脑水肿的实验研究
作者：陈旭 郑惠民 谢惠君
单位：第二军医大学长海医院神经内科 200433
关键词：
临床神经病学杂志000333 脑水肿是一个临床常见问题,其发生机理尚未完善解决。现就脑水肿的实验研究进展、包括建立脑水肿模型的方法、脑水肿的研究方法学以及治疗展望等方面作一综述。
1 建立脑水肿模型的方法
1.1 注射自体血形成脑出血 除传统的结扎动物大脑中动脉(MCA)造成缺血、缺氧产生脑水肿外,Wanger等[1]1996年用6～8 kg的猪在全麻、气管插管呼吸机通气、股动脉插管取血样及监测血压、股静脉插管输液及注射药物条件下，用三通开关分别连接立体定向插到尾状核水平的20号塑料管、插入股动脉的导管以及IVAC压力控制注射泵，从股动脉抽取10 ml自体血后，调节三通开关用泵在超过15分钟的时间注入1.7 ml血到脑组织而形成出血后脑水肿模型,这样缓慢的注入被认为最接近人类高血压性脑出血的发生。Lee等[2]分别用等量血浆、血清、血细胞和全血，在立体定向下注入小鼠的基底节，24小时后杀死动物，测量其脑水肿和离子成分的变化。结果表明：全血组动物有脑水分的增加和脑水肿；血细胞、血清和血浆注入动物脑内均不产生脑水肿；然而，在血浆中加入凝血酶后，则产生脑水肿。这一结果表明全血凝块的化学毒性是脑水肿形成的最初原因，血清和血浆不产生脑水肿，脑内自体血液释放的凝血酶是血块周围脑水肿的主要原因。
, 百拇医药
1.2 注射胶原酶形成脑出血 Rosenberg 等[3]通过立体定向术，用微注射器在不少于9分钟的时间,向大鼠脑尾状核缓慢注射细菌胶原酶0.4 IU(稀释至2 μl生理盐水中)形成脑出血而产生脑水肿。
1.3 头颅损伤 Vaz等[4]用头颅损伤方法建立脑水肿模型，用测定含水量、注射Evans兰、光镜、电镜等方法研究显示Marmarou脑损伤模型可引起间质性脑水肿，是研究损伤后脑水肿的合适模型。
1.4 超声损伤 Morocz等[5]先给兔在颅骨钻一直径11 mm的孔并保持硬脑膜完整。1周后，通过该孔用聚焦超声处理脑组织，再用热敏感性T1加权MRI动态检测热损伤对脑组织的影响。发现脑水肿在48小时达到高峰，5天后减少到最低程度。组织学研究在白质的中心坏死区周围水肿组织存在炎性细胞。这说明热分离技术在白质靶区产生了一个相对较小的损伤。
, 百拇医药
1.5 微波损伤 Inaloz等[6]用微波炉给妊娠大鼠过量照射，设对照，并分每天照射15分钟和30分钟组。两组均可见血管充血、水肿和神经细胞变性。仅在30分钟组见到局部神经细胞坏死和炎细胞侵润。两组的子代均可见到进行性脑水肿和血管充血。仅30分钟组的子代可见慢性炎细胞侵润、出血、神经细胞坏死和神经变性。
1.6 热应激损伤 Le-Greves等[7]使大鼠在38℃下接受4小时热应激可导致明显的海马神经一氧化氮合酶(cNOS)升高和 明显的细胞肿胀、水肿。另一方面海马的NMDA受体信使RNA编码的NMDAR1,NMDAR2A和NMDAR2B亚单位比对照组明显的下降。结果表明cNOS的升高伴随细胞的水肿和损伤。
2 脑水肿的研究方法学
2.1 干湿重法 脑水肿的测定大家一致采用先用电子天平测定脑组织样本的湿重，然后将样本置于95～100℃的烘箱中24～48小时后再测其干重，水的含量用湿重的百分比表示为：(湿重-干重)/湿重×100%，重量测定精确到0.1 mg,Wanger[1]、Rosenberg[3]、Yang等[8]先后都采用了这一方法测定出血性模型的脑水肿变化，Kamiya等[9]在研究缺血性脑水肿模型时采用先秤脑切片的湿重，然后将样本冻干72小时后秤干重，脑水含量的表达方式同上。Wagner[1]发现在自体血注入脑1小时时，在直接毗邻血肿的区域存在一个“半透明”区，它比对侧区的脑水含量明显增高10%，而且一直持续到8小时。