糖尿病缺血性中风中医证型与血清炎症细胞因子关系的研究
作者：谌剑飞
单位：广州中医药大学附属珠海市中医院，广东 珠海 519015
关键词：糖尿病；中风，缺血性；风痰瘀阻证；肿瘤坏死因子α；白介素6
中国中西医结合急救杂志000306 摘要：目的：探讨Ⅱ型糖尿病缺血性中风不同证型与血清炎症细胞因子的关系。方法：应用放射免疫分析法测定患者入院时血浆白介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的水平及血液高凝状态指标，并与非风痰瘀阻证及正常人对照组作比较。结果：风痰瘀阻证组糖尿病合并脑梗死者TNFα、 IL6和血小板聚集率(PAgT)、血浆纤维蛋白原(FG)、体外血栓长度(ETL)显著高于非风痰瘀阻证组及正常人对照组(P<0.05或P<0.01)。风痰瘀阻型患者TNFα、IL6与PAgT、FG、ETL均呈明显正相关(P均<0.01)。结论：高TNFα和 IL6可能是Ⅱ型糖尿病缺血性中风风痰瘀阻证重要的病理生理基础，并在疾病发生发展过程中起重要作用。
, 百拇医药
中图分类号：R255.2;R363.2 文献标识码：A 文章编号：10089691(2000)03014703
Studies on relationship with traditional Chinese medicine syndromes
and serum inflammatory cellular factor in patients with diabetic ischemic stroke
CHEN Jianfei.
(Affiliated Zhuhai TCM Hospital of Guangzhou University of TCM,Zhuhai Guangdong 519015)
Abstract:Objective:To investigate the relation between serum inflammatory cellular factor and different syndrome in patients with type Ⅱ diabetes mellitus (DM Ⅱ) complicated acute ischemic stroke.Methods:30 cases were randomly divided into Fengtan Yuzu type (风痰瘀阻型) group and non Fengtan Yuzu type group,their plasma levels of interleukin6(IL6),tumor necrosis factorα(TNFα) and high blood coagulation state before therapy were measured by radioimmunoassay (RIA) method and compared with healthy subject group.Results:The plasma levels of IL6,TNFα and the platelet agglutination rate (PAgT),fibrinogen (FG) and external thrombosis length(ETL) in patients with Fengtan Yuzu type were significantly higher than those in non Fengtan Yuzu type and healthy subject group (P<0.05 or P<0.01).The levels of TNFα and IL6 were positively correlated with the PAgT,FG and ETL in Fengtan Yuzu type(all P<0.01).Conclusions:The high levels of TNFα and IL6 in acute ischemic stroke resulted from type Ⅱ diabetes mellitus may be the important pathophysiological basis of Fengtan Yuzu syndrome.It can play a role in the pathological process of diabetes mellitus with acute ischemic stroke.
