短链脂肪酸对大鼠移植小肠作用的研究
作者：李可洲 李宁 黎介寿 鲍扬 李幼生
单位：(南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002)
关键词：短链脂肪酸；移植；完全胃肠外营养；肠吸收
肠外与肠内营养000314 摘要：目的：了解短链脂肪酸(SCFA)对大鼠移植小肠萎缩及功能低下是否具有预防作用。方法：近交系Wistar大鼠行异位全小肠移植后第2天开始给予全肠外营养(TPN)至第10天，对照组(n=10)行常规TPN支持，SCFA组(n=10)行常规TPN支持并加用SCFA，观察移植肠形态学及吸收功能。结果：SCFA组移植肠绒毛高度、隐窝深度、粘膜厚度及绒毛面积均明显超过对照组，肠上皮细胞偶见线粒体肿大及部分线粒体嵴紊乱、变短变小，超微结构明显好于对照组。对照组则出现明显线粒体肿胀，嵴短小紊乱和微绒毛萎缩。SCFA组小肠移植大鼠血浆15N-甘氨酸丰度在1h、2 h、3 h均明显高于对照组。结论：短链脂肪酸能维持大鼠移植小肠粘膜形态，减轻移植肠上皮细胞超微结构损伤，并能改善移植肠对氨基酸的吸收能力。
, 百拇医药
中图分类号：R656.7 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(2000)02-0159-03
The effect of short-chain fatty acids(SCFA) on graft morphology and absorption after rat small bowel transplantation
LI Ke-zhou,LI Ling,LI Jie-shou,BAO Yang,LI You-sheng
(Research Institute of General Surgery Jinling Hospital,Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract:Objectives:To study the effect of short-chain fatty acids(SCFA) on morphology and absorption of small bowel graft.Metho ds:Heterotopically total small bowel transplantation was made with inbred Wistar(PT1k) rats,and either total parenteral nutrtion(TPN group,n=10) or short-chain fatty acids supplemented TPN(SCFA group,n=10) was used in recipients from POD2 to POD10.Results:Mucosal villous hight,crypt depth,mucosal thickness and villous surface area were found significantly increased in SCFA group compared with TPN group.Atrophied microvilli and broken mitochondrial crista were observed in TPN group,higher microvilli and less damaged mitochondrial crist a were seen in SCFA group.Recipient plasma 15 N-Glycine amount was found g reater at all the 1st,2nd,3rd hour time points in SCFA group than in TPN group.Conclusions:Short-chain fatty acids can improve mucosal morphology,preserve enterocyte ultrastructure,and enhance amino acid absorption of isograft after small bowel transplantation in rat.
, 百拇医药
Key words:Short-chain fatty acids；Transplantation;Total parenteral nutrition;Intestinal absorption
