～7 a仍对干扰素有持续反应[4，5]，我们在随访过程中发现，多数患者HBsAg虽未阴转，但HBeAg和HBV-DNA一直保持阴性，ALT持续正常，不需长期治疗和检查，如常工作。从药品-经济成本效益分析认为，大剂量和长疗程使用α-干扰素治疗慢性乙型肝炎是非常必要和可行的，对缓解病情、减少复发、防止纤维化和肝细胞癌的发生是一项重要措施，可以改善患者的临床预后和提高生活质量。
, 百拇医药
参考文献
[1]Davis DL. Treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 1991, 14(3): 567
[2]何念海，顾长海，胡大荣，等. 重组干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎的临床随访研究.中华肝病杂志，1996， 4(1)：33
[3]骆抗先，编著.乙型肝炎-基础与临床.北京：人民卫生出版社，1997.222
[4]Korenman J, Baker B, Waggoner J, et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. Annals of Internal Medicine, 1991, 114: 629
[5]Claus Niederau MD, Tobias Heintges MD, Stefar Lange MD, et al. Longterm follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis B. The New England Journal of Medicine, 1996, 334: 1422
(收稿日期：1999-07-02), http://www.100md.com
单位：(广州军区广州总医院传染科510010)
关键词：慢性乙型肝炎；干扰素；治疗
广东医学000312
【摘要】 目的 为了解不同剂量和疗程干扰素对慢性乙型肝炎的疗效。方法 应用α-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎，89例患者随机分为A组(3 mu,3个月，n=37)、B组(3 mu,6个月,n=28)、C组(5 mu, 3个月，n=15)，D组(5 mu,6个月，n=9)。另设E组69例为对照组，不用干扰素。治疗前全部病例ALT升高超过正常值上限两倍以上，且均为HBsAg，HBeAg,HBV-DNA阳性。结果 疗程结束时A～E各组的ALT复常率分别为54%，65%，73%，78%，64%；HBsAg阴转率为8%，9%，13%，11%，2%；HBeAg阴转率为43%，56%，60%，78%，12%；HBV-DNA阴转率为43%，61%，67%，78%，13%。结论 α-2b干扰素具有较好的抗乙肝病毒作用，随访2 a显示CAH疗效优于CPH，且与大剂量和长疗程有关。血清HBeAg和HBV-DNA的清除可改善患者临床预后。
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Outcomes of interferon-α 2b therapy for chronic hepatitis B at different dose and duration
Zhu Shaojun, Wang Shaohua, Chen Huaiyu, et al.
(Department of Liver Disease, Guangzhou General Hospital of PLA, Guangzhou 510010)
【Abstract】 Objective To evaluate the outcomes of interferon-α 2b therapy for chronic hepatitis B at larger dose and for long-term duration.Methods Patients were randomly assigned into 5 groups according to the interferon-α 2b dose and duration: group A [3 mu, 3 month(m),n=37], group B (3 mu, 6 m, n=28), group C (5 mu, 3 m, n=15), group D (5 mu, 6 m,n=9), and group E (placebo, n=69), all via i.m. once every other day.Results By the end the therapy, restoration of ALT and clearance of HBeAg in gorup A to E were 54%, 65%， 73%， 78%，64%， and 43%, 56%, 60%, 78%, 12%， respectively. The conversion rates in seral HBV-DNA and HBsAg were 43%, 61%, 67%, 78%, 13% and, 8.1，7.1，13.3，11.1， 1.5%, respectively.Conclusion All the regimen are benefial, especially for chronic active hepatits B. Furthermore, 2-year follow-up revealed that better outcome could be achieved by larger dose and longer duration. Seral conversion of HBeAg and HBV-DNA is closely associated with the prognosis.
