心室肌细胞电生理异质性及其影响因素的研究进展
作者：李运田
单位：430030 湖北省武汉市,武汉同济医科大学附属同济医院 心内科
关键词：心脏电生理；心室肌；异质性
中国循环杂志000339 李运田综述 陆再英审校
摘要 介绍心室肌细胞电生理异质性的产生机制、病理生理因素和药物对其的影响。
中图分类号:Q954.66+3 文献标识码:A
文章编号:1000-3614(2000)03-0189-03
不同部位的心室肌细胞动作电位形态、离子流强弱以及对各种病理生理因素和药物反应性存在不同，称为心室肌细胞电生理异质性[1]。其在心律失常尤其是尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生中具有重要作用。本文就心室肌细胞电生理异质性及其影响因素做一综述。
, http://www.100md.com
1 心室肌细胞电生理异质性的解剖学基础
心外膜、心内膜心肌细胞和位于室壁中间层的心肌细胞(M细胞)的电生理特性不同，尤其是M细胞，具有独特的电生理特性：①动作电位1相具有类似于心外膜心肌细胞的“驼峰”形态[2]。②在慢频率时M细胞的动作电位时程(APD)较心外膜、心内膜心肌细胞的APD明显延长[3]。③在延长APD的药物如索他洛尔等的作用下M细胞的APD延长更加明显，且易产生早期后除极(EAD)，而心外膜、心内膜心肌细胞较难或不能记录到EAD[4]。上述3种心肌细胞构成了心室肌细胞电生理异质性的解剖基础。
M细胞主要分布于心室游离壁外膜下和内膜下深层这一区域，还分布于心室间隔和乳头肌深层。现已证实犬的M细胞占心室肌的40%以上[5]，人的左心室壁M细胞占30%左右[6]。
, 百拇医药 2 心室肌细胞电生理异质性的离子基础
已知参与心室肌细胞电生理异质性的离子流如下：
短暂外向钾电流(Ito)：Liu等[7]报道，心外膜心肌细胞和M细胞的“驼峰”形态是由于它们有较强的Ito。当Ito被4-氨基吡啶选择性地阻断后，它们的“驼峰”形态消失，而使3种细胞动作电位1相形态相似。
延迟整流钾电流(Ik)：Ik包括Ikr和Iks两种成份，Ikr为快激活成份，Iks为慢激活成份。膜片钳研究显示[7]：①慢频率刺激时，M细胞的Ik较心外膜、心内膜心肌细胞的Ik小。②3种心肌细胞Ikr尾电流无显著差异。③M细胞的Iks尾电流几乎为心外膜、心内膜心肌细胞的一半，表明M细胞的独特性主要是由于Iks较小的缘故。
, 百拇医药
晚期钠内流(INa)：在钠通道失活过程中，有一小部分失活慢，形成晚期钠内流，有利于动作电位2相的延长。有报道，M细胞的晚期钠内流较心外膜、心内膜心肌细胞大且其失活慢，导致M细胞2期平台延长，APD相应地延长[8]。
ATP敏感性钾通道：有研究表明[9]，与心内膜心肌细胞相比，心外膜心肌细胞对ATP敏感性高，当ATP浓度降低如缺血时，心外膜心肌细胞通道开放能力强且其APD缩短更明显。
Liu等[7]研究表明，3种心肌细胞内向整流K电流无明显差异。其它离子流如钙电流、钠—钙交换电流等，在3种心肌细胞之间是否不同，未见文献报道。
3 病理生理因素和药物对心室肌细胞电生理异质性的影响
3.1 病理生理因素的影响
, 百拇医药
Sicouri等[3]的研究显示：慢频率时，M细胞的APD在各种[K+]0浓度下显著较心外膜、心内膜心肌细胞延长。与高[K+]0相比，低[K+]0时M细胞的APD延长更明显，且有的标本还呈现后除极而心外膜和心内膜心肌细胞无类似现象。
3.2 药物的影响
Ⅰ类抗心律失常药 ①奎尼丁：离体实验研究表明，慢频率时奎尼丁延长3种心肌细胞的APD，其中以延长M细胞APD为显著，低钾时上述作用更加明显。Sicouri等[10]分别在心外膜、心内膜心肌细胞标本和M细胞标本中加入1 μg/ml的奎尼丁，在[K+]0为4 mmol/L时，60%的M细胞标本发生了EAD，20%出现了EAD诱发的触发活动；当[K+]0降至2 mmol/L时，所有的M细胞标本均出现了EAD诱发的触发活动，而心外膜心肌细胞和心内膜心肌细胞标本无一例发生EAD和触发活动。②美西律：Shimizu等[11]的研究显示：在慢频率时，美西律可抑制晚期钠内流(INa)，使动作电位2相缩短。由于M细胞的晚期钠内流较心外膜、心内膜心肌细胞大，故M细胞的APD缩短更明显，使3种细胞的APD趋于一致，并且已证实这一作用与美西律抗心律失常效应相关。③氟卡尼：Krishnan等[12]的研究表明，低浓度的氟卡尼延长心外膜心肌细胞的APD，高浓度则使缩短APD，对心内膜心肌细胞作用甚弱，从而在两种细胞之间产生复极离散。氟卡尼对M细胞的电生理作用未见报道。
