化疗＋G-CSF与化疗＋G-CSF＋GM-CSF动员外周血干细胞效果和造血功能重建的对比观察
作者：韩晓苹 张伯龙 楼方定 周绮 于力 高春记 王全顺 王永平 赵瑜 吴晓雄 张苗 史子江 靳海杰 刘海川
单位：解放军总医院血液科，北京 100853
关键词：造血干细胞；动员；GM-CSF；G-CSF
军医进修学院学报000323 [摘要] 目的：比较化疗+G-CSF与化疗+G-CSF+GM-CSF二种动员方案动员外周血干细胞(PBSC)和造血重建的效果。方法：将 33 例患者(急性白血病 23 例，恶性淋巴瘤 9 例，乳腺癌 1 例)分为化疗+G-CSF与化疗+G-CSF+GM-CSF二组，化疗后WBC最低时开始分别应用G-CSF 150 μg 皮下注射，2/d 及G-CSF150μg、GM-CSF 150 μg，皮下注射，上、下午各 1 次。动员 3 d 后行PBSC采集。结果：二种动员方案比较，MNC、NC、CD34+细胞、GM-CFU培养及造血功能重建均无明显差别。动员过程中，GM-CSF组骨痛及发热明显患者难以耐受。结论：化疗+G-CSF+GM-CSF的动员方案，动员效果及造血功能重建并未优于化疗+G-CSF组，而耐受性差。
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中图号：R733 文献标识码：A
文章编号：1005-1139(2000)03-0229-04
Comparison of efficacy between chemotherapy + G-CSF and chemotherapy + G-CSF + GM-CSF in mobilization of peripheral blood progenitor cells (PBSC) and engraftment
HAN Xiao-ping, ZHANG Bo-long, LOU Fang-ding, ZHOU Qi, YU Li, GAO Chun-ji, WANG Quan-shun, WANG Yong-ping, ZHAO Yu, WU Xiao-xiong, ZHANG Miao, SHI Zi-jiang, JIN Hai-jie, LIU Hai-chuan
, 百拇医药
(Department of Hematology, PLA general Hospital, Beijing 100853, China)
Objective:Comparison of efficacy between chemotherapy + G-CSF and chemotherapy + G-CSF + GM-CSF for mobilization of PBSC and hematological recovery posttransplantation. Methods:33 patients (23 patients with acute leukemia, 9 malignant lymphoma and 1 breast cancer) were divided into two gruops. When WBC reached nadir after chemotherapy, G-CSF (300 μg/day, n=18) or G-CSF (150 μg/day) plus GM-CSF (150 μg/day, n=15) were given s.c. every day until the last day of collection. On the 4th day after the administration of G-CSF/GM-CSF, PBSC collections were started daily for 2～3 consecutive days. Results:there were no differences between two groups in MNC, NC, CD34+ cell, GM-CFU mobilization and hematological recovery. Bone pain and high fever were major side effects which were getting worse by the patients in the G-CSF + GM-CSF group.Conclusion:chemotherapy + G-CSF + GM-CSF was not superior to chemotherapy + G-CSF in efficacy of PBSC mobilization and hematological recovery post transplantation.