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【Key words】 Chronic hepatitis B Interferon-α 2b
α-2b干扰素具有较强的抗病毒及免疫调控作用，目前认为是最有希望和最有效的抗病毒药物之一[1]。我们1994～1998年观察了不同剂量和疗程α-2b干扰素治疗89例慢性乙型肝炎的疗效，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 治疗组89例，其中慢性活动型(CAH)57例，慢性迁延型肝炎(CPH)32例，男86例，女3例，年龄18～56岁，平均31岁，病程0.5～10 a，平均4.8 a。随机分为A组37例，男35例，女2例，CAH 23例，CPH 14例。B组28例， 男27例，女1例，CAH 17例，CPH 11例。C组15例均为男性，CAH 11例，CPH 4例。D组9例均为男性，CAH 6例，CPH 3例。另选择同期住院患者69例作为E组(对照组)，其中CAH 48例，CPH 21例，男63例，女6例，年龄21～50岁，平均29.5岁，病程0.5～12 a，平均4.5 a。以上各组患者HBsAg,HBeAg和HBV-DNA均为阳性，同时ALT异常均超过正常值上限2倍以上，治疗组ALT 76～385 u/L，平均(158±82)u/L，对照组ALT 84～356 u/L，平均(142±66)u/L，临床诊断和分型符合1990年上海全国第六届病毒性肝炎会议标准，均未使用过抗病毒药物和免疫调节剂，并排除重叠感染或其它原因所致的肝损害，无重要合并病，各组病例临床资料及实验结果均有可比性。
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1.2 治疗方法 各组常规基础治疗相同，治疗组分别肌注α-2b干扰素，隔日一次，其中A组：3 mu，3个月；B组：3 mu, 6个月；C组：5 mu,3个月；D组：5 mu，6个月；E组作为对照组，不用干扰素。
1.3 观察指标 两组病例均于治疗前、治疗中及疗程结束时每半月检查一次血常规、肝肾功能和HBV-M，疗程结束后3个月、6个月、1 a\,2 a各复查随访1～2次。HBV-M采用ELISA法，HBV-DNA为PCR法。治疗前后心电图、B超检查均无异常发现。
1.4 疗效判定 显效：ALT复常、HBeAg和HBV-DNA均转阴。有效：ALT复常、HBeAg或HBV-DNA其中一项转阴。无效：ALT不正常、HBeAg和HBV-DNA均未转阴。
1.5 统计学处理 各组率的比较采用χ2检验。
, http://www.100md.com 2 结果
2.1 ALT复常率 治疗后ALT复常率在治疗各组中随着疗程延长和剂量增加而升高。治疗结束时各组ALT复常率分别为54%，65%，73%，78%，64%，3 mu(A,B组)与5 mu(C，D组)比较差异有显著性(P<0.05)，而治疗组与对照组比较差异则无显著性(P>0.05)。详见表1。
表1 α-2b IFN治疗慢性乙型肝炎后ALT复常率 例(%) 组别
3个月
6个月
1 a
2 a
A
20/37(54)
, 百拇医药
15/26(58)
12/21(57)
8/19(42)
B
17/28(61)
15/23(65)
13/20(65)
8/16(50)
C
11/15(73)
11/14(79)
9/13(69)
, 百拇医药
6/10(60)
D
6/9(67)
7/9(78)
6/8(75)
4/6(67)
E
46/69(67)
44/69(64)
35/58(60)
25/46(54)
2.2 α-2b干扰素的抗病毒效应 治疗结束时A～E组中，HBsAg转阴率分别为8%，9%，13%，11%，2%；HBeAg转阴率分别为43%，56%，60%，78%，12%；HBV-DNA阴转率分别为43%，61%，67%，78%，13%，以上各组分别与对照组比较差异均有显著性(P<0.01)。详见表2。
, 百拇医药
2.3 疗效与分型的关系 治疗后2 a随访结果显示HBsAg，HBeAg及HBV-DNA的转阴率在CAH明显高于CPH(用Logrank Exact test法)。见表3。
2.4 α-2b IFN的副作用 本组治疗病例大多数有发热(95%)，为中～高热，多在注射第3针前发热，65%第4针后无发热或低热，均可耐受至完成疗程。胃肠道反应有恶心呕吐及腹泻各1例，轻度脱发3例，消瘦2例，白细胞减少发生率15%，经对症处理或疗程结束后均可获缓解。表2 α-2b IFN抗病毒效应阴转例数(%)
A组
B组
C组
D组
E组
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HBsAg
3个月
3/37(8)
2/28(7)
2/15(13)
1/9(11)
1/69(2)
6个月
2/26(8)
2/23(9)
2/14(14)
1/9(11)
, 百拇医药
1/69(2)
1 a
1/21(5)
2/20(10)
1/13(8)
1/8(12)
1/58(2)
2 a
1/19(5)
2/16(12)
1/10(10)
1/6(17)
, http://www.100md.com
2/46(4)
HBeAg
3个月
16/37(43)
15/28(54)
9/15(60)
6/9(67)
8/69(12)
6个月
