国产辛伐他汀与舒降之调血脂作用的对比观察
作者：周瑞海 高海青 王爱红 阎素华 赵长芹 娄兹谟 王建春 朱兴雷 邢启崇 李秀琴 刘向群 赵玉杰
单位：周瑞海 高海青 赵长芹 李秀琴 刘向群(250012,山东省济南市,山东医科大学附属医院,老年病科)；王爱红(山东千佛山医院,心内科)；阎素华(山东千立医院,循环科)；娄兹谟(山东千佛山医院,心内科)；王建春 朱兴雷(山东千立医院,循环科)；邢启崇 赵玉杰(山东千佛山医院,心内科)
关键词：辛伐他汀；血脂
中国循环杂志000316 摘要
目的：对比观察国产辛代他汀与进口辛伐他汀(舒降之)对高脂血症患者的调血脂作用。
方法：将160例高脂血症患者以抽签法随机分为辛伐他汀组(n＝100)及舒降之组(n＝60)，分别口服国产辛伐他汀及舒降之。观察用药4周及8周患者的血清总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，(TC-HDL-C)/HDL-C及甘油三酯(TG)变化。
, 百拇医药
结果：服用国产辛伐他汀4周及8周可分别使患者血清TC降低22.8%、28.1%，LDL-C降低27.9%、32.2%，(TC-HDL-C)/HDL-C降低36.3%、45.2%，HDL-C升高13.4%、16.1%，合并高甘油三酯血症患者TG降低19.4%、29.4%，但对单纯高胆固醇血症患者TG水平无显著影响。服药4周即有明显调血脂疗效。
结论：国产辛伐他汀调血脂作用疗效肯定，与其相应进口产品舒降之比较基本相同。
中图分类号:R54 文献标识码:A
文章编号:1000-3614(2000)03-0157-02
Comparative Study on the Lipid-Regulating Effects of Domestic and Imported Simvastatin
, 百拇医药
Zhou Ruihai,Gao Haiqing,Wang Aihong,et al.
(Department of Geriatrics,Affiliated Hospital of Shandong Medical University, Jinan 250012,Shandong)
Abstract
Objective:To investigate the effects of domestic and imported simvastatin on lipid metabolism in patients with primary hyperlipidemia.
Methods:One hundred and sixty patients with primary hyperlipidemia were randomly assigned into domestic simvastatin group(n＝100)and imported simvastatin group(n＝60)by lots-drawing.They were given domestic and imported simvastatin respectively,5mg Bid for 8 weeks.Serum levels of total cholesterol(TC),triglyceride(TG)and high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)were measured at the ends of 4 and 8 weeks of the trial period.(TC-LDL-C)/HDL-C was calculated.Low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)was calculated with friedewald formula.
, 百拇医药
Results:Four and 8 weeks after administration of domestic simvastatin,TC was decreased by 22.8% and 28.1%，LDL-C decreased by 27.9% and 32.2%,(TC-LDL-C)/HDL-C decreased by 36.3% and 45.2%,while HDL-C increased by 13.4% and 16.1%，respectively.In patients combined with hypertriglyceridemia serum，TG was decreased by 19.4% and 29.4%,but no significant change of TG level was observed in patients with isolated hypercholesterolemia.
Conclusion:Domestic simvastatin has satisfactory lipid-regulating effects similar to those of its imported counterpart.