另外这些“半透明”区对血清蛋白有强烈的免疫反应。血管内注射的伊万氏兰染料(Evans blue dye)在所有时间都不能渗透到脑组织，证明脑内血清蛋白积累和脑水肿发展不是由于血脑屏障的通透性增加所致。Yang[8]发现脑水含量在4小时时增加很明显，在12小时时所有脑区的水含量均明显增加，在前24小时内在血肿同侧的基底节水含量呈进行性增加，其高峰在1～4天，4天后同侧的脑水肿逐渐减轻，对侧半球趋于正常。Wagner等[10]用该方法研究猪脑出血模型时发现,超早期(<4小时)清除血肿明显降低了血肿周围的水肿，而且防止了血管性水肿的发展。Xi等[11]通过对大鼠模型的研究，发现RBCs在脑出血后迟发性脑水肿中起着一个潜在的重要作用。
, http://www.100md.com
2.2 测定血脑屏障通透性 Yang[8]用[3H]-α-aminoisobutyric acid(AIB)测定血脑屏障(BBB)的通透性，发现血凝块周围的脑组织BBB的通透性在出现明显的脑水肿之前已经显著增加，但在较远的部位即使已经形成脑水肿而BBB的通透性仍保持正常。
2.3 CT、MRI Shimizu S等[12]用CT和MR对大鼠脑出血模型研究发现：CT值的高低(杭氏单位)与脑水肿程度呈正相关,与T2信号强度呈正相关,间质性脑水肿的发展与脑出血无关，由于严重的血管狭窄而继发的静脉压升高可能与间质性脑水肿有关。
2.4 行为评估 Rogers等[13]用管腔内丝阻断技术阻断SD大鼠的大脑中动脉(MCA)0、30、60和120分钟或持久阻断，用累积的旋转棒和表格行走试验评估运动损害，在MCA阻断后24小时用灌注固定来测定脑梗死的体积大小。结果表明：与假试验组对比，60、120分钟和持久损害组出现明显的运动功能损害。在脑梗塞的体积大小、脑水肿和所有行为测定之间存在明显的关系。因此作者认为旋转棒实验和表格行为试验可提供定量、客观和可重复的缺血后运动功能检测手段，可用于将来对潜在的神经保护剂的研究。
, http://www.100md.com
2.5 组织化学 Olson等[14]通过设对照组，实验研究大鼠的生理和组织化学与渗透性水肿的关系。通过静脉注射蒸馏水的方法诱导低渗性低钠血症，在低渗性脑水肿形成120分钟后测定表面活性物质、渗透性物质和毛细血管的直径。根据这些数据用脑水运动的数学模式预计脑水含量并与实际所测水含量相比。结果显示：注射蒸馏水后15分钟，平均血浆渗透压和Na+浓度分别从291±3和131±13下降至267±3和102±9 mmol/L。脑灰质、白质和基底节的比重在整个低渗透压阶段不断下降，灰质、白质的比重与血浆渗透压、Na+和K+的浓度相关。注射水后120分钟，谷氨酸而非谷氨酰胺、甘氨酸和牛磺酸下降，局部表面物质在注射水后60分钟内下降40%～60%。同时灰、白质毛细血管直径不变。只有在血脑屏障的液压传导性被允许按所测表面物质和减少的渗透压成比例变化时，用数学模型计算的水运动才正确估计了实际情况。
3 治疗及展望
, 百拇医药
Mendelow等[15]发现预先用尼莫地平治疗可明显降低用组织学方法测定的缺血性脑损伤的大小，同时发现血肿周围缺血的病理生理变化部分，原因是由于血肿的直接压迫，也存在血块中血管活性物质的作用。Okiyama等[16]用新型钙离子通道阻滞剂(S)-emopamil治疗大鼠脑损伤模型，发现损伤后48小时可明显降低局部脑水肿，损伤后记忆功能障碍和运动功能缺失也明显减弱。Villalona Calevo等[17]用MRI观察脑水肿的变化，给病人服用人皮质释放激素(hCRF)4 mg/kg/h共72小时后，观察发现hCRF对间质性脑水肿的治疗作用比类固醇好，有可能用于治疗脑水肿而且替代类固醇激素。