0 引 言
随着移植技术的进步和免疫抑制药物的开发应用，临床小肠移植已取得了重大进展，但移植 肠术后萎缩及功能低下的难题仍未能解决。短链脂肪酸(SCFA)可被结肠粘膜吸收 并作为结肠上皮细胞的主要供能物质，同时也是小肠上皮细胞的重要供能物质。本研究拟了解其对大鼠 移植小肠萎缩及功能低下是否具有预防作用。
1 材料与方法
1.1 实验动物 近交系雄性Wistar大鼠(体重240～260 g)作为小 肠移植的供体和受体。术前禁食12 h。
1.2 实验模型及分组 移植配对时供、受体体重相近。 采用盐酸氯胺酮 (100 mg/kg)腹腔内注射麻醉，应用Soin[1]的改进方法施行异位全小肠移植。术后 第2天，经右颈内静脉置入腔静脉导管约1.5 cm，导管连接于旋转输液装置行TPN营养支持。 移植大鼠随机分为对照组(n=10)及短链脂肪酸组(SCFA组，n=10)，对照组为常规TP N支持，S CFA组于常规TPN液中加入SCFA(附表1，短链脂肪酸由美国Sigma公司提供)。两组提供等热量 (765.7 kJ/kg。d-1)，等氮量(1.5 g/kg。d-1)。非蛋白热量∶氮=493.7 kJ∶ 1 g。糖脂供能比6∶4，以200 ml/(kg。d)速度用微量输液泵持续均匀输入至术后第10日。
, 百拇医药
表1 TPN营养液配方(总量1 000 ml)
Table 1 TPN formula(1 000 ml) 营养素
STPN
SCFA-TPN
50%葡萄糖(ml)
266
256
30%脂肪乳(ml)
118
118
10%复方氨基酸(ml)
, 百拇医药
536
536
10%氯化钠(ml)
35
-
乙酸钠(mmol/L)
36
丙酸钠(mmol/L)
15
丁酸钠(mmol/L)
9
10%氯化钾(ml)
15
, 百拇医药
15
10%葡萄糖酸钙(ml)
10
10
水乐维他(ml)
10
10
维他利匹特(支)
1
1
安达美(ml)
10
10
, 百拇医药
1.3 指标检测 移植后第2天腔静脉置管及术后第10天实 验结束时分别 测体重。完成实验后取近段移植肠5 cm，以多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)测量 绒 毛高度、隐窝深度、粘膜厚度、绒毛表面积。透射电镜观察移植肠上皮细胞微绒毛及细胞器 变化。完成营养支持后的大鼠每组10只行移植肠吸收功能实验，准确测量10 cm末端移植小 肠，在该肠段的上下两端用1-0丝线扎闭，分别插入硅胶管。用微量输液泵经近端硅胶管移 植肠灌注15N-Gly(0.1 mg/ml)，灌注速度为5 ml/h，持续3 h。于灌注开始前和灌注 后每隔1 h取静脉血，每次1～2 ml。离心后吸取血浆经去蛋白、柱层析及样品衍生化后采用 气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)分析测定血浆中15N-Gly的丰度。
1.4 统计学分析 实验结果以均数±标准差表示，采用S tatistica(version 5.0)软件进行统计分析。P≤0.05为差异有显著性。
, 百拇医药
2 结 果
2.1 体重 TPN前两组间体重无显 著差异，实验第10天两组体重均有下降。对照组下降(25.3±13.6) g，SCFA组下降(23. 6±11.4) g，两组间差异无显著意义。
2.2 移植肠图像分析结果 SCFA组各形态学参数(绒毛高 度、隐窝深度、粘膜厚度、绒毛面积)均明显超过对照组，差异有显著意义(附表2)。
表2 两组移植小肠图像分析结果
Table 2 Graft mucosal parametem by ICM 组 别
对照组
SCFA组
绒毛高度(μm)
, 百拇医药
176.45±14.62
254.92±28.65*
隐窝深度(μm)
74.45±8.34
90.34±9.46*
粘膜厚度(μm)
259.38±24.65
347.42±34.89*
绒毛面积(mm2)
0.041±0.005
, 百拇医药
0.084±0.010*
与对照组比较，*P<0.01
2.3 移植肠超微结构分析 对照组微绒毛尚整齐，高度 约700～900 nm ；线粒体及内质网扩张较明显，较多线粒体质地变空，嵴变短变小，方向不规则，可见较 多 变性上皮细胞并致微绒毛基底上移。SCFA组肠上皮细胞微绒毛排列基本整齐，高约1 100～1 200 nm，偶见线粒体肿大及部分线粒体嵴紊乱、变短变小，程度较对照组轻，变性上皮细胞 少见，超微结构明显好于对照组。