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Key words:hematopoietic stem cells; mobilization; GM-CSF; G-CSF
自Craig[1]发现化疗造成骨髓抑制后其恢复早期外周血干细胞(PBSC)数量明显增高这一现象始，经过单纯大剂量联合化疗动员到单用生长因子作为动员剂直至今日的化疗+生长因子的联合动员方案，其动员PBSC的效果明显改善。为了比较G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和G-CSF+GM-CSF(粒单细胞集落刺激因子)在动员PBSC中的各自效果，以指导今后的临床工作，我们从 1997 年 8 月至 1999 年3 对经化疗+G-CSF或化疗+G-CSF+GM-CSF动员后行自体造血干细胞移植(APBSCT)的 33 例恶性肿瘤患者，进行了PBSC动员及移植后造血重建的比较分析。
1 对象和方法
1.1 对象 33 例患者分成二组，一组用化疗+G-CSF动员(A组)，该组共 18 例，男女各 9 例，年龄 15.5 (8～42) 岁，包括急性白血病 13例(急性淋巴细胞白血病 (ALL) 8 例，急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 5 例)乳腺癌 1 例，恶性淋巴瘤 4 例。另一组用化疗+G-CSF+GM-CSF动员(B组)，该组共 15 例，男 11 例，女 4 例，年龄 27 (15～51) 岁，包括急性白血病 10 例(ANLL 5例，ALL 4例，粒淋混合细胞白血病 1 例)，恶性淋巴瘤 5 例。所有患者均为首次缓解(CR1)后进行APBSCT，从CR1至APBSCT的时间 4～12 个月，中位数 8 个月。
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1.2 动员方案及采集
1.2.1 动员化疗方案 两组患者均应用大剂量常规化疗方案。在ANLL患者采用HAE(三尖杉酯碱 4 mg 1/d 第 1 天至第 5 天，阿糖胞苷 200 mg 1/d 第 1 天至第 5 天，足叶乙甙 100 mg 1/d 第 1 天至第 5 天)；ALL用MOEP(米托蒽醌 5 mg 1/d 第 1 天至第 5 天，长春新碱 2 mg 第 1 天，足叶乙甙 100 mg 1/d 第 1天 至第 5 天，泼尼松 60 mg 1/d 第 1 天至第 5 天)；恶性淋巴瘤应用MOEP(用药、剂量及时间同ALL)、CHOP(第 1 天和第 8 天用环磷胺 800 mg、长春新碱 2 mg 及阿霉素 40 mg，强的松 60 mg 1/d 第 1 天至第 14 天)；乳腺癌采用CAF(第 1 天用环磷酰胺 1000 mg 及阿霉素 80 mg，5-氟尿嘧啶 1000 mg 1/d 第 1 天至第 2 天)方案。
1.2.2 动员剂细胞因子的应用 化疗后外周血白细胞(WBC)降至最低值并有回升趋势时开始应用细胞因子。A组剂量为：G-CSF(惠尔血，麒麟鲲鹏公司出品)，150 μg 皮下注射 2/d；B组用G-CSF 150 μg、GM-CSF(生白能，先灵葆雅公司出品) 150 μg，皮下注射，上、下午各 1 次，连续应用至末次PBSC采集日为止。
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1.2.3 PBSC采集 动员后第 4 天始行PBSC采集。采集时均使用COBE公司的Spectra型细胞分离机通过股静脉或肘静脉进行，设定循环血量为 8000～10000 ml，全血流速 40～55 ml/min，采集PBSC容量视有核细胞(NC)数量而定，每次 50～80 ml，1/d 连续采集，共 3 d，若 3 d 采集之NC总量 <4.0×108/kg，则再延长 1～2 d，直至采集到NC >4.0×108/kg 为止。
1.2.4 PBSC冻存及回输 PBSC的冻存过程在超净台内进行。将含 3% 羟乙基淀粉(HES)、 4% 白蛋白、5% DMSO的RPMI 1640 保存液加入APBSC中，使细胞浓度 <2×108/ml，置 -80 ℃ 冰箱无菌冷冻保存。回输时，自 -80 ℃ 取出后迅速置于 37～40 ℃ 水浴箱中快速震荡解冻，通过中心静脉快速回输给患者。于冷冻前及解冻后分别进行NC、MNC(单个核细胞)计数，GM-CFU培养计数及用流式细胞仪测定 CD34+细胞数(FACScan B&D公司)
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1.3 预处理 APBSCT前的预处理方案，除 1 例乳腺癌应用环磷酰胺(CTX) 60 mg*kg-1第 1 天、噻替哌 125 mg/m2 和卡铂 300 mg 1/d 第 1 天至第 3 天进行预处理外，ANLL、ALL和恶性淋巴瘤均采用以CTX 60 mg*kg-1*d-1用 2 d、全身照射 750～850 cGy 为基础，ANLL再加阿糖胞苷 3.0 g 1 d，ALL加足叶乙甙 600～800 mg 1 d，个别ALL曾有中枢神经系统白血病浸润者再加一剂卡氮介 250 mg。