, 百拇医药
Key words Simvastatin;Lipids
羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂为有前途的调血脂药物，其中辛伐他汀(simvastatin)已列为国家基本药物。经山东省卫生厅及卫生部山东医科大学临床药理基地批准，我们对青岛海洋大学研制的国产辛伐他汀调血脂作用进行了临床研究，并与进口辛伐他汀(舒降之)进行比较。
1 对象与方法
病例选择 1997年3月～1998年2月在我院住院的高脂血症患者160例，均患有高胆固醇血症或合并高甘油三酯血症；空腹血清总胆固醇(TC)≥6.5 mmol/L或甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L，排除继发性高脂血症患者。
药品 国产辛伐他汀，青岛海洋大学产，每片5 mg，批号970704。舒降之为美国默沙东产，每片5 mg，批号97044。
, http://www.100md.com
研究设计 将受试患者按入选先后编号并按预先随机抽签法之编号分配方法分为辛伐他汀组(100例)及舒降之组(60例)。两组患者平均年龄分别为57.1±9.2岁及59.1±9.7岁，性别(男/女)组成分别为54/46及31/29。两组患者情况相近。两组分别口服辛伐他汀及舒降之，每次5 mg，分别于早、晚餐后服用，持续8周于用药前、用药4周及8周末测定及记录观察指标。
观察指标 ①血脂相关指标：血清TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及(TC-HDL-C)/HDL-C。LDL-C采用Friedewald公式计算(TG：1.70～4.52 mmol/L),LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2；②其他指标：测定肝功能、肾功能、尿常规、血小板计数、血清肌酸激酶(CK)，并记录不良反应。
疗效判定标准 参照卫生部“新药(西药)临床研究指导原则。”
, http://www.100md.com
统计分析 计量资料以
±s表示，用药前后相关指标比较采用配对t检验，两组间变化程度比较采用非配对t检验，两组间疗效比较采用χ2检验。
2 结果
两组患者用药前后血脂、脂蛋白水平变化见表1。辛伐他汀组单纯高胆固醇血症患者(46例)血清TG水平用药前、用药4周及8周分别为1.19±0.23、1.39±0.40、1.27±0.29 mmol/L；舒降之组(27例)分别为1.23±0.52、1.35±0.38、1.17±0.31 mmol/L，用药前后差异无显著性。
调脂疗效：用药8周两组调脂疗效比较无明显差异，见表2。
表1 两组患者用药前后血脂、脂蛋白水平变化(mmol/L，±s) 组别
, 百拇医药
TC
TG
HDL-C
LDL-C
(TC-HDL-C)/HDL-C
辛伐他汀组
n＝100
n＝54*
n＝100
n＝42△
n＝100
用药前
, http://www.100md.com
7.1±
1.1
3.6±
3.0
0.86±
0.32
5.0±
0.8
7.9±
4.3
用药4周
5.7±
0.9
, 百拇医药
2.6±
1.8
1.19±
0.32
4.0±
0.9
4.2±
2.2
(↓22.8±
13.1)
(↓19.4±
47.6)
(↑13.4±
, http://www.100md.com
34.8)
(↓27.9±
17.1)
(↓36.3±
22.1)
用药8周
5.3±
1.0
2.0±
1.2
1.21±
0.31
3.7±
, http://www.100md.com
1.0
3.8±
2.1
(↓28.1±
15.0)
(↓29.4±
39.4)
(↑16.1±
31.2)
(↓32.2±
21.3)
(↓45.2±
19.5)
, 百拇医药
舒降之组
n＝60
n＝33
n＝60
n＝28△
n＝60
用药前
7.4±
1.2
3.1±
1.7
0.89±
, http://www.100md.com 0.31
5.1±
0.9
7.8±
4.5
用药4周
5.9±
1.1
2.3±
1.0
1.23±
0.30
4.1±
, 百拇医药
1.0
3.9±
2.3
(↓23.7±
13.9)
(↓29.6±
25.0)
(↑10.6±
28.9)
(↓26.8±
18.0)
(↓33.5±
20.1)
, 百拇医药
用药8周
5.4±
0.9
1.8±
0.9
1.23±
0.34
3.9±
0.9
3.8±
1.8
(↓25.2±
15.4)
, 百拇医药
(↓40.1±
29.3)
(↑16.4±
32.1)
(↓31.1±
22.0)
(↓41.3±
18.8)
