冠状动脉钙化的定量检测研究进展
作者：江时森 柯天秀
单位：江时森(210002 江苏省南京市，南京军区总医院心血管内科)；柯天秀(210002 江苏省南京市，南京军区总医院心血管内科)
关键词：
中国微循环000302
冠状动脉粥样硬化(Coronary Artery Atherosclerosis, CAA)是冠状动脉疾病(Coronary Artery Disease, CAD)的病理生理基础，而冠状动脉 钙化(Coronary Artery Calcification, CAC)是CAA的标志。尸检和冠状动脉造影研究均已证实CAC与CAA和CAD之间有直接联系。
本文简要介绍电子束CT及冠状动脉钙化的基本概念，着重阐述电子束CT检测及量化CAC的方法、结果和临床意义，以及电子束CT评估危险因素对CAD影响的研究进展。
, 百拇医药
1 电子束CT的基本概念
1983年美国Imatron公司Douglas Boyd博士成功地将电子枪应用于CT机，取代普通CT及螺旋CT的X线球管，采用不同于机械旋转的电子方法产生X线源，从而诞生了电子束CT(Electron Beam Computed Tomography, EBCT), 又称超高速CT(Ultrafast Computed Tomography, UFCT)或Cine-CT，人们称为第五代CT。
EBCT 的扫描速度达50ms/层，其成像速度是普通CT的40倍，是螺旋CT的20倍，能在一次屏气中完成冠状动脉主要分支的扫描，保证得到清晰的图像。加之EBCT强大的软件功能实现了对CAC的定量分析，其检测CAC的射线量<1.1cGy，不需使用对比剂，使普查筛选CAC早期诊断CAD成为可能。
2 冠状动脉钙化的基本概念
, 百拇医药
动脉粥样硬化损伤的新分期：
美国心脏联合协会1995年在血管损伤会议上将粥样硬化损伤的形成定义为6期，即潜在损伤期、脂纹形成期、粥样瘤前期、粥样瘤期、纤维粥样瘤期及复合损伤期[1]。该分类系统将斑块演变的临床阶段与从形态上所见的损伤类型相联系从而有助于人们对动脉粥样硬化病程进展的理解。
CAC是指冠状动脉硬化斑中的钙盐沉着。人生的第20年即可出现CAC。经显微方法证实年轻人冠脉脂纹形成后期的损伤中发现以脂质为核心的颗粒中存在钙化结晶的小聚合物，在进展更晚期的斑块中更常发现CAC。故目前对CAC是CAA的早期抑或晚期表现上仍有争论。
近代研究提示冠状动脉钙盐沉积是一类似于骨形成过程的有组织有规律的主动过程，不是过去所认为的简单的磷酸钙沉积的被动过程。近代CAC的研究多集中于Gla-控制蛋白，一种对磷酸钙有高度亲和力的独特类型的蛋白。已有人提出Gla-控制蛋白可能与钙盐沉积的活动性相关，有效的Gla-控制蛋白能够抑制CAC的形成。
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早在1961年Blankenhorn等就总结了钙化仅发生于粥样硬化位点的证据。众多尸体解剖和冠脉造影研究一致提示CAC含量、部位与冠脉狭窄的存在与严重程度相关。
Mautner、 Gisela等人先后在尸检及冠脉造影研究中证实，冠脉狭窄越严重，CAC的可能性越大[2]。Simons等的尸检研究提示CAC的缺乏对于排除冠脉严重狭窄具高度特异性[3]。
虽然CAC阴性人群缺血性心脏病的发生率极低，但CAC阳性并不足以预测心血管症状发生的危险性。相同年龄个体预期十年中CAC发生率较心血管症状的发生率高10～100倍。故临床需要找到有足够特异性的CAC阈值以期预测一段时间内心血管症状发生的危险性。
3 CAC的定量检测
EBCT通过检测CAC面积、容积以及积分量化CAC。CAC积分由CAC面积(mm2)乘以CT峰值系数(CT峰值介于+130～+199/+131～+200HU则系数记为1，+200～+299/+201～+300HU为2，+300～+399/+301～+400HU为3，≥+400/+401HU为4)确定。总CAC积分为各个层面上左冠状动脉(LCA)、左前降支(LADA)、左回旋支(CIA)和右冠状动脉(RCA)病灶中的CAC积分之和。
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4 CAC对冠状动脉狭窄的预测价值
大量研究提示EBCT检测CAC对造影检测冠脉狭窄有很高的预测性，尤其对严重狭窄存在很高的敏感性。Breen等研究的100例患者中79例为症状性CAD，12例为无症状性，9例为混合性。Devries等研究的140例患者中83例为症状性CAD，17例为无症状性，40例为混合性。该研究中<60岁者任何造影病变的检测敏感性女性组为50%，男性组为87%，>60岁者女性组的敏感性为97%。Rumberger等对139例患者行造影后平均1d内行EBCT扫描发现，EBCT对造影示任何病变的检测特异性很低。Budhoff等研究的710例为美国不同区域的CAD可疑患者。