1.4 统计学处理 检测结果用t检验。
2 结 果
2.1 PBSC动员及采集时间 细胞因子动员剂的应用时间为化疗后 5～15 d，平均 10 d，多在化疗后 9～11 d 开始动员。动员前WBC在A组为 (0.9～3.2)×109/L，平均 1.57×109/L，B组为 (0.7～4.0)×109/L。两组比较无差异(P>0.05)。多数患者经动员剂应用 3 d 后，于第 4 天开始行PBSC采集。在B组有 1 例患者因骨痛严重难以耐受于动员后第 2 天即行采集；有 6 例则因WBC过低 <2.0×109/L，影响采集效果而推迟至第 4、 5、 6、 11 天(A组)和第 7、 8 天(B组)采集。PBSC采集天数，两组均有 12 例患者连续采集 3 d；需采集 4 d者，在A组有 4 例，B组有 2 例；A组有 2 例采集 2 d 即达移植标准，B组有 1 例连续采集 5 d PBSC始达移植标准。
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2.2 两种动员方案动员后NC、MNC、CD34+细胞和GM-CFU比较 从表 1 可见，除采集前WBC平均值A组较B组明显增高外(P<0.05)，采集后NC、MNC、CD34+细胞和GM-CFU平均值两组比较均无明显差异(P>0.05)。说明用G-CSF动员白细胞升高效果优于G+GM-CSF联合应用组，而采集后的NC、MNC、CD34+细胞及GM-CSF结果提示加用GM-CSF并未显示出优越性。
2.3 两种动员方案在PBSC回输时的数据比较 回输时，A、B两组各项指标分别为NC (7.32±4.39)×109/L、(5.69±2.59)×109/L、MNC (6.33±3.90)×109/L、 (4.96±2.06)×109/L、CD34+细胞 (14.83±19.01)×109/L、 (11.96±19.63)×109/L 及GM-CFU (8.99±5.97)×109/L、(10.99±17.62)×109/L，这四项指标两组均无明显差异(P>0.05)。
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表1 两种动员方案动员后PBSC采集的有关数据比较(
±s)
A组 n＝18
B组 n＝15
P±s
范围±s
范围
采 前
WBC(×109/L)
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11.89±10.08
2.2～41.8
5.7±9.8
2.6～21.6
<0.05
采集前
NC(×108/kg)
8.33±2.56
4.17～13.25
8.80±1.99
4.45～11.39
>0.5
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MNC(×108/kg)
7.21±2.14
3.6～11.09
6.87±2.07
4.01～11.02
>0.05
CD34+(×106/kg)
9.95±4.84
0.4～18.03
9.16±3.87
0.43～15.21
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>0.5
GM-CFU(×104/kg)
42.7±60.01
3.62～210.43
17.35±16.19
1.44～68.87
>0.1
2.4 APBSCT后造血功能重建 详见表 2。ANC>0.5×109/L 天数，A、B组分别为 14.9 d (11～29d)/15.8 d (10～21 d)；血小板 >20×109/L，A组为 17 d (7～40d)，B组为 13.4 d (10～34 d)；骨髓增生活跃时间分别为 25.7 d (14～62d)和 21.5 d (15～35d)。除ANC >0.5×109/L 时间两组相似外，其余二项指标G-CSF组较GM-CSF似乎延长，但经统计学处理两组无明显差异，P均>0.05。表2 两种动员方案移植后造血重建的天数(±s)
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A组 n＝18
B组 n＝15
P±s
范围±s
范围
ANC>0.5×109/L
14.9±4.1
11.0～29.0
15.8±3.8
10.0～21.0
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<0.5
PLT>20×109/L
17.0±9.0
7.0～40
13.4±6.9
10.0～34.0
>0.2
骨髓增生活跃
25.7±10.3
14.0～62.0
21.5±6.3
15.0～35.0
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>0.2
