中晚期食管癌放射加光疗法的临床研究
作者：张景伟 桑玫 刘法文 沙永慧
单位：张景伟 桑玫 刘法文 沙永慧(450003 郑州，河南省肿瘤医院放射治疗科)
关键词：食管肿瘤/放射疗法；食管肿瘤/治疗；光疗法；综合治疗
中华放射肿瘤学杂志000303 【摘要】 目的 研究放射治疗合并光动力疗法对中晚期食管癌的临床疗效。 方法 60例中晚期食管鳞癌被随机分为2个组。单放组(30例)为单纯体外放射治疗，剂量为 DT60～66Gy，6～7周；综合组(30例)为体外放射治疗至 DT40Gy，4周时加用光动力疗法。血卟啉衍生物按5mg/kg体重的剂量静脉滴注，48、72h后在胃镜直视下对食管病变部位分段各行1次光照。激光功率密度为400～500mW/cm2，每段光照15min，能量密度为360～450J/cm2。结果 全部病例随访满5年，60例中失随3例，随访率为95.0%。单放组和综合组5年生存率(按Kaplan-Meier法)分别为16.7%和29.9%，差异有显著性意义(χ2=4.54 ,P<0.05)。结论 放射治疗加光疗法优于单纯放射治疗，可明显提高中晚期食管癌的5年生存率。
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A study on radiotherapy combined with phototherapy for advanced esophageal cancer
ZHANG Jingwei, SANG Mei, LIU Fawen, et al
(Depertment of Radiation Oncology, Henan Tumor Hospital, Zhengzhou 450003,China)
【Abstract】 Objective To evaluate the effect of radiotherapy combined with photodynamic therapy on advanced esophageal cancer. Methods From October 1991 to December 1992, 60 patients with advanced esophageal cancer were randomly divided into two groups, 30 patients received radiotherapy alone (RT), the others received radiotherapy combined with photodynamic therapy (RPT). After a dose of 40Gy, HpD(hematoporphyrin derivative ) was given i.v. at 5mg/kg 48 and 72 hours prior to the laser irradiation. The lesions were irradiated with 630nm wave length of argon ion laser pumped by dye laser with power densities of 400～500 mW/cm2 for 15 minutes and the energy densities were 360～450 J/cm2. Results The 5-year survival rate was 16.7% in the RT group and 29.9% in the RPT group (P<0.05) which was significant. Conclusion Radiotherapy combined with photodynamic therapy obviously improves the survival of patients with advanced esophageal cancer .
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【Key words】 Esophageal neoplasms/radiotherapy;Esophageal neoplasms/therapy;Phototherapy；Combined modality therapy
如何提高食管癌的局部控制率是影响患者长期生存的关键。1991年10月至1992年12月，笔者在前期研究的基础上[1]，对60例入组的食管癌病例采用放射治疗加光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)与单纯放射治疗进行前瞻性随机分组研究，结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料：60例食管癌患者均为初治病例，经病理证实为鳞癌。年龄<70岁，病变长度5～10cm，均为髓质型。无放射治疗禁忌证，临床检查无淋巴结转移及远地转移。按1976年食管癌分期标准，所有病例均为中晚期。采用信封法随机分为单纯放射治疗组(单放组)30例，放射治疗加光动力疗法(综合组)30例。2个组临床资料见表1。
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表1 60例食管癌患者一般临床资料 组别