, 百拇医药
Key words:diabetes mellitus;ischemic stroke;Fengtan Yuzu syndrome;tumor necrosis factorα;interleukin6
CLC number:R255.2;R363.2 Document code:A Artical ID:10089691(2000)03014703▲
中风后产生神经内分泌免疫网络功能失调已被临床广泛关注〔1，2〕。为探讨糖尿病缺血性中风“证”与炎症细胞因子的变化及意义，如肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素6(IL6)，现将我们近年来对30例本病患者进行观察研究的结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 对象：所选择患者均按第4届全国脑血管病学术会议及WHO糖尿病(DM)诊断标准确诊，并经颅脑CT或MRI证实为急性脑梗死(ACI)者。30例中男19例，女11例；年龄56～84岁，平均(66.21±8.24)岁；ACI病程皆在3日之内，平均为(44.35±26.99)小时；DM病程1个月～16年，其中首次证实者8例，全部对象皆为Ⅱ型DM。颅脑CT或MRI所示单一部位梗死21例，多发部位梗死9例；梗死部位有基底节区12例，内囊5例，脑叶15例，丘脑、桥脑各3例，脑干1例；病变范围有多灶型梗死16例，大面积脑梗死9例，腔隙性梗死5例。对照组30例选自正常健康体检者，其年龄、性别与研究观察组相仿，具有可比性。
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1.2 研究方法：(1)按文献〔3〕方法由本科主治医师用统一诊断表格对患者按入院时的临床表现进行中医辨证并进行证候辨证评分；(2)入选对象抽血后离心，将血浆置于低温冰箱(-20 ℃)保存,TNFα与IL6测定采用RIA双抗体法，试剂药盒分别由中国原子能科学研究院同位素研究所和北京北方生物技术研究所提供，批内CV<0.05，批间CV<0.10；(3)用上海产MPG3D多能变通道血液凝聚仪、FM16型电脑FG测定仪及MR4型多环血栓检测仪检测血小板聚集率(PAgT)、体外血栓长度(ETL)及纤维蛋白原(FG)等血液高凝状态指标。
1.3 统计学方法：计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间对照采用t检验。
2 结 果
2.1 证候辨证评分结果：30例中以风火痰瘀、风阳痰瘀、风痰瘀虚四证组合者分别为4例、2例和3例，以风痰瘀三证组合者11例，以气虚证、血瘀证、痰湿证、火热证、阴虚阳亢证单证或二证组合的非风痰瘀阻证者共10例。表明糖尿病缺血性中风证型复杂，风痰瘀阻证是本病证候的主要特征性临床表现。
, 百拇医药
2.2 糖尿病缺血性中风不同证型患者细胞因子含量及血液高凝状态指标的变化见表1。
2.3 风痰瘀阻证组细胞因子与血高凝状态指标间的相关分析见表2。显示风痰瘀阻证组TNFα和IL6水平与PAgT、ETL、FG的变化均呈正相关。
表2 风痰瘀阻型患者细胞因子与血液高凝状态指标的相关分析 项目
TNFα
IL6
r值
P值
r值
P值
PAgT
, 百拇医药
0.763
<0.01
0.716
<0.01
ETL
0.641
<0.01
0.659
<0.01
FG
0.769
<0.01
0.731
, http://www.100md.com
<0.01
3 讨 论
3.1 糖尿病缺血性中风证型组合与病机特点：根据“中风病专家经验辨证量表”评分结果，本组30例糖尿病缺血性中风证型以四证与三证组合为主，其中风痰瘀是本病证候特征性表现，三者互结阻络更是引发卒中的重要病理基础，故将该型列为“风痰瘀阻证”有助于临床进一步对中风“证型”与发病机制的探讨。由于糖尿病本身病因复杂、中风后更善行数变，风、火、痰、瘀、气、虚为其六端，致使气血逆乱中脑及其脉络，消渴久病易虚而瘀，故有人认为中风多以气虚血瘀为多，也有人谓属升降逆乱而为。但我们的看法是，糖尿病一旦并发中风，则多以标实为主，尤其在出现中脏腑闭证者更是如此，临床上大多属大面积脑梗死或病情较重者，此时患者表现的风痰瘀阻证非常明显。这些患者若不及时处置，则可因血瘀阻络、痰浊化热转变为痰热腑实或风痰上扰证。因此，要立足风痰瘀互结的治疗，使其腑气通、痰热净，力争向有利于康复过程的证型演化，降低病死率、复发率，减轻致残程度。
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表1 糖尿病缺血性中风不同证型间炎症细胞因子与血液高凝状态指标的比较(x±s) 组别
例数(例)
TNFα(mg/L)
IL6(mg/L)
PAgT(%)
ETL(mm)
FG(g/L)
风痰瘀阻证组
20
0.323±0.086**△△
0.335±0.076**△△