2.5 细胞因子动员剂副作用 细胞因子应用后，主要副作用为骨、肌肉酸痛和发热。骨肌肉酸痛多发生在用药后 2～3 d，发生率两组相差无几，A组为 94.4% (17/18)，B组为 93.3% (14/15)，但后者骨痛程度较前者明显为重，且常常难以耐受而需用强痛定、哌替啶(度冷丁)止痛。双药组 15 例患者中 14 例出现明显的发热反应，体温 38～39.7 ℃ (93.3%)，而A组无 1 例发热表现。发热病例GM-CSF组明显多于G-CSF组(P<0.05)。
2.6 预后 经 2 年时间的随访，A组目前仍持续缓解者有 15 例占 83.3%，有 3 例(均为ALL)分别于APBSCT后 2 月、5 月及半年复发、最终死亡占 16.7%。B组有 86.7 患者仍无病生存 (6～12 个月)，有 2 例(ANLL-M2 及粒淋混合细胞白血病各 1 例)占 13.3% 于APBSCT后 3 月复发，终至死亡。
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3 讨 论
曾有人把化疗+G-CSF与化疗+GM-CSF动员PBSC的动员效果作过对比研究，结果显示无论是采集MNC还是CD34+细胞抑或是GM-CFU均以G-CSF组的动员效果为佳[1~5]。进一步的研究又将G-CSF、GM-CSF或-CSF+GM-CSF联合动员PBSC的效果作了比较，结果表明用G-CSF、G+GM-CSF动员者，其两者结果相似[3]。但也有学者认为G-CSF+GM-CSF组的动员效果优于单用G-CSF或GM-CSF组[6]。国内还未见有两种生长因子联合应用之报道。本研究是在病种、用药方法、用药剂量、用药时间及干细胞采集条件基本相同的情况下进行的。结果显示，用G-CSF与G-CSF+GM-CSF动员其动员效果、造血功能重建速度二者均相似。
关于动员剂应用的副作用。国外报道副作用较多，如骨骼肌肉酸痛、发热、恶心、G-CSF引起乳酸脱氢酶及尿酸增高、GM-CSF所致的注射部位皮疹等[4，5，6]。在本项研究中，表现为对G-CSF有较好的耐受性，严重骨骼肌肉痛及发热均见由GM-CSF组，其它不良反应两组均不明显。
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有关移植后造血功能重建、G-CSF+GM-CSF组在骨髓造血功能重建的四项观察指标中，与G-CSF组相比无明显差异，均能较顺利地渡过白细胞缺乏期，获得造血功能重建，完成APBSCT，无 1 例死于早期移植相关并发症。这与国外报道用G-CSF或GM-CSF动员后进行移植者造血功能重建时间相似是符合的[4]。可能与两组患者回输的GM-CFU均高于 (0.5～5.0)×104/kg 的最低值有关。值得注意的是，在 5 例复发的患者中，其中有1例用G-CSF+GM-CSF联合动员的急非淋白血病患者在动员开始前检查骨髓仍属完全缓解，但在动员刚结束准备分离PBSC时发现外周血原始幼稚白血病细胞升高 (20%)，立即复查骨髓原幼细胞高达 78%，显示白血病已复发。由此提示，对于GM-CSF用于急非淋白血病移植前动员的安全性不能不引起重视，但仅有 1 例，还需进一步观察。至于预后，由于本文两组患者移植后均未达 3 年，其长期无病生存率的比较还有待继续观察。
作者简介：韩晓苹(1959-)，女，天津市人，1983年第四军医大学毕业，解放军总医院血液科主治医生；发表论文3篇。电话：(010)66939516
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[参考文献]
[1] Craig JIO. Peripheral blood stem cells: mobilization and engraftment[J]. BMT, 1994,14(Suppl 2):10-11.
[2] Peters WP, Rosner G, Ross M, et al. Comparative effects of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) and granulocyte colony-stimulating factor (GM-CSF) on priming peripheral blood progenitor cells for use with autologous bone marrow after high-dose chemotherapy [J]. Blood, 1993,81:1709-1719.
, 百拇医药
[3] Lane TA, law P, Maruyama M, et al. Harvesting and enrichment of hematopoietic progenitor cells mobilized into the peripheral blood of normal donors by granulocyte-macrophage colony-simulating factor (GM-CSF) or G-CSF: potential role in allogeneic marrow transplantation [J]. Blood, 1995,85(1):275-282.
