糖尿病患者尿白蛋白排泄率与骨代谢变化关系的研究
作者：姚斌 胡国亮 肖海鹏
单位：姚斌(510080 中山医科大学附属第一医院内分泌科)；胡国亮(510080 中山医科大学附属第一医院内分泌科)；肖海鹏(510080 中山医科大学附属第一医院内分泌科)
关键词：糖尿病；白蛋白尿排泄率；骨密度
中国骨质疏松杂志000308
[摘要] 目的 研究糖尿病患者白蛋白尿排泄率(AER)与骨代谢变化的关系。方法 测定132例Ⅱ型糖尿病患者和25例对照组血钙、磷、碱性磷酸酶、尿钙/肌酐值。糖尿病患者根据AER分成正常白蛋白尿组(AER<20μg/min)、微量白蛋白尿组(20μg/min≤AER<200μg/min)及大量白蛋白尿组(AER≥200μg/min)。并分别测定腰椎2～4、髋部骨密度。结果 糖尿病患者与对照组相比，尿钙/肌酐明显增高(P<0.01)，腰椎2～4、髋部骨密度显著降低(P<0.01)。糖尿病患者中，大量白蛋白尿组骨密度明显低于正常尿白蛋白组及微量尿白蛋白组(P<0.05)。结论 糖尿病患者骨密度比正常人低，其中大量白蛋白尿的糖尿病患者其骨密度下降比正常白蛋白尿及微量白蛋白尿者显著。
Relationship between urine albumin excretion rate and bone density in patients with diabetes mellitus
Yao Bin，Hu Guoliang，Xiao Haipeng
(Research Unit of Endocrinology,First Affiliated Hospital,Sun Yat-Sen University of Medical Sciences,Guangzhou 510080,China)
[Abstract] Objective To observe the relationship between urine albumin excretion rate (AER) and bone density in patients with diabetes mellitus.Methods We measured the blood calcium,phosphate,alkaline phosphate (ALP) and urine calcium/creatine in patients with diabetes mellitus and healthy controls.According to urine albumin excretion rate (AER) diabetic patients were divided into groups with normal albuminuria (AER<20μg/min),microalbuminuria (20μg/min≤AER<200μg/min) and macroalbuminuria (AER≥200μg/min)，and then their bone mineral density (BMD) was measured.Results The urine calcium/creatine was significantly higher in diabetic patients than in controls (P<0.01).The BMD of lumbar spines (2～4) and femoral neck were significantly lower in diabetic patients than in controls (P<0.01).In diabetes mellitus BMD was significantly lower in macroalbuminuria group than in normal albuminuria and microalbuminuria groups (P<0.05).Conclusion The BMD in diabetes mellitus is decreased,which is more remarkable in the group with macroalbuminuria than in the groups with normal albuminuria and microalbuminuria.
[Key words] Diabetes mellitus; Urine albumin excretion rate; Bone mineral density
糖尿病和骨质疏松症将是21世纪主要的慢性疾病，研究表明糖尿病患者易发生骨量减少[1-5]，伴糖尿病肾病者更易并发骨质疏松症。蛋白尿是糖尿病肾病的标志之一，白蛋白尿排泄率(AER)是诊断早期糖尿病肾病的指标，本研究通过测定不同白蛋白尿排泄率糖尿病患者骨代谢生化指标及骨密度，以观察糖尿病患者AER与骨代谢改变的关系。