性别(例)
年龄(岁)
部位(例)
男
女
范围
中位值
颈段
胸上段
胸中段
胸下段
单放组
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23
7
36～66
58
0
9
18
3
综合组
26
4
41～67
56
1
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7
20
2
1.2 设备及试剂：8MV直线加速器；光敏剂应用北京制药工业研究所和扬州生物制品所生产的血卟啉衍生物(HpD)；光源为氩离子染料激光器。
1.3 治疗方法：单放组常规外照射，总剂量DT60～66Gy，6～7周；综合组常规外照射至DT40Gy，4周时加光动力疗法。HpD皮试阴性后，按5mg/kg体重溶于500mL生理盐水中静脉滴注。滴药后避免日光及其它强光照射4周。静脉滴注HpD后48、72h在胃镜直视下对食管病变部位各行1次光照。采用柱状(弥散)光纤，波长630nm，照射功率密度400～500mW/cm2，能量密度360～450J/cm2。病变部位分段照射，每段3cm,照射15min。光照当天停止放射治疗。
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1.4 随访情况：全部病例随访5年以上，失随3例(综合组2例，单放组1例在2年后失随)，随访率为95.0%。
1.5 统计方法：采用Kaplan-Meier法计算生存率、Logrank法进行差异检验。
2 结果
2.1 生存率：2个组生存曲线如图1所示。单放组和综合组5年生存率分别为16.7%和29.9%；中位生存时间分别为14个月和32个月。综合组生存率优于单放组(χ2 ＝4.54，P＝0.033)。
图1 单放组和综合组生存曲线
2.2 死亡原因：单放组死亡25例，失随1例；其中18例死于局部未控和复发，4例死于局部转移或远地转移，2例死因不明，1例死于其它疾病。综合组死亡21例，失随2例；其中12例死于局部未控和复发，7例死于局部转移或远地转移，1例死于其它疾病，1例死因不明。单放组和综合组局部死亡率分别为72.0%(18/25)和57.1%(12/21)，二者差异无显著性意义。
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2.3 PDT副反应：综合组应用HpD后患者均有不同程度的皮肤色素沉着，暴露部位部分出现红肿、瘙痒等，对症治疗后消失。所有行PDT者在治疗后均出现程度不一的吞咽疼痛，胃镜直视下可见食管病变部位覆盖一层白色的苔藓状物，肿瘤边缘正常食管红肿。吞咽疼痛大多数持续3～5d，部分患者持续达10d以上，需给予消炎止疼、输液等对症治疗并暂停放射治疗。未发现心脏、肝脏、肾等损害。
3 讨论
食管癌体外放射治疗失败的原因是局部未控或复发，因此如何提高局部控制率是提高生存率的关键[2]。PDT是一种正在研究发展中的治疗恶性肿瘤新技术，与放射治疗和化疗相比，它所具有的独特优点是：(1)能选择性地消灭局部肿瘤，而不危及正常组织；(2)可与放射治疗和化疗同时进行，且对两者均有一定协同作用；(3)除了PDT后短期内暴露体表不慎遭强光直射引起一过性日光灼伤样炎症反应外，对机体各组织器官均无不良反应；(4)治疗方便，治疗费用低[3,4]。以前笔者对食管癌放射治疗合并PDT的可行性、时机、各种治疗参数及副作用等进行了探索，在此基础上又进行了随机分组的研究，结果显示近期疗效及1、3年生存率均好于单放组[5]。2个组病例全部随访5年后，用Kaplan-Meier法计算，单放组和综合组5年生存率分别为16.7%和29.9%，综合组生存率优于单放组。食管癌的放射敏感性在很大程度上取决于肿瘤乏氧细胞的多少。当放射治疗达到一定剂量时，许多敏感的肿瘤细胞被杀灭，而残留的多为乏氧细胞和静止期细胞，其对放射线是抗拒的。PDT是利用肿瘤细胞与HpD有较强的亲和力，其含量约比正常组织高2～10倍，且遇一定波长的光能解离出单态氧，其为强烈的氧化剂可致癌细胞死亡。另外HpD的放射增敏作用进一步提高了放射治疗的作用[6,7]。PDT治疗中不能忽略光剂量使恶性肿瘤细胞产生过热杀伤效应和放射热增敏效应(从胃镜直视下可见食管病变部位覆盖一层白色的苔藓状物，此与热疗效应相似)[8]。与腔内放射治疗比较，PDT在胃镜直视下进行，安全可靠，其与放射的协同作用不同于腔内放射治疗的叠加。治疗深度与腔内放射治疗相仿。
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PDT剂量计算：目前多使用输出功率密度，其光照能量、光照剂量和时间等治疗参数已趋于成熟。食管癌、贲门癌的PDT虽有一些报道[9,10]，但放射治疗合并PDT的报道少见。从本研究结果看，以患者的耐受情况作为参考，照射功率密度400～500mW/cm2、光照15min为宜，能量密度按J=W/cm2*s计算为 360～450J/cm2 [11]。
放射治疗合并光动力疗法治疗食管癌具有协同、增敏的效果，可提高中晚期食管癌的生存率。光动力疗法的光辐照剂量、时间以及更有效的光敏剂等，有待进一步研究。
参考文献
1，张景伟，刘法文，钱家萍，等.食管癌放疗+光动力疗法初步探索.中华肿瘤杂志，1992,7:88.