2.4 血浆15N-Gly丰度 两组的血浆15N- Gly丰度均在1 h 时最低，3 h时最高。SCFA组在1 h、2 h及3 h时血浆15N-Gly丰度值分别为1.161%、 1 .565%及1.796 3%，对照组分别为0.205%、0.683%及0.823%，两组虽均呈持续吸收状态 ，但SCFA组在各时点均明显高于对照组，分别为对照组的5.7倍、2.3倍和2.2倍。
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3 讨 论
小肠移植及TPN支持可导致肠粘膜萎缩，吸收功能受损[2]，因此，移植肠形态及功 能支持措施的研究具有重要意义。
短链脂肪酸系未被吸收的膳食纤维(非淀粉多糖)在结肠中被肠道细菌发酵的产物，其 中乙酸钠、丙酸钠及丁酸钠约为全部短链脂肪酸总量的83%，而这三种短链脂肪酸又按60∶ 25∶15的摩尔比例分布[3]。
正常大鼠使用SCFA增强的TPN支持后肠粘膜DNA、RNA及蛋白质含量明显升高[4]。短 肠大鼠行SCFA增强的TPN支持后小肠粘膜重量、DNA、RNA及蛋白质含量也明显高于对照 [5]，且肠道对葡萄糖的吸收能力增强，葡萄糖转运蛋白1(SGLT1)和葡萄糖载体2(GLUT2 )的mRNA表达也明显升高[6]。
, 百拇医药
上述研究表明SCFA有较强的维护肠道形态及功能的作用，但其对小肠移植后移植肠形态和功 能的作用尚无报道。本实验采用同基因大鼠异位全小肠移植并TPN支持模型观察其对移植肠 的作用，结果表明在SCFA组移植肠粘膜形态学参数明显超过对照组，肠上皮细胞超微结构也 明显好于对照组，表明HGF对移植肠粘膜形态有较强的维护作用。通过对小肠移植大鼠血浆 15N-Gly丰度进行测定及比较，发现SCFA组血浆15N-Gly丰度在各时间点均明 显 高于对照组，即移植肠对15N-Gly的吸收量明显增加，表明使用SCFA后移植肠的吸收 功能也明显增强。
由于SCFA能够产生部分能量(乙酸钠141.2 kJ/g、丙酸钠20.9 kJ/g及丁酸钠25.1 kJ/g) [7]，本实验在TPN配方中减少葡萄糖供热将SCFA增强TPN液调整为与对照TPN液等氮、等 热量，排除了这一因素的影响。
SCFA维护移植肠形态及吸收功能的确切作用机制尚不清楚。可能与其增加移植肠血供、促进 肠源性激素分泌、促进肠上皮细胞功能性载体表达以及其代谢产物对肠上皮细胞的供能作用 有关。
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既往的研究发现SCFA(特别是乙酸盐)能够增加小肠血流，促进小肠部分切除后结肠及小肠的 代偿性反应[8]。正常大鼠使用SCFA增强的TPN后肠道形态明显好于常规TPN支持的 正常大鼠，此时肠道前胰高血糖素mRNA及葡萄糖载体2 mRNA和蛋白表达均明显增加 [9]；短肠大鼠使用SCFA后肠道前胰高血糖素及鸟氨酸脱羧酶(ODC)mRNA表达增强 [10]。前胰高血糖素mRNA可于翻译后水平生成胰高血糖素(glucagon)、胰高血糖素样肽 1(GLP-1)及胰高血糖素样肽2(GLP-2)，它们对肠道代偿过程中肠上皮细胞的增生有较强的 促 进作用[11]。鸟氨酸脱羧酶是多胺合成的限速酶，其mRNA表达增强可能为SCFA促进 肠粘膜增生提供物质基础。TPN支持时肠道的营养物质均来自血液，胰高血糖素样肽2 可增强肠上皮细胞基底侧对葡萄糖的转运，为肠上皮细胞提供了较为充分的代谢底物，因而 对肠粘膜形态及功能具有保护作用[12]。
, 百拇医药
肝脏也是SCFA的重要代谢器官。在人类，门静脉血SCFA浓度高于肝静脉血SCFA浓度150%，而 较外周静脉血SCFA浓度则高375%[13]。SCFA在肝脏代谢可致酮体(乙酰乙酸、β- 羟丁酸)及氨基酸(谷氨酰胺、谷氨酸)生成增加，而酮体及谷氨酰胺是小肠的主要供能底物 ，对肠道粘膜有较强的促生长作用[14，15]。
本实验结果表明SCFA对移植小肠形态及吸收功能均有一定的支持作用。
作者简介：李可洲，(1966-)，男，四川成都人，副主任医师，医学博士后研究生，从事普通外科专业。
参考文献：
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, 百拇医药
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收稿日期：1999-07-08
修订日期：2000-05-01, 百拇医药
单位：(南京军区南京总医院解放军普通外科研究所，江苏南京 210002)
关键词：短链脂肪酸；移植；完全胃肠外营养；肠吸收