[4] Alegre A, Tomas JF, Martinez CC, et al. Comparison of peripheral blood progenitor cell mobilization in patients with multiple myeloma; high-dose cyclophosphamide plus GM-CSF vs G-CSF alone [J]. Bone-Marrow-Transplant, 1997,20(3):211-217.
, 百拇医药
[5] Fischmeister G, Kurz M, Haas OA, et al. G-CSF versus GM-CSF for stimulation of peripheral blood progenitor cells (PBPC) and leukocytes in healthy volunteers: comparison of officacy and tolerability [J]. Ann Hematol, 1999,78(3):117-123.
[6] Winter JN, Lazarus HM, Rademaker A, et al. Phase Ⅰ/Ⅱ study of combined granulocyte colony-stimulating factor and granulocyt-macrophage colony-stimulating factor administration for the mobilization of hematopoietic progenitor cells [J]. J Clin Oncol, 1996,14(1):277-286.
收稿日期：1999-12-08； 修回日期：2000-01-24, 百拇医药
单位：解放军总医院血液科，北京 100853
关键词：造血干细胞；动员；GM-CSF；G-CSF
军医进修学院学报000323 [摘要] 目的：比较化疗+G-CSF与化疗+G-CSF+GM-CSF二种动员方案动员外周血干细胞(PBSC)和造血重建的效果。方法：将 33 例患者(急性白血病 23 例，恶性淋巴瘤 9 例，乳腺癌 1 例)分为化疗+G-CSF与化疗+G-CSF+GM-CSF二组，化疗后WBC最低时开始分别应用G-CSF 150 μg 皮下注射，2/d 及G-CSF150μg、GM-CSF 150 μg，皮下注射，上、下午各 1 次。动员 3 d 后行PBSC采集。结果：二种动员方案比较，MNC、NC、CD34+细胞、GM-CFU培养及造血功能重建均无明显差别。动员过程中，GM-CSF组骨痛及发热明显患者难以耐受。结论：化疗+G-CSF+GM-CSF的动员方案，动员效果及造血功能重建并未优于化疗+G-CSF组，而耐受性差。
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中图号：R733 文献标识码：A
文章编号：1005-1139(2000)03-0229-04
Comparison of efficacy between chemotherapy + G-CSF and chemotherapy + G-CSF + GM-CSF in mobilization of peripheral blood progenitor cells (PBSC) and engraftment
HAN Xiao-ping, ZHANG Bo-long, LOU Fang-ding, ZHOU Qi, YU Li, GAO Chun-ji, WANG Quan-shun, WANG Yong-ping, ZHAO Yu, WU Xiao-xiong, ZHANG Miao, SHI Zi-jiang, JIN Hai-jie, LIU Hai-chuan
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(Department of Hematology, PLA general Hospital, Beijing 100853, China)
Objective:Comparison of efficacy between chemotherapy + G-CSF and chemotherapy + G-CSF + GM-CSF for mobilization of PBSC and hematological recovery posttransplantation. Methods:33 patients (23 patients with acute leukemia, 9 malignant lymphoma and 1 breast cancer) were divided into two gruops. When WBC reached nadir after chemotherapy, G-CSF (300 μg/day, n=18) or G-CSF (150 μg/day) plus GM-CSF (150 μg/day, n=15) were given s.c. every day until the last day of collection. On the 4th day after the administration of G-CSF/GM-CSF, PBSC collections were started daily for 2～3 consecutive days. Results:there were no differences between two groups in MNC, NC, CD34+ cell, GM-CFU mobilization and hematological recovery. Bone pain and high fever were major side effects which were getting worse by the patients in the G-CSF + GM-CSF group.Conclusion:chemotherapy + G-CSF + GM-CSF was not superior to chemotherapy + G-CSF in efficacy of PBSC mobilization and hematological recovery post transplantation.