2，殷蔚伯.食管癌.见：谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编. 肿瘤放射治疗学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993.493-509.
, 百拇医药
3，杨伯琴，金懋林，张维，等. 光动力学与化疗联合治疗贲门癌探讨. 内镜, 1991,8:101-103.
4，糜福顺，王争，张力军. 血卟啉衍生物(HPD)对分次放射治疗的增敏作用. 中国放射肿瘤学, 1990,4:282-283.
5，张景伟，刘法文，钱家萍,等.食管癌放疗加光动力学疗法随机研究结果.上海医学, 1996,19:573-575.
6，范才，陈公言，王立志，等. 血卟啉衍生物放射增敏机制探讨. 中华放射肿瘤学杂志,1993,2:92.
7，乔田奎，万钧. 血卟啉衍生物对食管癌放射治疗增敏作用的观察. 中国放射肿瘤学, 1991,5:32.
8，侯丙森，李鼎九，张景伟，等.食管癌热疗、放疗、化疗三联治疗的前瞻性研究.中华放射肿瘤学杂志，1997,6:212-214.
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9，杨伯琴，金懋林，李吉友,等. 上消化道癌的光化学疗法的随访结果分析. 内镜, 1990,7:70-71.
10，Likier HM et al. Photodynamic therapy for completely obstructing esophageal carcinoma . Gastrointestinal Endoscopy,1991,37:75-77.
11，许德余.肿瘤光动力疗法的光剂量学.见：许德余，主编. 肿瘤光动力疗法.北京：中国医药科技出版社，1996.54-87.
(收稿日期：1999-11-20), 百拇医药
单位：张景伟 桑玫 刘法文 沙永慧(450003 郑州，河南省肿瘤医院放射治疗科)
关键词：食管肿瘤/放射疗法；食管肿瘤/治疗；光疗法；综合治疗
中华放射肿瘤学杂志000303 【摘要】 目的 研究放射治疗合并光动力疗法对中晚期食管癌的临床疗效。 方法 60例中晚期食管鳞癌被随机分为2个组。单放组(30例)为单纯体外放射治疗，剂量为 DT60～66Gy，6～7周；综合组(30例)为体外放射治疗至 DT40Gy，4周时加用光动力疗法。血卟啉衍生物按5mg/kg体重的剂量静脉滴注，48、72h后在胃镜直视下对食管病变部位分段各行1次光照。激光功率密度为400～500mW/cm2，每段光照15min，能量密度为360～450J/cm2。结果 全部病例随访满5年，60例中失随3例，随访率为95.0%。单放组和综合组5年生存率(按Kaplan-Meier法)分别为16.7%和29.9%，差异有显著性意义(χ2=4.54 ,P<0.05)。结论 放射治疗加光疗法优于单纯放射治疗，可明显提高中晚期食管癌的5年生存率。
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A study on radiotherapy combined with phototherapy for advanced esophageal cancer
ZHANG Jingwei, SANG Mei, LIU Fawen, et al
(Depertment of Radiation Oncology, Henan Tumor Hospital, Zhengzhou 450003,China)
【Abstract】 Objective To evaluate the effect of radiotherapy combined with photodynamic therapy on advanced esophageal cancer. Methods From October 1991 to December 1992, 60 patients with advanced esophageal cancer were randomly divided into two groups, 30 patients received radiotherapy alone (RT), the others received radiotherapy combined with photodynamic therapy (RPT). After a dose of 40Gy, HpD(hematoporphyrin derivative ) was given i.v. at 5mg/kg 48 and 72 hours prior to the laser irradiation. The lesions were irradiated with 630nm wave length of argon ion laser pumped by dye laser with power densities of 400～500 mW/cm2 for 15 minutes and the energy densities were 360～450 J/cm2. Results The 5-year survival rate was 16.7% in the RT group and 29.9% in the RPT group (P<0.05) which was significant. Conclusion Radiotherapy combined with photodynamic therapy obviously improves the survival of patients with advanced esophageal cancer .