肠外与肠内营养000314 摘要：目的：了解短链脂肪酸(SCFA)对大鼠移植小肠萎缩及功能低下是否具有预防作用。方法：近交系Wistar大鼠行异位全小肠移植后第2天开始给予全肠外营养(TPN)至第10天，对照组(n=10)行常规TPN支持，SCFA组(n=10)行常规TPN支持并加用SCFA，观察移植肠形态学及吸收功能。结果：SCFA组移植肠绒毛高度、隐窝深度、粘膜厚度及绒毛面积均明显超过对照组，肠上皮细胞偶见线粒体肿大及部分线粒体嵴紊乱、变短变小，超微结构明显好于对照组。对照组则出现明显线粒体肿胀，嵴短小紊乱和微绒毛萎缩。SCFA组小肠移植大鼠血浆15N-甘氨酸丰度在1h、2 h、3 h均明显高于对照组。结论：短链脂肪酸能维持大鼠移植小肠粘膜形态，减轻移植肠上皮细胞超微结构损伤，并能改善移植肠对氨基酸的吸收能力。
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中图分类号：R656.7 文献标识码：A 文章编号：1007-810X(2000)02-0159-03
The effect of short-chain fatty acids(SCFA) on graft morphology and absorption after rat small bowel transplantation
LI Ke-zhou,LI Ling,LI Jie-shou,BAO Yang,LI You-sheng
(Research Institute of General Surgery Jinling Hospital,Nanjing 210002,Jiangsu,China)
Abstract:Objectives:To study the effect of short-chain fatty acids(SCFA) on morphology and absorption of small bowel graft.Metho ds:Heterotopically total small bowel transplantation was made with inbred Wistar(PT1k) rats,and either total parenteral nutrtion(TPN group,n=10) or short-chain fatty acids supplemented TPN(SCFA group,n=10) was used in recipients from POD2 to POD10.Results:Mucosal villous hight,crypt depth,mucosal thickness and villous surface area were found significantly increased in SCFA group compared with TPN group.Atrophied microvilli and broken mitochondrial crista were observed in TPN group,higher microvilli and less damaged mitochondrial crist a were seen in SCFA group.Recipient plasma 15 N-Glycine amount was found g reater at all the 1st,2nd,3rd hour time points in SCFA group than in TPN group.Conclusions:Short-chain fatty acids can improve mucosal morphology,preserve enterocyte ultrastructure,and enhance amino acid absorption of isograft after small bowel transplantation in rat.
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Key words:Short-chain fatty acids；Transplantation;Total parenteral nutrition;Intestinal absorption
0 引 言