注：各组用药4周及8周与本组用药前相比P均<0.001。括号内为百分数 ↓示较用药前下降，↑示较用药前升高。*指TG>1.70 mmol/L的例数 △指TG为1.70～4.52 mmol/L计算的例数。TC：总胆固醇 TG：甘油三酯 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇表2 两组患者用药8周调脂疗效(例) 组别
, http://www.100md.com
例数
显效△
有效△
无效△
恶化△
总有效率(%)
辛伐他汀组
TC
100
72(72.0)
17(17.0)
10(10.0)
, 百拇医药
1(1.0)
89.0
TG
54*
22(40.7)
13(24.7)
16(29.6)
3(5.6)
65.4
HDL-C
100
28(28.0)
, 百拇医药
20(20.0)
42(42.0)
1(1.0)
48.0
(TC-HDL-C)/HDL-C
100
88(88.0)
8(8.0)
3(3.0)
1(1.0)
96.0
舒降之组
, http://www.100md.com
TC
60
41(68.3)
12(20.0)
6(10.0)
1(1.7)
88.3
TG
33*
17(51.5)
9(27.3)
6(18.2)
, 百拇医药
1(3.0)
78.8
HDL-C
60
15(25.0)
15(25.0)
26(43.3)
4(6.7)
50.0
(TC-HDL-C)/HDL-C
60
53(88.3)
, 百拇医药
3((5.0)
3(5.0)
1(1.7)
93.3
注：括号内为百分数。△标准见参考文献[1]。余注见表1
不良反应：本研究中，国产辛伐他汀组有1例溃疡病患者用药1周时出现腹痛，停药1周后症状消失。1例出现恶心，3例出现上腹不适，均继续服药后消失。舒降之组1例出现一过性血清谷丙转氨酶升高，但未超过正常值上限1倍，停药1周后复查恢复正常；1例出现便秘，2例出现上腹不适，均继续服药后消失。两组患者均未见血清肌酸激酶升高。
3 讨论
本研究表明，国产辛伐他汀及舒降之均具有良好的调血脂作用，可显著降低高胆固醇血症患者血清TC、LDL-C水平及(TC-HDL-C)/HDL-C，升高HDL-C水平。对混合型高脂血症患者尚可降低TG水平，但对单纯高胆固醇血症患者血清TG水平无影响。国产辛伐他汀与舒降之调血脂作用相似，与国外对舒降之的研究报道一致[2]。他汀类降低血胆固醇作用机制明确，但其对TG代谢的影响机制过去一直不清楚。最近Schoonjans等[3]发现辛伐他汀可使体内脂蛋白脂酶(LPL)信使核糖核酸表达及脂肪组织与心脏脂蛋白脂酶活性增加，体内脂蛋白脂酶抑制物载脂蛋白CⅢ水平降低，因此，他汀类降血清TG机制与其增加脂蛋白脂酶，分解富含TG脂蛋白有关。
, 百拇医药
本研究表明，国产辛伐他汀对高脂血症患者具有可靠的调血脂作用，不良反应轻微短暂，发生率低，为较好的调血脂药物，可代替进口产品。
(致谢：山东医科大学卫生统计学教研室束怀符教授在研究资料统计处理中给予了热情帮助；山东医科大学附属医院郑发昌、陆廷菡、陈焕芹、钟宁、肖云玲、张梅、潘秀荣等医师积极参加了本研究工作或给予了大力支持，谨致谢意。)
周瑞海(1964-)男,副教授,硕士,硕士研究生导师,1991-1992年赴日本研修,1999年再赴日本研修至今,主要从事老年心血管病临床与科研工作
参考文献
1，中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组，刘国仗，胡大一，等.心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血管病杂志，1998，26：5—11.
2，Tikkanen MJ,Laakso M,Ilmonen M,et al.Treatment of hyper cholesterolemia and combined hyperlipidemia with simvastatin and gemfibrozil in patients with NIDDM.A multicenter comparison study.Diabetes Care,1998,21：477—481.
3，Schoonjans K,Peinado OJ,Fruchart JC,et al.3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors reduce serum triglyceride levels through modulation of apolipoprotein C-Ⅲ and lipoprotein lipase.FEBS Lett,1999,452：160—164.