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【Key words】 Esophageal neoplasms/radiotherapy;Esophageal neoplasms/therapy;Phototherapy；Combined modality therapy
如何提高食管癌的局部控制率是影响患者长期生存的关键。1991年10月至1992年12月，笔者在前期研究的基础上[1]，对60例入组的食管癌病例采用放射治疗加光动力疗法(photodynamic therapy,PDT)与单纯放射治疗进行前瞻性随机分组研究，结果报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料：60例食管癌患者均为初治病例，经病理证实为鳞癌。年龄<70岁，病变长度5～10cm，均为髓质型。无放射治疗禁忌证，临床检查无淋巴结转移及远地转移。按1976年食管癌分期标准，所有病例均为中晚期。采用信封法随机分为单纯放射治疗组(单放组)30例，放射治疗加光动力疗法(综合组)30例。2个组临床资料见表1。
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表1 60例食管癌患者一般临床资料 组别
性别(例)
年龄(岁)
部位(例)
男
女
范围
中位值
颈段
胸上段
胸中段
胸下段
单放组
, 百拇医药
23
7
36～66
58
0
9
18
3
综合组
26
4
41～67
56
1
, http://www.100md.com
7
20
2
1.2 设备及试剂：8MV直线加速器；光敏剂应用北京制药工业研究所和扬州生物制品所生产的血卟啉衍生物(HpD)；光源为氩离子染料激光器。
1.3 治疗方法：单放组常规外照射，总剂量DT60～66Gy，6～7周；综合组常规外照射至DT40Gy，4周时加光动力疗法。HpD皮试阴性后，按5mg/kg体重溶于500mL生理盐水中静脉滴注。滴药后避免日光及其它强光照射4周。静脉滴注HpD后48、72h在胃镜直视下对食管病变部位各行1次光照。采用柱状(弥散)光纤，波长630nm，照射功率密度400～500mW/cm2，能量密度360～450J/cm2。病变部位分段照射，每段3cm,照射15min。光照当天停止放射治疗。
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1.4 随访情况：全部病例随访5年以上，失随3例(综合组2例，单放组1例在2年后失随)，随访率为95.0%。
1.5 统计方法：采用Kaplan-Meier法计算生存率、Logrank法进行差异检验。
2 结果
2.1 生存率：2个组生存曲线如图1所示。单放组和综合组5年生存率分别为16.7%和29.9%；中位生存时间分别为14个月和32个月。综合组生存率优于单放组(χ2 ＝4.54，P＝0.033)。
图1 单放组和综合组生存曲线
2.2 死亡原因：单放组死亡25例，失随1例；其中18例死于局部未控和复发，4例死于局部转移或远地转移，2例死因不明，1例死于其它疾病。综合组死亡21例，失随2例；其中12例死于局部未控和复发，7例死于局部转移或远地转移，1例死于其它疾病，1例死因不明。单放组和综合组局部死亡率分别为72.0%(18/25)和57.1%(12/21)，二者差异无显著性意义。
, 百拇医药
2.3 PDT副反应：综合组应用HpD后患者均有不同程度的皮肤色素沉着，暴露部位部分出现红肿、瘙痒等，对症治疗后消失。所有行PDT者在治疗后均出现程度不一的吞咽疼痛，胃镜直视下可见食管病变部位覆盖一层白色的苔藓状物，肿瘤边缘正常食管红肿。吞咽疼痛大多数持续3～5d，部分患者持续达10d以上，需给予消炎止疼、输液等对症治疗并暂停放射治疗。未发现心脏、肝脏、肾等损害。
3 讨论