1 材料和方法
1.1 研究对象
Ⅱ型糖尿病132例，女74例，男58例，平均年龄(59.3±6.2)岁，平均体重指数(BMI)(23.6±2.3)kg/m2，糖尿病病程(8.2±5.3)年。糖尿病诊断根据1985年WHO标准。所有糖尿病患者无合并甲亢、风湿病等其他影响钙磷代谢的疾病，无使用激素、维生素D和钙剂史。血糖控制均用口服降糖药，无胰岛素使用史。根据性别及AER测定分为正常白蛋白尿组(AER<20μg/min)、微量白蛋白尿组(20μg/min≤AER<200μg/min)及大量白蛋白尿组(AER≥200μg/min)。对照组25例，男11例，女14例，平均年龄(60.3±4.2)岁，平均BMI(23.5±2.7)kg/m2。所有研究对象血尿素氮、肌酐均正常。
1.2 方法
所有观察对象均测定血钙、磷、碱性磷酸酶(ALP)、尿钙/肌酐等生化指标，并测定腰椎2～4前后位及髋并节部位的骨矿含量(g/cm2)。糖尿病患者测定尿AER，其方法为：患者休息状态下留24小时尿，加10ml甲苯防腐，尿标本置-20℃冰箱待测。AER以μg/min表示。计算方法为：AER=(白蛋白尿浓度×尿量)/1440min，测定方法用放射免疫分析法，药盒由天津德普公司提供，批内变异系数3.2%，批间变异系数4.5%。骨密度测定采用美国Hologic-2000双能X线骨矿含量测定仪。血、尿钙、磷、碱性磷酸酶、肌酐用Auto-TECH自动化分析仪测定。
1.3 统计学处理
结果以均数±标准差表示，组间比较用t检验和方差分析。
2 结果
2.1 糖尿病患者血、尿生化指标改变
糖尿病患者与对照组在年龄、性别构成、体重指数及血钙、血磷、ALP等方面无明显差异(表1)，尿钙/肌酐在糖尿病组显著高于对照组(P<0.01)，说明糖尿病患者尿钙排出量明显增加，体内钙代谢存在负平衡。
2.2 男性Ⅱ型糖尿病患者AER与BMD关系
58例男性糖尿病患者，根据AER分成3组，Ⅰ组(AER<20μg/min)、Ⅱ组(20μg/min≤AER<20μg/min)、Ⅲ组(AER≥200μg/min)，与男性对照组(Ⅳ组)比较，其骨密度结果见表2。
表1 糖尿病患者血、尿生化指标改变 指标
对照组
糖尿病组
例数(男/女)
25(11/14)
132(58/74)
年龄(岁)
60.3 ±4.2
59.3 ±6.2
BMI(kg/m2)
23.5 ±2.7
23.6 ±2.3
血钙(mmol/L)
2.35±0.20
2.31±0.23
血磷(mmol/L)
1.27±0.16
1.29±0.19
尿钙/肌酐
0.39±0.10
0.79±0.26*
ALP(U/L)
76.5 ±12.1
77.2 ±13.2
注：*与对照组比，P<0.01表2 男性Ⅱ型糖尿病患者AER与BMD关系 部位
Ⅰ(19例)
Ⅱ(21例)
Ⅲ(18例)
Ⅳ(11例)
L2
0.86±0.08
0.85±0.08
0.81±0.08
0.90±0.09
L3
0.88±0.08
0.89±0.08
0.81±0.08
0.91±0.10
L4
0.90±0.09
0.90±0.09
0.82±0.09
0.92±0.10
腰椎均值
0.88±0.07
0.88±0.08
0.82±0.08
0.91±0.10
Neck
0.76±0.07
0.75±0.07
0.70±0.07
0.81±0.09
Troch
0.62±0.06
0.62±0.07
0.58±0.06
0.68±0.10
Ward's
0.65±0.06
0.64±0.07
0.60±0.06
0.71±0.9
Inter
0.86±0.07
0.87±0.08
0.82±0.07
0.94±0.14
髋部均值
0.77±0.07
0.78±0.08
0.73±0.07
0.86±0.11
注：髋部BMD：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、与Ⅳ比，P<0.01，Ⅰ、Ⅱ与Ⅲ比，P<0.05，Ⅰ与Ⅱ比，P>0.05 腰椎BMD，Ⅲ组与Ⅰ、Ⅱ与Ⅳ组比较P<0.05。
表2结果显示，糖尿病患者不论AER正常或增高，其髋部BMD均明显低于对照组(P<0.01)，3组糖尿病患者中，大量白蛋白尿组(AER≥200μg/min)的BMD显著低于正常及微量白蛋白尿组(P<0.05)。
腰椎BMD仅是大量白蛋白尿组低于对照组(P<0.05)，说明男性糖尿病患者髋部骨量丢失早于腰椎。
2.3 女性Ⅱ型糖尿病患者AER与BMD关系