, 百拇医药
Ⅲ类抗心律失常药 索他洛尔选择性地阻滞心室肌细胞的Ikr，对Iks则无影响。由于M细胞Iks较心外膜、心内膜肌细胞小，使复极时M细胞APD的延长更为明显，从而增加心室肌细胞电生理异质性。胺碘酮对三层心肌APD作用的离子基础是复杂的，在心外膜、心内膜心肌细胞，Iks相对较大而缓慢INa较小，如果胺碘酮对他们等量的阻滞，可使复极时净外向电流减少，复极时程延长。在M细胞，其Iks较小而缓慢INa较大，对它们等量的阻滞，可使复极时净外向电流增加，复极时程缩短，使三层心肌的APD趋于一致[13]。
KATP通道开放剂 DiDiego等[14]研究显示，由于心外膜、心内膜心肌细胞KATP通道对ATP敏感性不同，吡那地尔缩短心外膜、心内膜心肌细胞APD的程度不同，其中以缩短心内膜心肌细胞的APD较明显。
, 百拇医药
4 结语
近年来电生理研究表明，TdP的发生与心室肌细胞电生理异质性有关[15]。跨室壁心肌细胞复极的不均一可在三层心肌内产生不应期和复极离散，导致壁内折返和折返性心律失常；M细胞易出现EAD，可触发室性心律失常，上述两种作用共同促进了TdP的发生。鉴于3种心肌细胞对药物的反应不同，为合理选用抗心律失常药物预防心律失常尤其是TdP的发生提供了新的见解。
李运田(1965-)男,主治医师,博士研究生,主要从事心脏电生理方面研究
参考文献
1，Sicouri S,Antzelevitch C.A subpopulation of cells with unique electropysilogical properties in the deep subepicardium of the canine ventricle:the M cell.Circ Res,1991,68：1729—1741.
, http://www.100md.com
2，丁国良，崔长琮，陈前，等.犬心室肌M细胞动作电位特性及其瞬时外向钾电流研究.中国病理生理杂志，1998，14：898.
3，Sicouri S,Fish J,Antzelevitch C.Ditribution of M cells in the canine ventricle.J Cardiovasc Electrophsiol,1994,5：824—837.
4，Antzelevitch C,Nesterenko VV,Yan GX.Role of M cells in acquired long QT syndrom,U waves,and Torsade de points.J Electrocardial,1995,28(suppl)：131—138.
5，Antzelevitch C,Sicouri C.Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarization:role of M cells in the generation of U waves triggered activity and torsade de points.JACC,1994,23：259.
, http://www.100md.com
6，Drouin E,Charpentier F,Gauthier C,et al.Electrophysiological characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart:evidence for presence of M cells.JACC,1995,26：185.