13/26(50)
13/23(56)
10/14(71)
, http://www.100md.com
7/9(78)
9/69(13)
1 a
10/21(48)
12/20(60)
9/13(69)
6/8(75)
5/58(9)
2 a
8/19(42)
9/16(56)
6/10(60)
, 百拇医药
4/6(67)
4/46(9)
HBV-DNA
3个月
16/37(43)
16/28(57)
10/15(67)
7/9(78)
9/69(13)
6个月
12/26(46)
14/23(61)
, http://www.100md.com
9/14(64)
7/9(78)
8/69(12)
1 a
11/21(52)
12/20(60)
8/13(62)
6/8(75)
6/58(10)
2 a
9/19(47)
8/16(50)
, http://www.100md.com
6/10(60)
4/6(67)
5/48(10)
表3 α-2b IFN治疗后2 a随访结果阴转例数(%)
CAH
CPH
χ2值
P值
A组
B组
C组
D组
, 百拇医药
A组
B组
C组
D组
HBsAg
1/11(9)
1/9(11)
1/8(12)
1/5(20)
0/8(0)
1/7(14)
0/2(0)
0/1(0)
, 百拇医药
2.882
>0.05
HBeAg
5/11(46)
6/9(67)
6/8(75)
4/5(80)
3/8(38)
3/7(43)
1/2(50)
0/1(0)
4.120
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=0.05
HBV-DNA
6/11(54)
5/9(56)
5/8(62)
4/5(80)
3/8(38)
3/7(43)
1/2(50)
0/1(0)
5.219
<0.01
, 百拇医药
3 讨论
干扰素治疗慢性乙型肝炎的效应与不同剂量和疗程有一定关系，本组病例分别使用α-2b干扰素治疗慢性乙型肝炎，各治疗组中HBsAg,HBeAg，HBV-DNA阴转率与对照组比较差异均有显著性(P<0.01)。本文结果表明，α-2b干扰素对HBV的抗病毒效应随疗程延长和剂量增加而增加，疗程结束时的总有效率5mu组疗效优于3mu组，作为目前通常采用的剂量是可取的，疗效显著，且患者有良好耐受。本文结果与有关文献近似[2]，反应率较高可能与病例选择有关。
目前认为慢性乙型肝炎的治疗，尤其是对中型以上的处理，关键是用α-2b干扰素抗病毒治疗。国内外文献报告α-干扰素的近远期疗效多在30%～80%[2，3]，在不同的研究中反应率不尽相同。根据与应答成正相关的因素分析，病例的选择是决定应答率的重要因素。本组病例选择均严格掌握为ALT必须增加正常值2倍以上，且大多数病例ALT>200 u/L。此外，我们曾在门诊对ALT正常的部分乙型肝炎患者使用干扰素治疗疗效并不理想。急性乙型肝炎的慢性化约为5%～10%[3]，本组结果表明，有部分急性乙型肝炎患者半年后仍为大三阳及HBV-DNA阳性，ALT增高明显，只要血清胆红素在轻度增高以内，应用大剂量α-干扰素治疗疗效比较理想。随访2 a显示CAH的疗效显著高于CPH，表明乙肝患者病程短及反复肝功能异常，尤其是ALT升高超过200 u/L是影响疗效的主要因素，同时发现69例对照组中有6例在2 a内发展至肝硬化，干扰素治疗组中则无一例发展为肝硬化。近期多项对照研究随访发现用α-IFN治疗后3～7 a仍对干扰素有持续反应[4，5]，我们在随访过程中发现，多数患者HBsAg虽未阴转，但HBeAg和HBV-DNA一直保持阴性，ALT持续正常，不需长期治疗和检查，如常工作。从药品-经济成本效益分析认为，大剂量和长疗程使用α-干扰素治疗慢性乙型肝炎是非常必要和可行的，对缓解病情、减少复发、防止纤维化和肝细胞癌的发生是一项重要措施，可以改善患者的临床预后和提高生活质量。
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参考文献
[1]Davis DL. Treatment of chronic hepatitis B. Hepatology, 1991, 14(3): 567
[2]何念海，顾长海，胡大荣，等. 重组干扰素α-2b治疗慢性乙型肝炎的临床随访研究.中华肝病杂志，1996， 4(1)：33
[3]骆抗先，编著.乙型肝炎-基础与临床.北京：人民卫生出版社，1997.222
[4]Korenman J, Baker B, Waggoner J, et al. Long-term remission of chronic hepatitis B after alpha-interferon therapy. Annals of Internal Medicine, 1991, 114: 629
[5]Claus Niederau MD, Tobias Heintges MD, Stefar Lange MD, et al. Longterm follow-up of HBeAg-positive patients treated with interferon alpha for chronic hepatitis B. The New England Journal of Medicine, 1996, 334: 1422
(收稿日期：1999-07-02), http://www.100md.com