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Key words:hematopoietic stem cells; mobilization; GM-CSF; G-CSF
自Craig[1]发现化疗造成骨髓抑制后其恢复早期外周血干细胞(PBSC)数量明显增高这一现象始，经过单纯大剂量联合化疗动员到单用生长因子作为动员剂直至今日的化疗+生长因子的联合动员方案，其动员PBSC的效果明显改善。为了比较G-CSF(粒细胞集落刺激因子)和G-CSF+GM-CSF(粒单细胞集落刺激因子)在动员PBSC中的各自效果，以指导今后的临床工作，我们从 1997 年 8 月至 1999 年3 对经化疗+G-CSF或化疗+G-CSF+GM-CSF动员后行自体造血干细胞移植(APBSCT)的 33 例恶性肿瘤患者，进行了PBSC动员及移植后造血重建的比较分析。
1 对象和方法
1.1 对象 33 例患者分成二组，一组用化疗+G-CSF动员(A组)，该组共 18 例，男女各 9 例，年龄 15.5 (8～42) 岁，包括急性白血病 13例(急性淋巴细胞白血病 (ALL) 8 例，急性非淋巴细胞白血病(ANLL) 5 例)乳腺癌 1 例，恶性淋巴瘤 4 例。另一组用化疗+G-CSF+GM-CSF动员(B组)，该组共 15 例，男 11 例，女 4 例，年龄 27 (15～51) 岁，包括急性白血病 10 例(ANLL 5例，ALL 4例，粒淋混合细胞白血病 1 例)，恶性淋巴瘤 5 例。所有患者均为首次缓解(CR1)后进行APBSCT，从CR1至APBSCT的时间 4～12 个月，中位数 8 个月。
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1.2 动员方案及采集
1.2.1 动员化疗方案 两组患者均应用大剂量常规化疗方案。在ANLL患者采用HAE(三尖杉酯碱 4 mg 1/d 第 1 天至第 5 天，阿糖胞苷 200 mg 1/d 第 1 天至第 5 天，足叶乙甙 100 mg 1/d 第 1 天至第 5 天)；ALL用MOEP(米托蒽醌 5 mg 1/d 第 1 天至第 5 天，长春新碱 2 mg 第 1 天，足叶乙甙 100 mg 1/d 第 1天 至第 5 天，泼尼松 60 mg 1/d 第 1 天至第 5 天)；恶性淋巴瘤应用MOEP(用药、剂量及时间同ALL)、CHOP(第 1 天和第 8 天用环磷胺 800 mg、长春新碱 2 mg 及阿霉素 40 mg，强的松 60 mg 1/d 第 1 天至第 14 天)；乳腺癌采用CAF(第 1 天用环磷酰胺 1000 mg 及阿霉素 80 mg，5-氟尿嘧啶 1000 mg 1/d 第 1 天至第 2 天)方案。
1.2.2 动员剂细胞因子的应用 化疗后外周血白细胞(WBC)降至最低值并有回升趋势时开始应用细胞因子。A组剂量为：G-CSF(惠尔血，麒麟鲲鹏公司出品)，150 μg 皮下注射 2/d；B组用G-CSF 150 μg、GM-CSF(生白能，先灵葆雅公司出品) 150 μg，皮下注射，上、下午各 1 次，连续应用至末次PBSC采集日为止。
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1.2.3 PBSC采集 动员后第 4 天始行PBSC采集。采集时均使用COBE公司的Spectra型细胞分离机通过股静脉或肘静脉进行，设定循环血量为 8000～10000 ml，全血流速 40～55 ml/min，采集PBSC容量视有核细胞(NC)数量而定，每次 50～80 ml，1/d 连续采集，共 3 d，若 3 d 采集之NC总量 <4.0×108/kg，则再延长 1～2 d，直至采集到NC >4.0×108/kg 为止。
1.2.4 PBSC冻存及回输 PBSC的冻存过程在超净台内进行。将含 3% 羟乙基淀粉(HES)、 4% 白蛋白、5% DMSO的RPMI 1640 保存液加入APBSC中，使细胞浓度 <2×108/ml，置 -80 ℃ 冰箱无菌冷冻保存。回输时，自 -80 ℃ 取出后迅速置于 37～40 ℃ 水浴箱中快速震荡解冻，通过中心静脉快速回输给患者。于冷冻前及解冻后分别进行NC、MNC(单个核细胞)计数，GM-CFU培养计数及用流式细胞仪测定 CD34+细胞数(FACScan B&D公司)