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59.31±19.39**△△
47.05±19.14**△
5.75±1.58**△
非风痰瘀阻证组
10
0.255±0.041**
0.268±0.073**
49.75±18.96**
52.63±13.35**
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5.29±1.29**
正常人对照组
30
0.159±0.025
0.148±0.027
34.73± 9.61
15.15± 4.65
3.45±0.64
注：与正常人对照组比较：**P<0.01；与非风痰瘀阻证组比较：△P<0.05，△△P<0.01
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3.2 糖尿病缺血性中风风痰瘀阻证细胞因子的变化及意义：观察表明，本病风痰瘀阻证组TNFα及IL6水平显著高于非风痰瘀阻证组及正常人对照组，为高细胞因子变化。目前已证实动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的主要病因，前者的免疫发病机制已公认〔4〕。当发生中风时，由于神经元受损的兴奋性毒素的连串反应，活化脑内细胞尤其是免疫活性细胞与动脉内膜中的内皮细胞作用，可产生TNFα和IL6等多种细胞因子，并形成一个网络。上述细胞因子过多地、持续地释放入血不仅损害神经元，而且对非神经元细胞也产生损害〔5〕。本研究发现，重症患者TNFα及IL6水平与风痰瘀阻证显著者关系密切。有报道指出，细胞因子的含量与脑梗死面积大小、部位及病情严重程度成正相关〔5〕。上述变化说明，免疫应答参与了脑梗死的病理生理过程，这些细胞因子很可能是中风病因的物质基础，至少可以认为它们是致使风痰瘀阻的危险因素。
3.3 细胞因子变化与血高凝状态关系探讨：糖尿病缺血性中风存在血瘀已被证实，并贯穿在整个中风的过程中。本研究显示风痰瘀阻证组的PAgT与FG水平同TNFα与IL6一样，明显高于正常人对照组，同时细胞因子与血凝指标的相关系数均大于0.6，表明了瘀证与细胞因子呈正相关。TNFα与IL6的协同作用可使内皮细胞表面成为促凝状态，进而加速血栓的形成〔6〕；此外，TNFα和IL6还可增强内皮细胞组织因子的合成释放，抑制组织纤溶酶原激活物的产生，同时又可诱导纤维溶酶激活物抑制剂分泌而抑制纤溶反应，影响血栓调节素的表达，从而抑制具有抗凝作用的蛋白C激活以达到促凝作用〔7〕。■
, 百拇医药
基金项目：广东省珠海市卫生局科研基金资助项目(199954)、广州中医药大学科研基金资助项目(98001)
作者简介：谌剑飞(1945)，男(汉族)，江西南昌人，教授，主任医师。现任中国中西医结合学会神经科专业委员会委员，广东省中西医结合学会神经科专业委员会主任委员，广东省中医及中西医结合学会糖尿病专业委员会副主任委员，广东省中医脑病专业委员会常务委员。主要研究方向为神经科学、内分泌学、中风、糖尿病与神经内分泌免疫网络关系。获省市科技进步奖2项，主编、副主编专著6部，发表论文100余篇。
参考文献：
〔1〕谌剑飞.中风急诊的神经内分泌激素失调及其临床意义.现代诊断与治疗,1998,9(1):2426.
〔2〕蒋春雷.细胞因子对神经内分泌的调节作用.国外医学内分泌学分册,1995,15(3):139142.
, 百拇医药
〔3〕王新志,韩群英,陈贺华，主编.中华实用中风病大全.第1版.北京:人民卫生出版社,1996.10151048.
〔4〕贾宽,王桂山,张德山,等.脑血栓病人的免疫功能状态.中国实验临床免疫学杂志,1992,2(4):1820.
〔5〕Tarkowski E,Resengren L,Blomstrand C,et al. Early intrathecal production of interleukin6 predicts the size of brain lesion in stroke. Stroke,1995,26(8):13931400.
〔6〕Kochanek P M,Hallenbeck J M. Polymorphonuclear leukocytes and monocytes/macrophages in the pathogenesis of cerebral ischemia and stroke. Stroke,1992,23(8):13671379.
〔7〕Ilyin S E, PlataSalaman C R. In vivo regulation of the IL1β system(ligand,receptors I and II ,receptor accessory protein,and receptor)and TNFα mRNAs in specific brain region. Biochem Biophys Res Commun,1996,227:861867.