7，Liu DW,Antzelevitch C.Characeristics of the delayed rectifier current (Ikr and Iks)in canine ventricular epicardial,midmyocardial,and endocardial myocytes:A weaker Iks contributes to the long action potential of the M cell.Circ Res,1995,76：351—365.
, 百拇医药
8，Edulestone GT,Zygmunt AC,Antzelevith C.Larger late sodium currents to the larger action potential of the M cells in canine ventricular myocardium.PACE,1996,19：Ⅱ—259.
9，Furukawa T,Kimura S,Furukawa N,et al.Role of cardiac ATP-regulated potassium channels in differential responses of endocardial and epicardial cells to isochemia.Circulation,1991,68：1693—1702.
10，Sicouri S,Antzelevitch C.Drug-induced after depolarizations and triggered activity occur in a discrete subpopulation of ventricular muscle cells (M cells)in the cannie heart:quinidine and digitalis.J Cardiovasc Electrophysiol,1993,4：48—58.
, http://www.100md.com
11，Shimizu W,Antzelevitch C.Sodium channel block with mexiletime is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing torsade de points in LQT2 and LQT3 Models of the Long-QT syndrome.Circulation,1997,96：2038—2048.
12，Krishnan SC,Antzelevitch C.Flecainide-induced arrhythmia in canine ventricular epicardium:Phase 2 reentry?Circulation,1993,87：562—572.
13，Sicouri S,Moro S,Litovsky S,et al.Chronic amiodarone reduced transmural dispersion of repolarization in the canine heart.J Cardiovasc Electrophysiol,1997,8：1269—1279.
, 百拇医药
14，Di Diego JM,Antzelevitch C.Pinacidil-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in canine ventricular tissues:does activation of ATP-regulated potassium current promote phase 2 reentry?Circulation,1993,88：1177—1189.
15，Antzelevitch C,Nesterenko VV,Yan GX.The role of M cells in acquired long QT syndrom,U waves and torsade de points.J Electrophysiol,1996,28(suppl)：131—138.
1999-10-02
2000-01-17, 百拇医药
单位：430030 湖北省武汉市,武汉同济医科大学附属同济医院 心内科
关键词：心脏电生理；心室肌；异质性
中国循环杂志000339 李运田综述 陆再英审校
摘要 介绍心室肌细胞电生理异质性的产生机制、病理生理因素和药物对其的影响。
中图分类号:Q954.66+3 文献标识码:A
文章编号:1000-3614(2000)03-0189-03
不同部位的心室肌细胞动作电位形态、离子流强弱以及对各种病理生理因素和药物反应性存在不同，称为心室肌细胞电生理异质性[1]。其在心律失常尤其是尖端扭转型室性心动过速(TdP)的发生中具有重要作用。本文就心室肌细胞电生理异质性及其影响因素做一综述。
, http://www.100md.com
1 心室肌细胞电生理异质性的解剖学基础