Ikeda等[18]用Wistar大鼠设对照组，通过干、湿重法测脑水含量、原子吸收分光光度法测血浆和脑组织Na+、K+含量、用Evans兰测定BBB的损害，发现AVP释放抑制因子RU51599既不明显抑制BBB的损害也不减小原始损害造成的梗塞区。RU51599可明显增加损伤脑区的Na+、K+含量和血浆Na+水平(P<0.01)，纳洛酮可对抗RU51599的抗水肿和抗损伤作用。还发现AVP释放抑制因子RU51599可能受类阿片受体调节，对冷损伤所致脑水肿具有潜在的保护作用，而且中枢释放的AVP在血管性脑水肿的发展中起着重要作用。Schielke等[19]通过结扎大鼠大脑中动脉4小时形成局部脑水肿，在24小时时用组织学方法研究发现：与野生C57BL/6小鼠相比，IL-1 beta和凋亡在IL-1 beta转移酶(ICE)缺失(ICE KO)的变异小鼠缺血性脑损伤中的作用明显降低。而用同位素示踪发现两个种系小鼠RCBF相似。这表明KO小鼠减少的脑损伤不是由于缺血程度较轻，而是ICE在缺血性脑损伤中起作用，而且在早期的病理过程中起作用。因此作者建议ICE的药物性抑制因子可能对治疗缺血性卒中引起的脑水肿有用。Yamasaki等[20]用管腔内阻塞右大脑中动脉方法造成短暂脑缺血，阻塞60分钟后，用免疫测定酶测定脑内细胞素诱导的中性白细胞化学诱导剂(CINC)的浓度，另外测定缺血脑区的髓过氧化酶的活性作为白细胞积累的标记，用免疫组织化学染色技术测定对抗-CINC抗体呈免疫阳性的细胞。进而，用大鼠抗-CINC抗体或抗白细胞抗体评估CINC产生的作用。在缺血区,发现产生了CINC而且在再灌注12小时达到高峰，在再灌注前24小时以及再灌注后立即腹腔内注射抗白细胞抗体，明显降低了脑组织的水含量而且部分降低了缺血区的CINC的产生。进而免疫组化染色显示,在小静脉的内皮细胞表面和已侵入再灌流缺血区中心的白细胞发现抗-CINC抗体。另外用抗-CINC抗体治疗降低了再灌流24小时后缺血性水肿的形成和再灌流7天后梗死区的大小。Laszlo 等[21]给大鼠服用一种抗利尿激素受体拮抗剂—OPC-31260后,可防治水潴留和脑含水量、Na+增加，使蛛网膜下腔出血引起的脑水肿明显减轻。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1，Wagner KR,Xi G,Hua Y,et al.Stroke,1996，27:490
2，Lee KR,Colon GP,Betz AL,et al.J Neurosurg,1996，84:91
3，Rosenberg GA,Navratil MJ.Stroke,1994，25:2067
4，Vaz R,Sarmento A,Borges N,et al.Acta Neurochir Wien,1998，140:76
5，Morocz IA,Hynynen K,Gudbjartsson H,et al.J Magn Reson Imaging,1998，8:136
, http://www.100md.com
6，Inaloz SS,Dasdag S,Ceviz A,et al.Clin Exp Obstet Gynecol,1997，24:215
7，Le Greves P,Sharma HS,Westman J,et al.Acta Neurochir Suppl-Wien,1997，70:275
8，Yang G,Betz A,Chenevert T,et al.J Neurosurg,1994，81:93
9，Kamiya T,Katayama Y,Kashiwagi F,et al.Stroke,1993,24:571