收稿日期：2000-01-14
修回日期：2000-04-04, http://www.100md.com
单位：广州中医药大学附属珠海市中医院，广东 珠海 519015
关键词：糖尿病；中风，缺血性；风痰瘀阻证；肿瘤坏死因子α；白介素6
中国中西医结合急救杂志000306 摘要：目的：探讨Ⅱ型糖尿病缺血性中风不同证型与血清炎症细胞因子的关系。方法：应用放射免疫分析法测定患者入院时血浆白介素6(IL6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)的水平及血液高凝状态指标，并与非风痰瘀阻证及正常人对照组作比较。结果：风痰瘀阻证组糖尿病合并脑梗死者TNFα、 IL6和血小板聚集率(PAgT)、血浆纤维蛋白原(FG)、体外血栓长度(ETL)显著高于非风痰瘀阻证组及正常人对照组(P<0.05或P<0.01)。风痰瘀阻型患者TNFα、IL6与PAgT、FG、ETL均呈明显正相关(P均<0.01)。结论：高TNFα和 IL6可能是Ⅱ型糖尿病缺血性中风风痰瘀阻证重要的病理生理基础，并在疾病发生发展过程中起重要作用。
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中图分类号：R255.2;R363.2 文献标识码：A 文章编号：10089691(2000)03014703
Studies on relationship with traditional Chinese medicine syndromes
and serum inflammatory cellular factor in patients with diabetic ischemic stroke
CHEN Jianfei.
(Affiliated Zhuhai TCM Hospital of Guangzhou University of TCM,Zhuhai Guangdong 519015)
Abstract:Objective:To investigate the relation between serum inflammatory cellular factor and different syndrome in patients with type Ⅱ diabetes mellitus (DM Ⅱ) complicated acute ischemic stroke.Methods:30 cases were randomly divided into Fengtan Yuzu type (风痰瘀阻型) group and non Fengtan Yuzu type group,their plasma levels of interleukin6(IL6),tumor necrosis factorα(TNFα) and high blood coagulation state before therapy were measured by radioimmunoassay (RIA) method and compared with healthy subject group.Results:The plasma levels of IL6,TNFα and the platelet agglutination rate (PAgT),fibrinogen (FG) and external thrombosis length(ETL) in patients with Fengtan Yuzu type were significantly higher than those in non Fengtan Yuzu type and healthy subject group (P<0.05 or P<0.01).The levels of TNFα and IL6 were positively correlated with the PAgT,FG and ETL in Fengtan Yuzu type(all P<0.01).Conclusions:The high levels of TNFα and IL6 in acute ischemic stroke resulted from type Ⅱ diabetes mellitus may be the important pathophysiological basis of Fengtan Yuzu syndrome.It can play a role in the pathological process of diabetes mellitus with acute ischemic stroke.
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Key words:diabetes mellitus;ischemic stroke;Fengtan Yuzu syndrome;tumor necrosis factorα;interleukin6