心外膜、心内膜心肌细胞和位于室壁中间层的心肌细胞(M细胞)的电生理特性不同，尤其是M细胞，具有独特的电生理特性：①动作电位1相具有类似于心外膜心肌细胞的“驼峰”形态[2]。②在慢频率时M细胞的动作电位时程(APD)较心外膜、心内膜心肌细胞的APD明显延长[3]。③在延长APD的药物如索他洛尔等的作用下M细胞的APD延长更加明显，且易产生早期后除极(EAD)，而心外膜、心内膜心肌细胞较难或不能记录到EAD[4]。上述3种心肌细胞构成了心室肌细胞电生理异质性的解剖基础。
M细胞主要分布于心室游离壁外膜下和内膜下深层这一区域，还分布于心室间隔和乳头肌深层。现已证实犬的M细胞占心室肌的40%以上[5]，人的左心室壁M细胞占30%左右[6]。
, 百拇医药 2 心室肌细胞电生理异质性的离子基础
已知参与心室肌细胞电生理异质性的离子流如下：
短暂外向钾电流(Ito)：Liu等[7]报道，心外膜心肌细胞和M细胞的“驼峰”形态是由于它们有较强的Ito。当Ito被4-氨基吡啶选择性地阻断后，它们的“驼峰”形态消失，而使3种细胞动作电位1相形态相似。
延迟整流钾电流(Ik)：Ik包括Ikr和Iks两种成份，Ikr为快激活成份，Iks为慢激活成份。膜片钳研究显示[7]：①慢频率刺激时，M细胞的Ik较心外膜、心内膜心肌细胞的Ik小。②3种心肌细胞Ikr尾电流无显著差异。③M细胞的Iks尾电流几乎为心外膜、心内膜心肌细胞的一半，表明M细胞的独特性主要是由于Iks较小的缘故。
, 百拇医药
晚期钠内流(INa)：在钠通道失活过程中，有一小部分失活慢，形成晚期钠内流，有利于动作电位2相的延长。有报道，M细胞的晚期钠内流较心外膜、心内膜心肌细胞大且其失活慢，导致M细胞2期平台延长，APD相应地延长[8]。
ATP敏感性钾通道：有研究表明[9]，与心内膜心肌细胞相比，心外膜心肌细胞对ATP敏感性高，当ATP浓度降低如缺血时，心外膜心肌细胞通道开放能力强且其APD缩短更明显。
Liu等[7]研究表明，3种心肌细胞内向整流K电流无明显差异。其它离子流如钙电流、钠—钙交换电流等，在3种心肌细胞之间是否不同，未见文献报道。
3 病理生理因素和药物对心室肌细胞电生理异质性的影响
3.1 病理生理因素的影响
, 百拇医药
Sicouri等[3]的研究显示：慢频率时，M细胞的APD在各种[K+]0浓度下显著较心外膜、心内膜心肌细胞延长。与高[K+]0相比，低[K+]0时M细胞的APD延长更明显，且有的标本还呈现后除极而心外膜和心内膜心肌细胞无类似现象。
3.2 药物的影响
Ⅰ类抗心律失常药 ①奎尼丁：离体实验研究表明，慢频率时奎尼丁延长3种心肌细胞的APD，其中以延长M细胞APD为显著，低钾时上述作用更加明显。Sicouri等[10]分别在心外膜、心内膜心肌细胞标本和M细胞标本中加入1 μg/ml的奎尼丁，在[K+]0为4 mmol/L时，60%的M细胞标本发生了EAD，20%出现了EAD诱发的触发活动；当[K+]0降至2 mmol/L时，所有的M细胞标本均出现了EAD诱发的触发活动，而心外膜心肌细胞和心内膜心肌细胞标本无一例发生EAD和触发活动。②美西律：Shimizu等[11]的研究显示：在慢频率时，美西律可抑制晚期钠内流(INa)，使动作电位2相缩短。由于M细胞的晚期钠内流较心外膜、心内膜心肌细胞大，故M细胞的APD缩短更明显，使3种细胞的APD趋于一致，并且已证实这一作用与美西律抗心律失常效应相关。③氟卡尼：Krishnan等[12]的研究表明，低浓度的氟卡尼延长心外膜心肌细胞的APD，高浓度则使缩短APD，对心内膜心肌细胞作用甚弱，从而在两种细胞之间产生复极离散。氟卡尼对M细胞的电生理作用未见报道。
, 百拇医药
Ⅲ类抗心律失常药 索他洛尔选择性地阻滞心室肌细胞的Ikr，对Iks则无影响。由于M细胞Iks较心外膜、心内膜肌细胞小，使复极时M细胞APD的延长更为明显，从而增加心室肌细胞电生理异质性。胺碘酮对三层心肌APD作用的离子基础是复杂的，在心外膜、心内膜心肌细胞，Iks相对较大而缓慢INa较小，如果胺碘酮对他们等量的阻滞，可使复极时净外向电流减少，复极时程延长。在M细胞，其Iks较小而缓慢INa较大，对它们等量的阻滞，可使复极时净外向电流增加，复极时程缩短，使三层心肌的APD趋于一致[13]。
KATP通道开放剂 DiDiego等[14]研究显示，由于心外膜、心内膜心肌细胞KATP通道对ATP敏感性不同，吡那地尔缩短心外膜、心内膜心肌细胞APD的程度不同，其中以缩短心内膜心肌细胞的APD较明显。
, 百拇医药
4 结语
近年来电生理研究表明，TdP的发生与心室肌细胞电生理异质性有关[15]。跨室壁心肌细胞复极的不均一可在三层心肌内产生不应期和复极离散，导致壁内折返和折返性心律失常；M细胞易出现EAD，可触发室性心律失常，上述两种作用共同促进了TdP的发生。鉴于3种心肌细胞对药物的反应不同，为合理选用抗心律失常药物预防心律失常尤其是TdP的发生提供了新的见解。
李运田(1965-)男,主治医师,博士研究生,主要从事心脏电生理方面研究
参考文献
1，Sicouri S,Antzelevitch C.A subpopulation of cells with unique electropysilogical properties in the deep subepicardium of the canine ventricle:the M cell.Circ Res,1991,68：1729—1741.