Simons等对13例心脏标本行EBCT及冠脉节段病理检查，发现EBCT检测CAC的敏感性为59%，特异性为90%，阳性预测值为87%，阴性预测值为65%[3]。Maunter等对50例心脏标本行EBCT及显微镜检示狭窄76%～100%的冠脉中有93%测得CAC，狭窄0%～50%的冠脉中有20%测得CAC，从而提示EBCT检测CAC与组织学冠脉狭窄的相关性[4]。
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5 CAC检测的临床价值
CAC阳性发生率：如前所述，CAC是CAA的标志，CAC阳性即证实存在粥样硬化斑块。众多研究报导不同年龄组、不同性别及有、无症状者其CAC检出率不同。
CAC面积：Rumberger等在13例尸检心脏标本中发现CAC面积达1mm2/节段(1节段为3mm长)对轻度病变的诊断特异性为100%，而3mm2/节段者对重度病变的诊断特异性为100%，且CAC面积增加与CAA病变严重性增加相关。该研究尚提示组织学损伤面积总和与CAC面积高度相关，但前者将近是后者的5倍[5]。
不同年龄组男、女性及有、无症状者的CAC积分不同。此外，Arad等对1173例无症状者行EBCT后随访19个月发现出现CAD症状与未出现CAD症状者的CAC积分分别为935±1070与144±446(P<0.0001),发生心绞痛与未发生者的CAC积分分别为363±746与147±455(P=0.063)[6]。
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Rumberger等的研究中，造影正常的男、女性CAC积分分别为4±10与6±19，严重病变(狭窄≥50)的男、女性CAC积分分别为480±556与610±812。不论男女，造影正常者与严重病变者之间的CAC积分有统计学差异，且造影病变越重CAC积分也越高[7]。Agatston等的研究中狭窄直径>50%的患者中40～49岁组CAC积分达50的敏感性、特异性分别为71%和91%，50～59岁组为74%和70%。狭窄直径>70%的患者中60～69岁组CAC积分达300的敏感性为74%，特异性为81%。40～49岁组CAC积分为0的阴性预测值为98%，50～59岁组为94%，60～69岁组为100%[8]。可见CAC积分可用于区分造影正常和严重病变。
Maunter等在并非直接死于心脏疾病的50例心脏标本研究中将CAC积分与组织学钙化面积行回归分析，得r2值为0.92(r=0.96，P<0.0001),提示CAC积分与组织学测量密切相关[2]。
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CAC阴性并不意味着包括不稳定斑块在内的冠脉粥样硬化斑块不存在，因为CAA损伤区并不一定存在钙化。但CAC阴性可说明严重狭窄的可能性很小，且这些个体在造影中显示的病变多较CAC阳性者轻。CAC阴性者在今后的2～5年中出现心血管症状的危险性很低。
CAC位点与狭窄位点的关系：CAC的程度和位点与相同位点的狭窄并不一致。Borman等在研究中发现CAC积分并不预示该CAC位点存在严重狭窄，ROC面积(接受者操作特征曲线面积)亦提示CAC积分对相同位点狭窄>70%并无预测性[9]。此外，Stanford、Breen等较多的研究者均有报导无CAC者存在轻度狭窄。
6 EBCT临床应用限度及不足
EBCT虽为无创性检测方法，但仍有X线照射，且经费昂贵，不能为普遍人群接受。EBCT检测CAC及定量与危险因素的关系至今尚未明确，亦未达到能够预测冠脉症状发生危险性的阈值，故EBCT检测CAC在诊断CAD的临床应用中尚存在一定限度，仍处于临床摸索阶段。此外，EBCT检测CAC存在一定的重复差异，亦即阳性结果的再显示性尚不可靠。该问题的存在限制了EBCT在组建纵向研究检测CAD中的应用。
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参考文献
1，Herbert C Stary, A Bleakley Chandler, Robert E Dinsmore, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of athersclerosis:a report from the Committee on Vascular Lesion of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995,92:1355
2，Gisela C Mautner, Susanne L Mautner, Juergen Froehlich, et al. Coronary artery calcification: assessment with electron beam CT and histomorphometric correlation. Radiology. 1994,192:619