随着移植技术的进步和免疫抑制药物的开发应用，临床小肠移植已取得了重大进展，但移植 肠术后萎缩及功能低下的难题仍未能解决。短链脂肪酸(SCFA)可被结肠粘膜吸收 并作为结肠上皮细胞的主要供能物质，同时也是小肠上皮细胞的重要供能物质。本研究拟了解其对大鼠 移植小肠萎缩及功能低下是否具有预防作用。
1 材料与方法
1.1 实验动物 近交系雄性Wistar大鼠(体重240～260 g)作为小 肠移植的供体和受体。术前禁食12 h。
1.2 实验模型及分组 移植配对时供、受体体重相近。 采用盐酸氯胺酮 (100 mg/kg)腹腔内注射麻醉，应用Soin[1]的改进方法施行异位全小肠移植。术后 第2天，经右颈内静脉置入腔静脉导管约1.5 cm，导管连接于旋转输液装置行TPN营养支持。 移植大鼠随机分为对照组(n=10)及短链脂肪酸组(SCFA组，n=10)，对照组为常规TP N支持，S CFA组于常规TPN液中加入SCFA(附表1，短链脂肪酸由美国Sigma公司提供)。两组提供等热量 (765.7 kJ/kg。d-1)，等氮量(1.5 g/kg。d-1)。非蛋白热量∶氮=493.7 kJ∶ 1 g。糖脂供能比6∶4，以200 ml/(kg。d)速度用微量输液泵持续均匀输入至术后第10日。
, 百拇医药
表1 TPN营养液配方(总量1 000 ml)
Table 1 TPN formula(1 000 ml) 营养素
STPN
SCFA-TPN
50%葡萄糖(ml)
266
256
30%脂肪乳(ml)
118
118
10%复方氨基酸(ml)
, 百拇医药
536
536
10%氯化钠(ml)
35
-
乙酸钠(mmol/L)
36
丙酸钠(mmol/L)
15
丁酸钠(mmol/L)
9
10%氯化钾(ml)
15
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15
10%葡萄糖酸钙(ml)
10
10
水乐维他(ml)
10
10
维他利匹特(支)
1
1
安达美(ml)
10
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1.3 指标检测 移植后第2天腔静脉置管及术后第10天实 验结束时分别 测体重。完成实验后取近段移植肠5 cm，以多媒体彩色病理图文分析系统(MPIAS-500)测量 绒 毛高度、隐窝深度、粘膜厚度、绒毛表面积。透射电镜观察移植肠上皮细胞微绒毛及细胞器 变化。完成营养支持后的大鼠每组10只行移植肠吸收功能实验，准确测量10 cm末端移植小 肠，在该肠段的上下两端用1-0丝线扎闭，分别插入硅胶管。用微量输液泵经近端硅胶管移 植肠灌注15N-Gly(0.1 mg/ml)，灌注速度为5 ml/h，持续3 h。于灌注开始前和灌注 后每隔1 h取静脉血，每次1～2 ml。离心后吸取血浆经去蛋白、柱层析及样品衍生化后采用 气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)分析测定血浆中15N-Gly的丰度。
1.4 统计学分析 实验结果以均数±标准差表示，采用S tatistica(version 5.0)软件进行统计分析。P≤0.05为差异有显著性。
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2 结 果
2.1 体重 TPN前两组间体重无显 著差异，实验第10天两组体重均有下降。对照组下降(25.3±13.6) g，SCFA组下降(23. 6±11.4) g，两组间差异无显著意义。
2.2 移植肠图像分析结果 SCFA组各形态学参数(绒毛高 度、隐窝深度、粘膜厚度、绒毛面积)均明显超过对照组，差异有显著意义(附表2)。
表2 两组移植小肠图像分析结果
Table 2 Graft mucosal parametem by ICM 组 别
对照组
SCFA组
绒毛高度(μm)
, 百拇医药
176.45±14.62
254.92±28.65*
隐窝深度(μm)
74.45±8.34
90.34±9.46*
粘膜厚度(μm)
259.38±24.65
347.42±34.89*
绒毛面积(mm2)
0.041±0.005
, 百拇医药
0.084±0.010*
与对照组比较，*P<0.01
2.3 移植肠超微结构分析 对照组微绒毛尚整齐，高度 约700～900 nm ；线粒体及内质网扩张较明显，较多线粒体质地变空，嵴变短变小，方向不规则，可见较 多 变性上皮细胞并致微绒毛基底上移。SCFA组肠上皮细胞微绒毛排列基本整齐，高约1 100～1 200 nm，偶见线粒体肿大及部分线粒体嵴紊乱、变短变小，程度较对照组轻，变性上皮细胞 少见，超微结构明显好于对照组。