1999-10-25
2000-01-21, http://www.100md.com
单位：周瑞海 高海青 赵长芹 李秀琴 刘向群(250012,山东省济南市,山东医科大学附属医院,老年病科)；王爱红(山东千佛山医院,心内科)；阎素华(山东千立医院,循环科)；娄兹谟(山东千佛山医院,心内科)；王建春 朱兴雷(山东千立医院,循环科)；邢启崇 赵玉杰(山东千佛山医院,心内科)
关键词：辛伐他汀；血脂
中国循环杂志000316 摘要
目的：对比观察国产辛代他汀与进口辛伐他汀(舒降之)对高脂血症患者的调血脂作用。
方法：将160例高脂血症患者以抽签法随机分为辛伐他汀组(n＝100)及舒降之组(n＝60)，分别口服国产辛伐他汀及舒降之。观察用药4周及8周患者的血清总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，(TC-HDL-C)/HDL-C及甘油三酯(TG)变化。
, 百拇医药
结果：服用国产辛伐他汀4周及8周可分别使患者血清TC降低22.8%、28.1%，LDL-C降低27.9%、32.2%，(TC-HDL-C)/HDL-C降低36.3%、45.2%，HDL-C升高13.4%、16.1%，合并高甘油三酯血症患者TG降低19.4%、29.4%，但对单纯高胆固醇血症患者TG水平无显著影响。服药4周即有明显调血脂疗效。
结论：国产辛伐他汀调血脂作用疗效肯定，与其相应进口产品舒降之比较基本相同。
中图分类号:R54 文献标识码:A
文章编号:1000-3614(2000)03-0157-02
Comparative Study on the Lipid-Regulating Effects of Domestic and Imported Simvastatin
, 百拇医药
Zhou Ruihai,Gao Haiqing,Wang Aihong,et al.
(Department of Geriatrics,Affiliated Hospital of Shandong Medical University, Jinan 250012,Shandong)
Abstract
Objective:To investigate the effects of domestic and imported simvastatin on lipid metabolism in patients with primary hyperlipidemia.
Methods:One hundred and sixty patients with primary hyperlipidemia were randomly assigned into domestic simvastatin group(n＝100)and imported simvastatin group(n＝60)by lots-drawing.They were given domestic and imported simvastatin respectively,5mg Bid for 8 weeks.Serum levels of total cholesterol(TC),triglyceride(TG)and high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)were measured at the ends of 4 and 8 weeks of the trial period.(TC-LDL-C)/HDL-C was calculated.Low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)was calculated with friedewald formula.
, 百拇医药
Results:Four and 8 weeks after administration of domestic simvastatin,TC was decreased by 22.8% and 28.1%，LDL-C decreased by 27.9% and 32.2%,(TC-LDL-C)/HDL-C decreased by 36.3% and 45.2%,while HDL-C increased by 13.4% and 16.1%，respectively.In patients combined with hypertriglyceridemia serum，TG was decreased by 19.4% and 29.4%,but no significant change of TG level was observed in patients with isolated hypercholesterolemia.
Conclusion:Domestic simvastatin has satisfactory lipid-regulating effects similar to those of its imported counterpart.