10，Wagner KR,Xi G,Hua Y,et al.J Neorosurg,1999,90:491
11，Xi G,Keep RF,Hoff JT.J Neorosurg.1998，89:991
, http://www.100md.com
12，Shimizu S,Miyasaka Y,Tanaka R,et al.Neurol Res,1998，20:249
13，Rogers DC,Campbell CA,Stretton JL,et al.Stroke,1997，28:2060
14，Olson JE,Banks M,Dimlich RV,et al.Acad Emerg Med,1997，4:662
15，Mendelow AD.Stroke,1993，24[suppl I]:115
16，Okiyama K,Smith DH,Thomas MJ,et al.J Neurosurg,1992,77:607
17，Villalona Calevo MA,Eckardt J,Burris H,et al.Ann-Oneol,1998，9:71
, 百拇医药
18，Ikeda Y,Teramoto A,Nakagawa Y,et al.Acta Neurochir Wien,1997，139:1173
19，Schielke GP,Yang GP,Shivers BD,et al.J Cereb Blood Flow-Metab,1998，18:180
20，Yamasaki Y,Matsuo Y,Zagorski J,et al.Brain Res,1997，759:103
21，Lasslo FA,Varga C,Nakamura S.Eur J Pharmacol，1999，8;364:115
收稿1999-06-22
修回1999-10-26, http://www.100md.com
单位：第二军医大学长海医院神经内科 200433
关键词：
临床神经病学杂志000333 脑水肿是一个临床常见问题,其发生机理尚未完善解决。现就脑水肿的实验研究进展、包括建立脑水肿模型的方法、脑水肿的研究方法学以及治疗展望等方面作一综述。
1 建立脑水肿模型的方法
1.1 注射自体血形成脑出血 除传统的结扎动物大脑中动脉(MCA)造成缺血、缺氧产生脑水肿外,Wanger等[1]1996年用6～8 kg的猪在全麻、气管插管呼吸机通气、股动脉插管取血样及监测血压、股静脉插管输液及注射药物条件下，用三通开关分别连接立体定向插到尾状核水平的20号塑料管、插入股动脉的导管以及IVAC压力控制注射泵，从股动脉抽取10 ml自体血后，调节三通开关用泵在超过15分钟的时间注入1.7 ml血到脑组织而形成出血后脑水肿模型,这样缓慢的注入被认为最接近人类高血压性脑出血的发生。Lee等[2]分别用等量血浆、血清、血细胞和全血，在立体定向下注入小鼠的基底节，24小时后杀死动物，测量其脑水肿和离子成分的变化。结果表明：全血组动物有脑水分的增加和脑水肿；血细胞、血清和血浆注入动物脑内均不产生脑水肿；然而，在血浆中加入凝血酶后，则产生脑水肿。这一结果表明全血凝块的化学毒性是脑水肿形成的最初原因，血清和血浆不产生脑水肿，脑内自体血液释放的凝血酶是血块周围脑水肿的主要原因。
, 百拇医药
1.2 注射胶原酶形成脑出血 Rosenberg 等[3]通过立体定向术，用微注射器在不少于9分钟的时间,向大鼠脑尾状核缓慢注射细菌胶原酶0.4 IU(稀释至2 μl生理盐水中)形成脑出血而产生脑水肿。
1.3 头颅损伤 Vaz等[4]用头颅损伤方法建立脑水肿模型，用测定含水量、注射Evans兰、光镜、电镜等方法研究显示Marmarou脑损伤模型可引起间质性脑水肿，是研究损伤后脑水肿的合适模型。