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1.3 预处理 APBSCT前的预处理方案，除 1 例乳腺癌应用环磷酰胺(CTX) 60 mg*kg-1第 1 天、噻替哌 125 mg/m2 和卡铂 300 mg 1/d 第 1 天至第 3 天进行预处理外，ANLL、ALL和恶性淋巴瘤均采用以CTX 60 mg*kg-1*d-1用 2 d、全身照射 750～850 cGy 为基础，ANLL再加阿糖胞苷 3.0 g 1 d，ALL加足叶乙甙 600～800 mg 1 d，个别ALL曾有中枢神经系统白血病浸润者再加一剂卡氮介 250 mg。
1.4 统计学处理 检测结果用t检验。
2 结 果
2.1 PBSC动员及采集时间 细胞因子动员剂的应用时间为化疗后 5～15 d，平均 10 d，多在化疗后 9～11 d 开始动员。动员前WBC在A组为 (0.9～3.2)×109/L，平均 1.57×109/L，B组为 (0.7～4.0)×109/L。两组比较无差异(P>0.05)。多数患者经动员剂应用 3 d 后，于第 4 天开始行PBSC采集。在B组有 1 例患者因骨痛严重难以耐受于动员后第 2 天即行采集；有 6 例则因WBC过低 <2.0×109/L，影响采集效果而推迟至第 4、 5、 6、 11 天(A组)和第 7、 8 天(B组)采集。PBSC采集天数，两组均有 12 例患者连续采集 3 d；需采集 4 d者，在A组有 4 例，B组有 2 例；A组有 2 例采集 2 d 即达移植标准，B组有 1 例连续采集 5 d PBSC始达移植标准。
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2.2 两种动员方案动员后NC、MNC、CD34+细胞和GM-CFU比较 从表 1 可见，除采集前WBC平均值A组较B组明显增高外(P<0.05)，采集后NC、MNC、CD34+细胞和GM-CFU平均值两组比较均无明显差异(P>0.05)。说明用G-CSF动员白细胞升高效果优于G+GM-CSF联合应用组，而采集后的NC、MNC、CD34+细胞及GM-CSF结果提示加用GM-CSF并未显示出优越性。
2.3 两种动员方案在PBSC回输时的数据比较 回输时，A、B两组各项指标分别为NC (7.32±4.39)×109/L、(5.69±2.59)×109/L、MNC (6.33±3.90)×109/L、 (4.96±2.06)×109/L、CD34+细胞 (14.83±19.01)×109/L、 (11.96±19.63)×109/L 及GM-CFU (8.99±5.97)×109/L、(10.99±17.62)×109/L，这四项指标两组均无明显差异(P>0.05)。
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表1 两种动员方案动员后PBSC采集的有关数据比较(
±s)A组 n＝18
B组 n＝15
P
±s范围
±s范围
采 前
WBC(×109/L)
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11.89±10.08
2.2～41.8
5.7±9.8
2.6～21.6
<0.05
采集前
NC(×108/kg)
8.33±2.56
4.17～13.25
8.80±1.99
4.45～11.39
>0.5
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MNC(×108/kg)
7.21±2.14
3.6～11.09
6.87±2.07
4.01～11.02
>0.05
CD34+(×106/kg)
9.95±4.84
0.4～18.03
9.16±3.87
0.43～15.21
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>0.5
GM-CFU(×104/kg)
42.7±60.01
3.62～210.43
17.35±16.19
1.44～68.87
>0.1
2.4 APBSCT后造血功能重建 详见表 2。ANC>0.5×109/L 天数，A、B组分别为 14.9 d (11～29d)/15.8 d (10～21 d)；血小板 >20×109/L，A组为 17 d (7～40d)，B组为 13.4 d (10～34 d)；骨髓增生活跃时间分别为 25.7 d (14～62d)和 21.5 d (15～35d)。除ANC >0.5×109/L 时间两组相似外，其余二项指标G-CSF组较GM-CSF似乎延长，但经统计学处理两组无明显差异，P均>0.05。表2 两种动员方案移植后造血重建的天数(