CLC number:R255.2;R363.2 Document code:A Artical ID:10089691(2000)03014703▲
中风后产生神经内分泌免疫网络功能失调已被临床广泛关注〔1，2〕。为探讨糖尿病缺血性中风“证”与炎症细胞因子的变化及意义，如肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素6(IL6)，现将我们近年来对30例本病患者进行观察研究的结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 对象：所选择患者均按第4届全国脑血管病学术会议及WHO糖尿病(DM)诊断标准确诊，并经颅脑CT或MRI证实为急性脑梗死(ACI)者。30例中男19例，女11例；年龄56～84岁，平均(66.21±8.24)岁；ACI病程皆在3日之内，平均为(44.35±26.99)小时；DM病程1个月～16年，其中首次证实者8例，全部对象皆为Ⅱ型DM。颅脑CT或MRI所示单一部位梗死21例，多发部位梗死9例；梗死部位有基底节区12例，内囊5例，脑叶15例，丘脑、桥脑各3例，脑干1例；病变范围有多灶型梗死16例，大面积脑梗死9例，腔隙性梗死5例。对照组30例选自正常健康体检者，其年龄、性别与研究观察组相仿，具有可比性。
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1.2 研究方法：(1)按文献〔3〕方法由本科主治医师用统一诊断表格对患者按入院时的临床表现进行中医辨证并进行证候辨证评分；(2)入选对象抽血后离心，将血浆置于低温冰箱(-20 ℃)保存,TNFα与IL6测定采用RIA双抗体法，试剂药盒分别由中国原子能科学研究院同位素研究所和北京北方生物技术研究所提供，批内CV<0.05，批间CV<0.10；(3)用上海产MPG3D多能变通道血液凝聚仪、FM16型电脑FG测定仪及MR4型多环血栓检测仪检测血小板聚集率(PAgT)、体外血栓长度(ETL)及纤维蛋白原(FG)等血液高凝状态指标。
1.3 统计学方法：计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间对照采用t检验。
2 结 果
2.1 证候辨证评分结果：30例中以风火痰瘀、风阳痰瘀、风痰瘀虚四证组合者分别为4例、2例和3例，以风痰瘀三证组合者11例，以气虚证、血瘀证、痰湿证、火热证、阴虚阳亢证单证或二证组合的非风痰瘀阻证者共10例。表明糖尿病缺血性中风证型复杂，风痰瘀阻证是本病证候的主要特征性临床表现。
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2.2 糖尿病缺血性中风不同证型患者细胞因子含量及血液高凝状态指标的变化见表1。
2.3 风痰瘀阻证组细胞因子与血高凝状态指标间的相关分析见表2。显示风痰瘀阻证组TNFα和IL6水平与PAgT、ETL、FG的变化均呈正相关。
表2 风痰瘀阻型患者细胞因子与血液高凝状态指标的相关分析 项目
TNFα
IL6
r值
P值
r值
P值
PAgT
, 百拇医药
0.763
<0.01
0.716
<0.01
ETL
0.641
<0.01
0.659
<0.01
FG
0.769
<0.01
0.731
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3 讨 论
3.1 糖尿病缺血性中风证型组合与病机特点：根据“中风病专家经验辨证量表”评分结果，本组30例糖尿病缺血性中风证型以四证与三证组合为主，其中风痰瘀是本病证候特征性表现，三者互结阻络更是引发卒中的重要病理基础，故将该型列为“风痰瘀阻证”有助于临床进一步对中风“证型”与发病机制的探讨。由于糖尿病本身病因复杂、中风后更善行数变，风、火、痰、瘀、气、虚为其六端，致使气血逆乱中脑及其脉络，消渴久病易虚而瘀，故有人认为中风多以气虚血瘀为多，也有人谓属升降逆乱而为。但我们的看法是，糖尿病一旦并发中风，则多以标实为主，尤其在出现中脏腑闭证者更是如此，临床上大多属大面积脑梗死或病情较重者，此时患者表现的风痰瘀阻证非常明显。这些患者若不及时处置，则可因血瘀阻络、痰浊化热转变为痰热腑实或风痰上扰证。因此，要立足风痰瘀互结的治疗，使其腑气通、痰热净，力争向有利于康复过程的证型演化，降低病死率、复发率，减轻致残程度。
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表1 糖尿病缺血性中风不同证型间炎症细胞因子与血液高凝状态指标的比较(x±s) 组别
例数(例)
TNFα(mg/L)
IL6(mg/L)
PAgT(%)
ETL(mm)
FG(g/L)
风痰瘀阻证组
20
0.323±0.086**△△
0.335±0.076**△△
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59.31±19.39**△△
47.05±19.14**△