, http://www.100md.com
2，丁国良，崔长琮，陈前，等.犬心室肌M细胞动作电位特性及其瞬时外向钾电流研究.中国病理生理杂志，1998，14：898.
3，Sicouri S,Fish J,Antzelevitch C.Ditribution of M cells in the canine ventricle.J Cardiovasc Electrophsiol,1994,5：824—837.
4，Antzelevitch C,Nesterenko VV,Yan GX.Role of M cells in acquired long QT syndrom,U waves,and Torsade de points.J Electrocardial,1995,28(suppl)：131—138.
5，Antzelevitch C,Sicouri C.Clinical relevance of cardiac arrhythmias generated by afterdepolarization:role of M cells in the generation of U waves triggered activity and torsade de points.JACC,1994,23：259.
, http://www.100md.com
6，Drouin E,Charpentier F,Gauthier C,et al.Electrophysiological characteristics of cells spanning the left ventricular wall of human heart:evidence for presence of M cells.JACC,1995,26：185.
7，Liu DW,Antzelevitch C.Characeristics of the delayed rectifier current (Ikr and Iks)in canine ventricular epicardial,midmyocardial,and endocardial myocytes:A weaker Iks contributes to the long action potential of the M cell.Circ Res,1995,76：351—365.
, 百拇医药
8，Edulestone GT,Zygmunt AC,Antzelevith C.Larger late sodium currents to the larger action potential of the M cells in canine ventricular myocardium.PACE,1996,19：Ⅱ—259.
9，Furukawa T,Kimura S,Furukawa N,et al.Role of cardiac ATP-regulated potassium channels in differential responses of endocardial and epicardial cells to isochemia.Circulation,1991,68：1693—1702.
10，Sicouri S,Antzelevitch C.Drug-induced after depolarizations and triggered activity occur in a discrete subpopulation of ventricular muscle cells (M cells)in the cannie heart:quinidine and digitalis.J Cardiovasc Electrophysiol,1993,4：48—58.
, http://www.100md.com
11，Shimizu W,Antzelevitch C.Sodium channel block with mexiletime is effective in reducing dispersion of repolarization and preventing torsade de points in LQT2 and LQT3 Models of the Long-QT syndrome.Circulation,1997,96：2038—2048.
12，Krishnan SC,Antzelevitch C.Flecainide-induced arrhythmia in canine ventricular epicardium:Phase 2 reentry?Circulation,1993,87：562—572.
13，Sicouri S,Moro S,Litovsky S,et al.Chronic amiodarone reduced transmural dispersion of repolarization in the canine heart.J Cardiovasc Electrophysiol,1997,8：1269—1279.
, 百拇医药
14，Di Diego JM,Antzelevitch C.Pinacidil-induced electrical heterogeneity and extrasystolic activity in canine ventricular tissues:does activation of ATP-regulated potassium current promote phase 2 reentry?Circulation,1993,88：1177—1189.
15，Antzelevitch C,Nesterenko VV,Yan GX.The role of M cells in acquired long QT syndrom,U waves and torsade de points.J Electrophysiol,1996,28(suppl)：131—138.
1999-10-02
2000-01-17, 百拇医药