, 百拇医药
Key words Simvastatin;Lipids
羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂为有前途的调血脂药物，其中辛伐他汀(simvastatin)已列为国家基本药物。经山东省卫生厅及卫生部山东医科大学临床药理基地批准，我们对青岛海洋大学研制的国产辛伐他汀调血脂作用进行了临床研究，并与进口辛伐他汀(舒降之)进行比较。
1 对象与方法
病例选择 1997年3月～1998年2月在我院住院的高脂血症患者160例，均患有高胆固醇血症或合并高甘油三酯血症；空腹血清总胆固醇(TC)≥6.5 mmol/L或甘油三酯(TG)≥1.7 mmol/L，排除继发性高脂血症患者。
药品 国产辛伐他汀，青岛海洋大学产，每片5 mg，批号970704。舒降之为美国默沙东产，每片5 mg，批号97044。
, http://www.100md.com
研究设计 将受试患者按入选先后编号并按预先随机抽签法之编号分配方法分为辛伐他汀组(100例)及舒降之组(60例)。两组患者平均年龄分别为57.1±9.2岁及59.1±9.7岁，性别(男/女)组成分别为54/46及31/29。两组患者情况相近。两组分别口服辛伐他汀及舒降之，每次5 mg，分别于早、晚餐后服用，持续8周于用药前、用药4周及8周末测定及记录观察指标。
观察指标 ①血脂相关指标：血清TC、TG、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平及(TC-HDL-C)/HDL-C。LDL-C采用Friedewald公式计算(TG：1.70～4.52 mmol/L),LDL-C(mmol/L)=TC-HDL-C-TG/2.2；②其他指标：测定肝功能、肾功能、尿常规、血小板计数、血清肌酸激酶(CK)，并记录不良反应。
疗效判定标准 参照卫生部“新药(西药)临床研究指导原则。”
, http://www.100md.com
统计分析 计量资料以
±s表示，用药前后相关指标比较采用配对t检验，两组间变化程度比较采用非配对t检验，两组间疗效比较采用χ2检验。2 结果
两组患者用药前后血脂、脂蛋白水平变化见表1。辛伐他汀组单纯高胆固醇血症患者(46例)血清TG水平用药前、用药4周及8周分别为1.19±0.23、1.39±0.40、1.27±0.29 mmol/L；舒降之组(27例)分别为1.23±0.52、1.35±0.38、1.17±0.31 mmol/L，用药前后差异无显著性。
调脂疗效：用药8周两组调脂疗效比较无明显差异，见表2。
表1 两组患者用药前后血脂、脂蛋白水平变化(mmol/L，
±s) 组别, 百拇医药
TC
TG
HDL-C
LDL-C
(TC-HDL-C)/HDL-C
辛伐他汀组
n＝100
n＝54*
n＝100
n＝42△
n＝100
用药前
, http://www.100md.com
7.1±
1.1
3.6±
3.0
0.86±
0.32
5.0±
0.8
7.9±
4.3
用药4周
5.7±
0.9
, 百拇医药
2.6±
1.8
1.19±
0.32
4.0±
0.9
4.2±
2.2
(↓22.8±
13.1)
(↓19.4±
47.6)
(↑13.4±
, http://www.100md.com
34.8)
(↓27.9±
17.1)
(↓36.3±
22.1)
用药8周
5.3±
1.0
2.0±
1.2
1.21±
0.31
3.7±
, http://www.100md.com
1.0
3.8±
2.1
(↓28.1±
15.0)
(↓29.4±
39.4)
(↑16.1±
31.2)
(↓32.2±
21.3)
(↓45.2±
19.5)
, 百拇医药
舒降之组
n＝60
n＝33
n＝60
n＝28△
n＝60
用药前
7.4±
1.2
3.1±
1.7
0.89±
, http://www.100md.com 0.31
5.1±
0.9
7.8±
4.5
用药4周
5.9±
1.1
2.3±
1.0
1.23±
0.30
4.1±
, 百拇医药
1.0
3.9±
2.3
(↓23.7±
13.9)
(↓29.6±
25.0)
(↑10.6±
28.9)
(↓26.8±
18.0)
(↓33.5±
20.1)
, 百拇医药
用药8周
5.4±
0.9
1.8±
0.9
1.23±
0.34
3.9±
0.9
3.8±
1.8
(↓25.2±
15.4)
, 百拇医药
(↓40.1±
29.3)
(↑16.4±
32.1)
(↓31.1±
22.0)
(↓41.3±
18.8)