±s), 百拇医药
A组 n＝18
B组 n＝15
P
±s范围
±s范围
ANC>0.5×109/L
14.9±4.1
11.0～29.0
15.8±3.8
10.0～21.0
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<0.5
PLT>20×109/L
17.0±9.0
7.0～40
13.4±6.9
10.0～34.0
>0.2
骨髓增生活跃
25.7±10.3
14.0～62.0
21.5±6.3
15.0～35.0
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>0.2
2.5 细胞因子动员剂副作用 细胞因子应用后，主要副作用为骨、肌肉酸痛和发热。骨肌肉酸痛多发生在用药后 2～3 d，发生率两组相差无几，A组为 94.4% (17/18)，B组为 93.3% (14/15)，但后者骨痛程度较前者明显为重，且常常难以耐受而需用强痛定、哌替啶(度冷丁)止痛。双药组 15 例患者中 14 例出现明显的发热反应，体温 38～39.7 ℃ (93.3%)，而A组无 1 例发热表现。发热病例GM-CSF组明显多于G-CSF组(P<0.05)。
2.6 预后 经 2 年时间的随访，A组目前仍持续缓解者有 15 例占 83.3%，有 3 例(均为ALL)分别于APBSCT后 2 月、5 月及半年复发、最终死亡占 16.7%。B组有 86.7 患者仍无病生存 (6～12 个月)，有 2 例(ANLL-M2 及粒淋混合细胞白血病各 1 例)占 13.3% 于APBSCT后 3 月复发，终至死亡。
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3 讨 论
曾有人把化疗+G-CSF与化疗+GM-CSF动员PBSC的动员效果作过对比研究，结果显示无论是采集MNC还是CD34+细胞抑或是GM-CFU均以G-CSF组的动员效果为佳[1~5]。进一步的研究又将G-CSF、GM-CSF或-CSF+GM-CSF联合动员PBSC的效果作了比较，结果表明用G-CSF、G+GM-CSF动员者，其两者结果相似[3]。但也有学者认为G-CSF+GM-CSF组的动员效果优于单用G-CSF或GM-CSF组[6]。国内还未见有两种生长因子联合应用之报道。本研究是在病种、用药方法、用药剂量、用药时间及干细胞采集条件基本相同的情况下进行的。结果显示，用G-CSF与G-CSF+GM-CSF动员其动员效果、造血功能重建速度二者均相似。
关于动员剂应用的副作用。国外报道副作用较多，如骨骼肌肉酸痛、发热、恶心、G-CSF引起乳酸脱氢酶及尿酸增高、GM-CSF所致的注射部位皮疹等[4，5，6]。在本项研究中，表现为对G-CSF有较好的耐受性，严重骨骼肌肉痛及发热均见由GM-CSF组，其它不良反应两组均不明显。
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有关移植后造血功能重建、G-CSF+GM-CSF组在骨髓造血功能重建的四项观察指标中，与G-CSF组相比无明显差异，均能较顺利地渡过白细胞缺乏期，获得造血功能重建，完成APBSCT，无 1 例死于早期移植相关并发症。这与国外报道用G-CSF或GM-CSF动员后进行移植者造血功能重建时间相似是符合的[4]。可能与两组患者回输的GM-CFU均高于 (0.5～5.0)×104/kg 的最低值有关。值得注意的是，在 5 例复发的患者中，其中有1例用G-CSF+GM-CSF联合动员的急非淋白血病患者在动员开始前检查骨髓仍属完全缓解，但在动员刚结束准备分离PBSC时发现外周血原始幼稚白血病细胞升高 (20%)，立即复查骨髓原幼细胞高达 78%，显示白血病已复发。由此提示，对于GM-CSF用于急非淋白血病移植前动员的安全性不能不引起重视，但仅有 1 例，还需进一步观察。至于预后，由于本文两组患者移植后均未达 3 年，其长期无病生存率的比较还有待继续观察。
作者简介：韩晓苹(1959-)，女，天津市人，1983年第四军医大学毕业，解放军总医院血液科主治医生；发表论文3篇。电话：(010)66939516
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收稿日期：1999-12-08； 修回日期：2000-01-24, 百拇医药