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3，D Brent Simons, Robert S Schwartz, William D Edwards, et al. Noninvasive definition of anatomic coronary artery disease by ultrafast computed tomographic scanning: a quantitative pathologic comparison study. J Am Coll Cardiol. 1992,20:1118
4，Susanne L Mautner, Gisela C Mautner, Juergen Froehlich,et al. Coronary artery disease: prediction with in vitro electron beam CT. Radiology. 1994,192:625
5，John A Rumberger, Robert S Schwartz, D Brent Simons, et al. Relation of coronary calcium determined by electron beam computed tomography and lumen narrowing determined by autopsy. Am J Cardiol.1994,73:1169
, 百拇医药
6，Yadon Arad, Louise A Spadaro, Ken Goodman, et al. Predictive value of electron beam computed tomography of the coronary arteries: 19-months following-up of 1173 asymptomatic subjects. Circulation. 1996,93:1951
7，John A Rumberger, Patrick F Sheedy Ⅲ, Jerome F Breen, et al. Coronary calcium, as determined by electron beam computed tomography, and coronary disease on arteriogram:effect of patient's sex on diagnosis. Circulation. 1995,91:1363
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8，Arthur S Agatston, Warren R Janowitz, Frank J Hildner, et al. Quantification of coronary artery calcium uxing ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1990,15:827
9，Bormann JL, Stanford W Stenberg, Winniford, et al. Ultrafast tomographic detection of coronary artery calcification as an indicator of stenosis. Am J Cardiol Imaging.1992.6:191
(收稿：1999-11-26
修回：2000-02-17), 百拇医药
单位：江时森(210002 江苏省南京市，南京军区总医院心血管内科)；柯天秀(210002 江苏省南京市，南京军区总医院心血管内科)
关键词：
中国微循环000302
冠状动脉粥样硬化(Coronary Artery Atherosclerosis, CAA)是冠状动脉疾病(Coronary Artery Disease, CAD)的病理生理基础，而冠状动脉 钙化(Coronary Artery Calcification, CAC)是CAA的标志。尸检和冠状动脉造影研究均已证实CAC与CAA和CAD之间有直接联系。
本文简要介绍电子束CT及冠状动脉钙化的基本概念，着重阐述电子束CT检测及量化CAC的方法、结果和临床意义，以及电子束CT评估危险因素对CAD影响的研究进展。
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1 电子束CT的基本概念
1983年美国Imatron公司Douglas Boyd博士成功地将电子枪应用于CT机，取代普通CT及螺旋CT的X线球管，采用不同于机械旋转的电子方法产生X线源，从而诞生了电子束CT(Electron Beam Computed Tomography, EBCT), 又称超高速CT(Ultrafast Computed Tomography, UFCT)或Cine-CT，人们称为第五代CT。
EBCT 的扫描速度达50ms/层，其成像速度是普通CT的40倍，是螺旋CT的20倍，能在一次屏气中完成冠状动脉主要分支的扫描，保证得到清晰的图像。加之EBCT强大的软件功能实现了对CAC的定量分析，其检测CAC的射线量<1.1cGy，不需使用对比剂，使普查筛选CAC早期诊断CAD成为可能。