1.4 超声损伤 Morocz等[5]先给兔在颅骨钻一直径11 mm的孔并保持硬脑膜完整。1周后，通过该孔用聚焦超声处理脑组织，再用热敏感性T1加权MRI动态检测热损伤对脑组织的影响。发现脑水肿在48小时达到高峰，5天后减少到最低程度。组织学研究在白质的中心坏死区周围水肿组织存在炎性细胞。这说明热分离技术在白质靶区产生了一个相对较小的损伤。
, 百拇医药
1.5 微波损伤 Inaloz等[6]用微波炉给妊娠大鼠过量照射，设对照，并分每天照射15分钟和30分钟组。两组均可见血管充血、水肿和神经细胞变性。仅在30分钟组见到局部神经细胞坏死和炎细胞侵润。两组的子代均可见到进行性脑水肿和血管充血。仅30分钟组的子代可见慢性炎细胞侵润、出血、神经细胞坏死和神经变性。
1.6 热应激损伤 Le-Greves等[7]使大鼠在38℃下接受4小时热应激可导致明显的海马神经一氧化氮合酶(cNOS)升高和 明显的细胞肿胀、水肿。另一方面海马的NMDA受体信使RNA编码的NMDAR1,NMDAR2A和NMDAR2B亚单位比对照组明显的下降。结果表明cNOS的升高伴随细胞的水肿和损伤。
2 脑水肿的研究方法学
2.1 干湿重法 脑水肿的测定大家一致采用先用电子天平测定脑组织样本的湿重，然后将样本置于95～100℃的烘箱中24～48小时后再测其干重，水的含量用湿重的百分比表示为：(湿重-干重)/湿重×100%，重量测定精确到0.1 mg,Wanger[1]、Rosenberg[3]、Yang等[8]先后都采用了这一方法测定出血性模型的脑水肿变化，Kamiya等[9]在研究缺血性脑水肿模型时采用先秤脑切片的湿重，然后将样本冻干72小时后秤干重，脑水含量的表达方式同上。Wagner[1]发现在自体血注入脑1小时时，在直接毗邻血肿的区域存在一个“半透明”区，它比对侧区的脑水含量明显增高10%，而且一直持续到8小时。另外这些“半透明”区对血清蛋白有强烈的免疫反应。血管内注射的伊万氏兰染料(Evans blue dye)在所有时间都不能渗透到脑组织，证明脑内血清蛋白积累和脑水肿发展不是由于血脑屏障的通透性增加所致。Yang[8]发现脑水含量在4小时时增加很明显，在12小时时所有脑区的水含量均明显增加，在前24小时内在血肿同侧的基底节水含量呈进行性增加，其高峰在1～4天，4天后同侧的脑水肿逐渐减轻，对侧半球趋于正常。Wagner等[10]用该方法研究猪脑出血模型时发现,超早期(<4小时)清除血肿明显降低了血肿周围的水肿，而且防止了血管性水肿的发展。Xi等[11]通过对大鼠模型的研究，发现RBCs在脑出血后迟发性脑水肿中起着一个潜在的重要作用。
, http://www.100md.com
2.2 测定血脑屏障通透性 Yang[8]用[3H]-α-aminoisobutyric acid(AIB)测定血脑屏障(BBB)的通透性，发现血凝块周围的脑组织BBB的通透性在出现明显的脑水肿之前已经显著增加，但在较远的部位即使已经形成脑水肿而BBB的通透性仍保持正常。
2.3 CT、MRI Shimizu S等[12]用CT和MR对大鼠脑出血模型研究发现：CT值的高低(杭氏单位)与脑水肿程度呈正相关,与T2信号强度呈正相关,间质性脑水肿的发展与脑出血无关，由于严重的血管狭窄而继发的静脉压升高可能与间质性脑水肿有关。
2.4 行为评估 Rogers等[13]用管腔内丝阻断技术阻断SD大鼠的大脑中动脉(MCA)0、30、60和120分钟或持久阻断，用累积的旋转棒和表格行走试验评估运动损害，在MCA阻断后24小时用灌注固定来测定脑梗死的体积大小。结果表明：与假试验组对比，60、120分钟和持久损害组出现明显的运动功能损害。在脑梗塞的体积大小、脑水肿和所有行为测定之间存在明显的关系。因此作者认为旋转棒实验和表格行为试验可提供定量、客观和可重复的缺血后运动功能检测手段，可用于将来对潜在的神经保护剂的研究。