注：各组用药4周及8周与本组用药前相比P均<0.001。括号内为百分数 ↓示较用药前下降，↑示较用药前升高。*指TG>1.70 mmol/L的例数 △指TG为1.70～4.52 mmol/L计算的例数。TC：总胆固醇 TG：甘油三酯 HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇 LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇表2 两组患者用药8周调脂疗效(例) 组别
, http://www.100md.com
例数
显效△
有效△
无效△
恶化△
总有效率(%)
辛伐他汀组
TC
100
72(72.0)
17(17.0)
10(10.0)
, 百拇医药
1(1.0)
89.0
TG
54*
22(40.7)
13(24.7)
16(29.6)
3(5.6)
65.4
HDL-C
100
28(28.0)
, 百拇医药
20(20.0)
42(42.0)
1(1.0)
48.0
(TC-HDL-C)/HDL-C
100
88(88.0)
8(8.0)
3(3.0)
1(1.0)
96.0
舒降之组
, http://www.100md.com
TC
60
41(68.3)
12(20.0)
6(10.0)
1(1.7)
88.3
TG
33*
17(51.5)
9(27.3)
6(18.2)
, 百拇医药
1(3.0)
78.8
HDL-C
60
15(25.0)
15(25.0)
26(43.3)
4(6.7)
50.0
(TC-HDL-C)/HDL-C
60
53(88.3)
, 百拇医药
3((5.0)
3(5.0)
1(1.7)
93.3
注：括号内为百分数。△标准见参考文献[1]。余注见表1
不良反应：本研究中，国产辛伐他汀组有1例溃疡病患者用药1周时出现腹痛，停药1周后症状消失。1例出现恶心，3例出现上腹不适，均继续服药后消失。舒降之组1例出现一过性血清谷丙转氨酶升高，但未超过正常值上限1倍，停药1周后复查恢复正常；1例出现便秘，2例出现上腹不适，均继续服药后消失。两组患者均未见血清肌酸激酶升高。
3 讨论
本研究表明，国产辛伐他汀及舒降之均具有良好的调血脂作用，可显著降低高胆固醇血症患者血清TC、LDL-C水平及(TC-HDL-C)/HDL-C，升高HDL-C水平。对混合型高脂血症患者尚可降低TG水平，但对单纯高胆固醇血症患者血清TG水平无影响。国产辛伐他汀与舒降之调血脂作用相似，与国外对舒降之的研究报道一致[2]。他汀类降低血胆固醇作用机制明确，但其对TG代谢的影响机制过去一直不清楚。最近Schoonjans等[3]发现辛伐他汀可使体内脂蛋白脂酶(LPL)信使核糖核酸表达及脂肪组织与心脏脂蛋白脂酶活性增加，体内脂蛋白脂酶抑制物载脂蛋白CⅢ水平降低，因此，他汀类降血清TG机制与其增加脂蛋白脂酶，分解富含TG脂蛋白有关。
, 百拇医药
本研究表明，国产辛伐他汀对高脂血症患者具有可靠的调血脂作用，不良反应轻微短暂，发生率低，为较好的调血脂药物，可代替进口产品。
(致谢：山东医科大学卫生统计学教研室束怀符教授在研究资料统计处理中给予了热情帮助；山东医科大学附属医院郑发昌、陆廷菡、陈焕芹、钟宁、肖云玲、张梅、潘秀荣等医师积极参加了本研究工作或给予了大力支持，谨致谢意。)
周瑞海(1964-)男,副教授,硕士,硕士研究生导师,1991-1992年赴日本研修,1999年再赴日本研修至今,主要从事老年心血管病临床与科研工作
参考文献
1，中华心血管病杂志编委会心血管药物对策专题组，刘国仗，胡大一，等.心血管药物临床试验评价方法的建议.中华心血管病杂志，1998，26：5—11.
2，Tikkanen MJ,Laakso M,Ilmonen M,et al.Treatment of hyper cholesterolemia and combined hyperlipidemia with simvastatin and gemfibrozil in patients with NIDDM.A multicenter comparison study.Diabetes Care,1998,21：477—481.
3，Schoonjans K,Peinado OJ,Fruchart JC,et al.3-Hydroxy-3-methylglutaryl CoA reductase inhibitors reduce serum triglyceride levels through modulation of apolipoprotein C-Ⅲ and lipoprotein lipase.FEBS Lett,1999,452：160—164.
1999-10-25
2000-01-21, http://www.100md.com