74例患者分3组，Ⅴ组(AER<20μg/min)、Ⅵ组(20μg/min≤AER<200μg/min)、Ⅶ组(AER≥200μg/min)、与女性对照组(Ⅷ组)比较，其骨密度结果见表3。
表3 女性Ⅱ型糖尿病患者AER与BMD关系 部位
Ⅴ(23例)
Ⅵ(25例)
Ⅶ(26例)
Ⅷ(14例)
L2
0.80±0.07
0.81±0.07
0.75±0.07
0.86±0.08
L3
0.85±0.08
0.84±0.08
0.79±0.07
0.90±0.10
L4
0.84±0.08
0.84±0.08
0.80±0.08
0.89±0.11
腰椎均值
0.82±0.07
0.81±0.07
0.77±0.07
0.88±0.10
Neck
0.67±0.06
0.66±0.07
0.61±0.06
0.70±0.08
Troch
0.59±0.06
0.59±0.06
0.53±0.06
0.62±0.09
Ward's
0.60±0.06
0.59±0.07
0.54±0.06
0.63±0.08
Inter
0.80±0.08
0.81±0.08
0.75±0.07
0.86±0.11
髋部均值
0.71±0.07
0.91±0.06
0.66±0.06
0.76±0.08
注：Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ与Ⅷ比，P<0.01，Ⅴ、Ⅵ与Ⅶ比，P<0.05，Ⅴ与Ⅵ比，P>0.05 表3结果提示，不论白蛋白尿量高、低，女性糖尿病患者其BMD均低于对照组(P<0.01)，正常白蛋白尿组与微量白蛋白尿组BMD差异不显著(P>0.05)，而大量白蛋白尿组BMD显著低于正常白蛋白尿组和微量白蛋白尿组BMD(P<0.05)。
3 讨论
糖尿病是由于胰岛素绝对或相对缺乏所致的内分泌代谢性疾病，其对人类健康的危害主要是其急、慢性并发症，著名的DCCT[6]研究已证明严格控制血糖可使糖尿病肾病、视网膜病变等并发症的发生率降低，患者寿命延长。这样影响生存质量的骨质疏松症应引起重视。糖尿病肾病与骨质疏松的关系已有研究，AER是诊断早期糖尿病肾病的指标，本文观察了不同AER(正常白蛋白尿、白蛋白微量尿及大量白蛋白尿)糖尿病患者BMD变化，结果显示观察对象中所有糖尿病患者与对照组相比，BMD明显下降，男、女糖尿病患者正常白蛋白尿患者的BMD亦比同性别对照组低，说明糖尿病患者存在明显钙、磷代谢异常、骨量下降。这与Gregorio[7，8]等的研究结果一致，糖尿病患者血糖增高，大量葡萄糖从尿中排出，产生渗透性利尿，引起钙、磷排出增加，本研究中糖尿病患者尿钙/肌酐显著高于对照组(P<0.01)，提示糖尿病患者确实存在钙负平衡。
糖尿病患者骨量下降的另一原因是胰岛素或胰岛素样生长因子Ⅰ缺乏或作用的减弱，成骨细胞表面存在胰岛素受体，胰岛素与受体结合后可促进骨胶原合成，当胰岛素减少或作用减弱(胰岛素受体或受体后缺陷)时，成骨细胞数目减少，活性降低，使成骨作用减少。胰岛素还有促进肾小管对钙、磷重吸收作用[9]，糖尿病时胰岛素缺乏，尿中钙、磷排出进一步增加，许多研究证实骨质疏松与维生素D受体基因多态性有关，但Hauache等[10]研究了78例IDDM患者维生素D受体与BMD关系，结果显示IDDM患者BMD与维生素D受体基因多态性关系不大。而Hampson等[11]的研究结果指出糖尿病患者BMD与其Ⅰ型胶原羧基端前肽基因的多态性有关。因此，糖尿病患者BMD受较多因素影响。
本组资料显示男性糖尿病患者Ⅰ、Ⅱ组腰椎BMD与对照组相似(P>0.05)，但髋部各部位BMD已显著低于对照组(P<0.01)，这一结果与Weinttoub[12]的结果一致，糖尿病患者髋部骨量丢失最早、最快，容易发生髋部骨折。而女性糖尿病患者腰椎和髋部的BMD均明显低于对照组，这可能与女性患者受雌激素下降影响易患骨质疏松有关。
本研究中不同AER糖尿病患者BMD结果显示，AER正常的糖尿病患者其BMD已明显低于对照组，表明AER虽然作为糖尿病肾病的早期诊断指标，但不能用于糖尿病骨质疏松的早期诊断。大量白蛋白尿的糖尿病患者其BMD显著低于正常及微量白蛋白尿者，提示严重糖尿病肾病骨量丢失比早期糖尿病肾病严重。这可能是由于：①大量尿蛋白，其尿钙、磷排出量大，尿蛋白丢失过多，易造成骨质疏松；②大量白蛋白尿晚期糖尿病肾病者其1α-羟化酶活性低，致体内1，25(OH)2D3活性下降，成骨细胞的活性下降及数量减少；③糖尿病肾病者存在继发性甲状旁腺功能亢进，PTH分泌增多，骨吸收增加[13]。但前已述及糖尿病伴骨质疏松病情复杂，且大量白蛋白尿严重糖尿病肾病患者往往有病程长、血糖长期控制不好等特点，而糖尿病的病程、血糖控制情况、年龄等因素本身也影响着BMD，值得进一步研究。
参考文献
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