, http://www.100md.com
2.5 组织化学 Olson等[14]通过设对照组，实验研究大鼠的生理和组织化学与渗透性水肿的关系。通过静脉注射蒸馏水的方法诱导低渗性低钠血症，在低渗性脑水肿形成120分钟后测定表面活性物质、渗透性物质和毛细血管的直径。根据这些数据用脑水运动的数学模式预计脑水含量并与实际所测水含量相比。结果显示：注射蒸馏水后15分钟，平均血浆渗透压和Na+浓度分别从291±3和131±13下降至267±3和102±9 mmol/L。脑灰质、白质和基底节的比重在整个低渗透压阶段不断下降，灰质、白质的比重与血浆渗透压、Na+和K+的浓度相关。注射水后120分钟，谷氨酸而非谷氨酰胺、甘氨酸和牛磺酸下降，局部表面物质在注射水后60分钟内下降40%～60%。同时灰、白质毛细血管直径不变。只有在血脑屏障的液压传导性被允许按所测表面物质和减少的渗透压成比例变化时，用数学模型计算的水运动才正确估计了实际情况。
3 治疗及展望
, 百拇医药
Mendelow等[15]发现预先用尼莫地平治疗可明显降低用组织学方法测定的缺血性脑损伤的大小，同时发现血肿周围缺血的病理生理变化部分，原因是由于血肿的直接压迫，也存在血块中血管活性物质的作用。Okiyama等[16]用新型钙离子通道阻滞剂(S)-emopamil治疗大鼠脑损伤模型，发现损伤后48小时可明显降低局部脑水肿，损伤后记忆功能障碍和运动功能缺失也明显减弱。Villalona Calevo等[17]用MRI观察脑水肿的变化，给病人服用人皮质释放激素(hCRF)4 mg/kg/h共72小时后，观察发现hCRF对间质性脑水肿的治疗作用比类固醇好，有可能用于治疗脑水肿而且替代类固醇激素。Ikeda等[18]用Wistar大鼠设对照组，通过干、湿重法测脑水含量、原子吸收分光光度法测血浆和脑组织Na+、K+含量、用Evans兰测定BBB的损害，发现AVP释放抑制因子RU51599既不明显抑制BBB的损害也不减小原始损害造成的梗塞区。RU51599可明显增加损伤脑区的Na+、K+含量和血浆Na+水平(P<0.01)，纳洛酮可对抗RU51599的抗水肿和抗损伤作用。还发现AVP释放抑制因子RU51599可能受类阿片受体调节，对冷损伤所致脑水肿具有潜在的保护作用，而且中枢释放的AVP在血管性脑水肿的发展中起着重要作用。Schielke等[19]通过结扎大鼠大脑中动脉4小时形成局部脑水肿，在24小时时用组织学方法研究发现：与野生C57BL/6小鼠相比，IL-1 beta和凋亡在IL-1 beta转移酶(ICE)缺失(ICE KO)的变异小鼠缺血性脑损伤中的作用明显降低。而用同位素示踪发现两个种系小鼠RCBF相似。这表明KO小鼠减少的脑损伤不是由于缺血程度较轻，而是ICE在缺血性脑损伤中起作用，而且在早期的病理过程中起作用。因此作者建议ICE的药物性抑制因子可能对治疗缺血性卒中引起的脑水肿有用。Yamasaki等[20]用管腔内阻塞右大脑中动脉方法造成短暂脑缺血，阻塞60分钟后，用免疫测定酶测定脑内细胞素诱导的中性白细胞化学诱导剂(CINC)的浓度，另外测定缺血脑区的髓过氧化酶的活性作为白细胞积累的标记，用免疫组织化学染色技术测定对抗-CINC抗体呈免疫阳性的细胞。进而，用大鼠抗-CINC抗体或抗白细胞抗体评估CINC产生的作用。在缺血区,发现产生了CINC而且在再灌注12小时达到高峰，在再灌注前24小时以及再灌注后立即腹腔内注射抗白细胞抗体，明显降低了脑组织的水含量而且部分降低了缺血区的CINC的产生。进而免疫组化染色显示,在小静脉的内皮细胞表面和已侵入再灌流缺血区中心的白细胞发现抗-CINC抗体。另外用抗-CINC抗体治疗降低了再灌流24小时后缺血性水肿的形成和再灌流7天后梗死区的大小。Laszlo 等[21]给大鼠服用一种抗利尿激素受体拮抗剂—OPC-31260后,可防治水潴留和脑含水量、Na+增加，使蛛网膜下腔出血引起的脑水肿明显减轻。