2.4 血浆15N-Gly丰度 两组的血浆15N- Gly丰度均在1 h 时最低，3 h时最高。SCFA组在1 h、2 h及3 h时血浆15N-Gly丰度值分别为1.161%、 1 .565%及1.796 3%，对照组分别为0.205%、0.683%及0.823%，两组虽均呈持续吸收状态 ，但SCFA组在各时点均明显高于对照组，分别为对照组的5.7倍、2.3倍和2.2倍。
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3 讨 论
小肠移植及TPN支持可导致肠粘膜萎缩，吸收功能受损[2]，因此，移植肠形态及功 能支持措施的研究具有重要意义。
短链脂肪酸系未被吸收的膳食纤维(非淀粉多糖)在结肠中被肠道细菌发酵的产物，其 中乙酸钠、丙酸钠及丁酸钠约为全部短链脂肪酸总量的83%，而这三种短链脂肪酸又按60∶ 25∶15的摩尔比例分布[3]。
正常大鼠使用SCFA增强的TPN支持后肠粘膜DNA、RNA及蛋白质含量明显升高[4]。短 肠大鼠行SCFA增强的TPN支持后小肠粘膜重量、DNA、RNA及蛋白质含量也明显高于对照 [5]，且肠道对葡萄糖的吸收能力增强，葡萄糖转运蛋白1(SGLT1)和葡萄糖载体2(GLUT2 )的mRNA表达也明显升高[6]。
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上述研究表明SCFA有较强的维护肠道形态及功能的作用，但其对小肠移植后移植肠形态和功 能的作用尚无报道。本实验采用同基因大鼠异位全小肠移植并TPN支持模型观察其对移植肠 的作用，结果表明在SCFA组移植肠粘膜形态学参数明显超过对照组，肠上皮细胞超微结构也 明显好于对照组，表明HGF对移植肠粘膜形态有较强的维护作用。通过对小肠移植大鼠血浆 15N-Gly丰度进行测定及比较，发现SCFA组血浆15N-Gly丰度在各时间点均明 显 高于对照组，即移植肠对15N-Gly的吸收量明显增加，表明使用SCFA后移植肠的吸收 功能也明显增强。
由于SCFA能够产生部分能量(乙酸钠141.2 kJ/g、丙酸钠20.9 kJ/g及丁酸钠25.1 kJ/g) [7]，本实验在TPN配方中减少葡萄糖供热将SCFA增强TPN液调整为与对照TPN液等氮、等 热量，排除了这一因素的影响。
SCFA维护移植肠形态及吸收功能的确切作用机制尚不清楚。可能与其增加移植肠血供、促进 肠源性激素分泌、促进肠上皮细胞功能性载体表达以及其代谢产物对肠上皮细胞的供能作用 有关。
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既往的研究发现SCFA(特别是乙酸盐)能够增加小肠血流，促进小肠部分切除后结肠及小肠的 代偿性反应[8]。正常大鼠使用SCFA增强的TPN后肠道形态明显好于常规TPN支持的 正常大鼠，此时肠道前胰高血糖素mRNA及葡萄糖载体2 mRNA和蛋白表达均明显增加 [9]；短肠大鼠使用SCFA后肠道前胰高血糖素及鸟氨酸脱羧酶(ODC)mRNA表达增强 [10]。前胰高血糖素mRNA可于翻译后水平生成胰高血糖素(glucagon)、胰高血糖素样肽 1(GLP-1)及胰高血糖素样肽2(GLP-2)，它们对肠道代偿过程中肠上皮细胞的增生有较强的 促 进作用[11]。鸟氨酸脱羧酶是多胺合成的限速酶，其mRNA表达增强可能为SCFA促进 肠粘膜增生提供物质基础。TPN支持时肠道的营养物质均来自血液，胰高血糖素样肽2 可增强肠上皮细胞基底侧对葡萄糖的转运，为肠上皮细胞提供了较为充分的代谢底物，因而 对肠粘膜形态及功能具有保护作用[12]。
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肝脏也是SCFA的重要代谢器官。在人类，门静脉血SCFA浓度高于肝静脉血SCFA浓度150%，而 较外周静脉血SCFA浓度则高375%[13]。SCFA在肝脏代谢可致酮体(乙酰乙酸、β- 羟丁酸)及氨基酸(谷氨酰胺、谷氨酸)生成增加，而酮体及谷氨酰胺是小肠的主要供能底物 ，对肠道粘膜有较强的促生长作用[14，15]。
本实验结果表明SCFA对移植小肠形态及吸收功能均有一定的支持作用。
作者简介：李可洲，(1966-)，男，四川成都人，副主任医师，医学博士后研究生，从事普通外科专业。
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收稿日期：1999-07-08
修订日期：2000-05-01, 百拇医药