5.75±1.58**△
非风痰瘀阻证组
10
0.255±0.041**
0.268±0.073**
49.75±18.96**
52.63±13.35**
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5.29±1.29**
正常人对照组
30
0.159±0.025
0.148±0.027
34.73± 9.61
15.15± 4.65
3.45±0.64
注：与正常人对照组比较：**P<0.01；与非风痰瘀阻证组比较：△P<0.05，△△P<0.01
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3.2 糖尿病缺血性中风风痰瘀阻证细胞因子的变化及意义：观察表明，本病风痰瘀阻证组TNFα及IL6水平显著高于非风痰瘀阻证组及正常人对照组，为高细胞因子变化。目前已证实动脉粥样硬化是缺血性脑血管病的主要病因，前者的免疫发病机制已公认〔4〕。当发生中风时，由于神经元受损的兴奋性毒素的连串反应，活化脑内细胞尤其是免疫活性细胞与动脉内膜中的内皮细胞作用，可产生TNFα和IL6等多种细胞因子，并形成一个网络。上述细胞因子过多地、持续地释放入血不仅损害神经元，而且对非神经元细胞也产生损害〔5〕。本研究发现，重症患者TNFα及IL6水平与风痰瘀阻证显著者关系密切。有报道指出，细胞因子的含量与脑梗死面积大小、部位及病情严重程度成正相关〔5〕。上述变化说明，免疫应答参与了脑梗死的病理生理过程，这些细胞因子很可能是中风病因的物质基础，至少可以认为它们是致使风痰瘀阻的危险因素。
3.3 细胞因子变化与血高凝状态关系探讨：糖尿病缺血性中风存在血瘀已被证实，并贯穿在整个中风的过程中。本研究显示风痰瘀阻证组的PAgT与FG水平同TNFα与IL6一样，明显高于正常人对照组，同时细胞因子与血凝指标的相关系数均大于0.6，表明了瘀证与细胞因子呈正相关。TNFα与IL6的协同作用可使内皮细胞表面成为促凝状态，进而加速血栓的形成〔6〕；此外，TNFα和IL6还可增强内皮细胞组织因子的合成释放，抑制组织纤溶酶原激活物的产生，同时又可诱导纤维溶酶激活物抑制剂分泌而抑制纤溶反应，影响血栓调节素的表达，从而抑制具有抗凝作用的蛋白C激活以达到促凝作用〔7〕。■
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基金项目：广东省珠海市卫生局科研基金资助项目(199954)、广州中医药大学科研基金资助项目(98001)
作者简介：谌剑飞(1945)，男(汉族)，江西南昌人，教授，主任医师。现任中国中西医结合学会神经科专业委员会委员，广东省中西医结合学会神经科专业委员会主任委员，广东省中医及中西医结合学会糖尿病专业委员会副主任委员，广东省中医脑病专业委员会常务委员。主要研究方向为神经科学、内分泌学、中风、糖尿病与神经内分泌免疫网络关系。获省市科技进步奖2项，主编、副主编专著6部，发表论文100余篇。
参考文献：
〔1〕谌剑飞.中风急诊的神经内分泌激素失调及其临床意义.现代诊断与治疗,1998,9(1):2426.
〔2〕蒋春雷.细胞因子对神经内分泌的调节作用.国外医学内分泌学分册,1995,15(3):139142.
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〔3〕王新志,韩群英,陈贺华，主编.中华实用中风病大全.第1版.北京:人民卫生出版社,1996.10151048.
〔4〕贾宽,王桂山,张德山,等.脑血栓病人的免疫功能状态.中国实验临床免疫学杂志,1992,2(4):1820.
〔5〕Tarkowski E,Resengren L,Blomstrand C,et al. Early intrathecal production of interleukin6 predicts the size of brain lesion in stroke. Stroke,1995,26(8):13931400.
〔6〕Kochanek P M,Hallenbeck J M. Polymorphonuclear leukocytes and monocytes/macrophages in the pathogenesis of cerebral ischemia and stroke. Stroke,1992,23(8):13671379.
〔7〕Ilyin S E, PlataSalaman C R. In vivo regulation of the IL1β system(ligand,receptors I and II ,receptor accessory protein,and receptor)and TNFα mRNAs in specific brain region. Biochem Biophys Res Commun,1996,227:861867.
收稿日期：2000-01-14
修回日期：2000-04-04, http://www.100md.com