, http://www.100md.com
参 考 文 献
1，Wagner KR,Xi G,Hua Y,et al.Stroke,1996，27:490
2，Lee KR,Colon GP,Betz AL,et al.J Neurosurg,1996，84:91
3，Rosenberg GA,Navratil MJ.Stroke,1994，25:2067
4，Vaz R,Sarmento A,Borges N,et al.Acta Neurochir Wien,1998，140:76
5，Morocz IA,Hynynen K,Gudbjartsson H,et al.J Magn Reson Imaging,1998，8:136
, http://www.100md.com
6，Inaloz SS,Dasdag S,Ceviz A,et al.Clin Exp Obstet Gynecol,1997，24:215
7，Le Greves P,Sharma HS,Westman J,et al.Acta Neurochir Suppl-Wien,1997，70:275
8，Yang G,Betz A,Chenevert T,et al.J Neurosurg,1994，81:93
9，Kamiya T,Katayama Y,Kashiwagi F,et al.Stroke,1993,24:571
10，Wagner KR,Xi G,Hua Y,et al.J Neorosurg,1999,90:491
11，Xi G,Keep RF,Hoff JT.J Neorosurg.1998，89:991
, http://www.100md.com
12，Shimizu S,Miyasaka Y,Tanaka R,et al.Neurol Res,1998，20:249
13，Rogers DC,Campbell CA,Stretton JL,et al.Stroke,1997，28:2060
14，Olson JE,Banks M,Dimlich RV,et al.Acad Emerg Med,1997，4:662
15，Mendelow AD.Stroke,1993，24[suppl I]:115
16，Okiyama K,Smith DH,Thomas MJ,et al.J Neurosurg,1992,77:607
17，Villalona Calevo MA,Eckardt J,Burris H,et al.Ann-Oneol,1998，9:71
, 百拇医药
18，Ikeda Y,Teramoto A,Nakagawa Y,et al.Acta Neurochir Wien,1997，139:1173
19，Schielke GP,Yang GP,Shivers BD,et al.J Cereb Blood Flow-Metab,1998，18:180
20，Yamasaki Y,Matsuo Y,Zagorski J,et al.Brain Res,1997，759:103
21，Lasslo FA,Varga C,Nakamura S.Eur J Pharmacol，1999，8;364:115
收稿1999-06-22
修回1999-10-26, http://www.100md.com