2 冠状动脉钙化的基本概念
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动脉粥样硬化损伤的新分期：
美国心脏联合协会1995年在血管损伤会议上将粥样硬化损伤的形成定义为6期，即潜在损伤期、脂纹形成期、粥样瘤前期、粥样瘤期、纤维粥样瘤期及复合损伤期[1]。该分类系统将斑块演变的临床阶段与从形态上所见的损伤类型相联系从而有助于人们对动脉粥样硬化病程进展的理解。
CAC是指冠状动脉硬化斑中的钙盐沉着。人生的第20年即可出现CAC。经显微方法证实年轻人冠脉脂纹形成后期的损伤中发现以脂质为核心的颗粒中存在钙化结晶的小聚合物，在进展更晚期的斑块中更常发现CAC。故目前对CAC是CAA的早期抑或晚期表现上仍有争论。
近代研究提示冠状动脉钙盐沉积是一类似于骨形成过程的有组织有规律的主动过程，不是过去所认为的简单的磷酸钙沉积的被动过程。近代CAC的研究多集中于Gla-控制蛋白，一种对磷酸钙有高度亲和力的独特类型的蛋白。已有人提出Gla-控制蛋白可能与钙盐沉积的活动性相关，有效的Gla-控制蛋白能够抑制CAC的形成。
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早在1961年Blankenhorn等就总结了钙化仅发生于粥样硬化位点的证据。众多尸体解剖和冠脉造影研究一致提示CAC含量、部位与冠脉狭窄的存在与严重程度相关。
Mautner、 Gisela等人先后在尸检及冠脉造影研究中证实，冠脉狭窄越严重，CAC的可能性越大[2]。Simons等的尸检研究提示CAC的缺乏对于排除冠脉严重狭窄具高度特异性[3]。
虽然CAC阴性人群缺血性心脏病的发生率极低，但CAC阳性并不足以预测心血管症状发生的危险性。相同年龄个体预期十年中CAC发生率较心血管症状的发生率高10～100倍。故临床需要找到有足够特异性的CAC阈值以期预测一段时间内心血管症状发生的危险性。
3 CAC的定量检测
EBCT通过检测CAC面积、容积以及积分量化CAC。CAC积分由CAC面积(mm2)乘以CT峰值系数(CT峰值介于+130～+199/+131～+200HU则系数记为1，+200～+299/+201～+300HU为2，+300～+399/+301～+400HU为3，≥+400/+401HU为4)确定。总CAC积分为各个层面上左冠状动脉(LCA)、左前降支(LADA)、左回旋支(CIA)和右冠状动脉(RCA)病灶中的CAC积分之和。
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4 CAC对冠状动脉狭窄的预测价值
大量研究提示EBCT检测CAC对造影检测冠脉狭窄有很高的预测性，尤其对严重狭窄存在很高的敏感性。Breen等研究的100例患者中79例为症状性CAD，12例为无症状性，9例为混合性。Devries等研究的140例患者中83例为症状性CAD，17例为无症状性，40例为混合性。该研究中<60岁者任何造影病变的检测敏感性女性组为50%，男性组为87%，>60岁者女性组的敏感性为97%。Rumberger等对139例患者行造影后平均1d内行EBCT扫描发现，EBCT对造影示任何病变的检测特异性很低。Budhoff等研究的710例为美国不同区域的CAD可疑患者。
Simons等对13例心脏标本行EBCT及冠脉节段病理检查，发现EBCT检测CAC的敏感性为59%，特异性为90%，阳性预测值为87%，阴性预测值为65%[3]。Maunter等对50例心脏标本行EBCT及显微镜检示狭窄76%～100%的冠脉中有93%测得CAC，狭窄0%～50%的冠脉中有20%测得CAC，从而提示EBCT检测CAC与组织学冠脉狭窄的相关性[4]。
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5 CAC检测的临床价值
CAC阳性发生率：如前所述，CAC是CAA的标志，CAC阳性即证实存在粥样硬化斑块。众多研究报导不同年龄组、不同性别及有、无症状者其CAC检出率不同。
CAC面积：Rumberger等在13例尸检心脏标本中发现CAC面积达1mm2/节段(1节段为3mm长)对轻度病变的诊断特异性为100%，而3mm2/节段者对重度病变的诊断特异性为100%，且CAC面积增加与CAA病变严重性增加相关。该研究尚提示组织学损伤面积总和与CAC面积高度相关，但前者将近是后者的5倍[5]。
不同年龄组男、女性及有、无症状者的CAC积分不同。此外，Arad等对1173例无症状者行EBCT后随访19个月发现出现CAD症状与未出现CAD症状者的CAC积分分别为935±1070与144±446(P<0.0001),发生心绞痛与未发生者的CAC积分分别为363±746与147±455(P=0.063)[6]。