食管癌体外放射治疗失败的原因是局部未控或复发，因此如何提高局部控制率是提高生存率的关键[2]。PDT是一种正在研究发展中的治疗恶性肿瘤新技术，与放射治疗和化疗相比，它所具有的独特优点是：(1)能选择性地消灭局部肿瘤，而不危及正常组织；(2)可与放射治疗和化疗同时进行，且对两者均有一定协同作用；(3)除了PDT后短期内暴露体表不慎遭强光直射引起一过性日光灼伤样炎症反应外，对机体各组织器官均无不良反应；(4)治疗方便，治疗费用低[3,4]。以前笔者对食管癌放射治疗合并PDT的可行性、时机、各种治疗参数及副作用等进行了探索，在此基础上又进行了随机分组的研究，结果显示近期疗效及1、3年生存率均好于单放组[5]。2个组病例全部随访5年后，用Kaplan-Meier法计算，单放组和综合组5年生存率分别为16.7%和29.9%，综合组生存率优于单放组。食管癌的放射敏感性在很大程度上取决于肿瘤乏氧细胞的多少。当放射治疗达到一定剂量时，许多敏感的肿瘤细胞被杀灭，而残留的多为乏氧细胞和静止期细胞，其对放射线是抗拒的。PDT是利用肿瘤细胞与HpD有较强的亲和力，其含量约比正常组织高2～10倍，且遇一定波长的光能解离出单态氧，其为强烈的氧化剂可致癌细胞死亡。另外HpD的放射增敏作用进一步提高了放射治疗的作用[6,7]。PDT治疗中不能忽略光剂量使恶性肿瘤细胞产生过热杀伤效应和放射热增敏效应(从胃镜直视下可见食管病变部位覆盖一层白色的苔藓状物，此与热疗效应相似)[8]。与腔内放射治疗比较，PDT在胃镜直视下进行，安全可靠，其与放射的协同作用不同于腔内放射治疗的叠加。治疗深度与腔内放射治疗相仿。
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PDT剂量计算：目前多使用输出功率密度，其光照能量、光照剂量和时间等治疗参数已趋于成熟。食管癌、贲门癌的PDT虽有一些报道[9,10]，但放射治疗合并PDT的报道少见。从本研究结果看，以患者的耐受情况作为参考，照射功率密度400～500mW/cm2、光照15min为宜，能量密度按J=W/cm2*s计算为 360～450J/cm2 [11]。
放射治疗合并光动力疗法治疗食管癌具有协同、增敏的效果，可提高中晚期食管癌的生存率。光动力疗法的光辐照剂量、时间以及更有效的光敏剂等，有待进一步研究。
参考文献
1，张景伟，刘法文，钱家萍，等.食管癌放疗+光动力疗法初步探索.中华肿瘤杂志，1992,7:88.
2，殷蔚伯.食管癌.见：谷铣之，殷蔚伯，刘泰福，等主编. 肿瘤放射治疗学.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1993.493-509.
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3，杨伯琴，金懋林，张维，等. 光动力学与化疗联合治疗贲门癌探讨. 内镜, 1991,8:101-103.
4，糜福顺，王争，张力军. 血卟啉衍生物(HPD)对分次放射治疗的增敏作用. 中国放射肿瘤学, 1990,4:282-283.
5，张景伟，刘法文，钱家萍,等.食管癌放疗加光动力学疗法随机研究结果.上海医学, 1996,19:573-575.
6，范才，陈公言，王立志，等. 血卟啉衍生物放射增敏机制探讨. 中华放射肿瘤学杂志,1993,2:92.
7，乔田奎，万钧. 血卟啉衍生物对食管癌放射治疗增敏作用的观察. 中国放射肿瘤学, 1991,5:32.
8，侯丙森，李鼎九，张景伟，等.食管癌热疗、放疗、化疗三联治疗的前瞻性研究.中华放射肿瘤学杂志，1997,6:212-214.
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9，杨伯琴，金懋林，李吉友,等. 上消化道癌的光化学疗法的随访结果分析. 内镜, 1990,7:70-71.
10，Likier HM et al. Photodynamic therapy for completely obstructing esophageal carcinoma . Gastrointestinal Endoscopy,1991,37:75-77.
11，许德余.肿瘤光动力疗法的光剂量学.见：许德余，主编. 肿瘤光动力疗法.北京：中国医药科技出版社，1996.54-87.
(收稿日期：1999-11-20), 百拇医药