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Rumberger等的研究中，造影正常的男、女性CAC积分分别为4±10与6±19，严重病变(狭窄≥50)的男、女性CAC积分分别为480±556与610±812。不论男女，造影正常者与严重病变者之间的CAC积分有统计学差异，且造影病变越重CAC积分也越高[7]。Agatston等的研究中狭窄直径>50%的患者中40～49岁组CAC积分达50的敏感性、特异性分别为71%和91%，50～59岁组为74%和70%。狭窄直径>70%的患者中60～69岁组CAC积分达300的敏感性为74%，特异性为81%。40～49岁组CAC积分为0的阴性预测值为98%，50～59岁组为94%，60～69岁组为100%[8]。可见CAC积分可用于区分造影正常和严重病变。
Maunter等在并非直接死于心脏疾病的50例心脏标本研究中将CAC积分与组织学钙化面积行回归分析，得r2值为0.92(r=0.96，P<0.0001),提示CAC积分与组织学测量密切相关[2]。
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CAC阴性并不意味着包括不稳定斑块在内的冠脉粥样硬化斑块不存在，因为CAA损伤区并不一定存在钙化。但CAC阴性可说明严重狭窄的可能性很小，且这些个体在造影中显示的病变多较CAC阳性者轻。CAC阴性者在今后的2～5年中出现心血管症状的危险性很低。
CAC位点与狭窄位点的关系：CAC的程度和位点与相同位点的狭窄并不一致。Borman等在研究中发现CAC积分并不预示该CAC位点存在严重狭窄，ROC面积(接受者操作特征曲线面积)亦提示CAC积分对相同位点狭窄>70%并无预测性[9]。此外，Stanford、Breen等较多的研究者均有报导无CAC者存在轻度狭窄。
6 EBCT临床应用限度及不足
EBCT虽为无创性检测方法，但仍有X线照射，且经费昂贵，不能为普遍人群接受。EBCT检测CAC及定量与危险因素的关系至今尚未明确，亦未达到能够预测冠脉症状发生危险性的阈值，故EBCT检测CAC在诊断CAD的临床应用中尚存在一定限度，仍处于临床摸索阶段。此外，EBCT检测CAC存在一定的重复差异，亦即阳性结果的再显示性尚不可靠。该问题的存在限制了EBCT在组建纵向研究检测CAD中的应用。
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参考文献
1，Herbert C Stary, A Bleakley Chandler, Robert E Dinsmore, et al. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of athersclerosis:a report from the Committee on Vascular Lesion of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Circulation. 1995,92:1355
2，Gisela C Mautner, Susanne L Mautner, Juergen Froehlich, et al. Coronary artery calcification: assessment with electron beam CT and histomorphometric correlation. Radiology. 1994,192:619
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3，D Brent Simons, Robert S Schwartz, William D Edwards, et al. Noninvasive definition of anatomic coronary artery disease by ultrafast computed tomographic scanning: a quantitative pathologic comparison study. J Am Coll Cardiol. 1992,20:1118
4，Susanne L Mautner, Gisela C Mautner, Juergen Froehlich,et al. Coronary artery disease: prediction with in vitro electron beam CT. Radiology. 1994,192:625
5，John A Rumberger, Robert S Schwartz, D Brent Simons, et al. Relation of coronary calcium determined by electron beam computed tomography and lumen narrowing determined by autopsy. Am J Cardiol.1994,73:1169
, 百拇医药
6，Yadon Arad, Louise A Spadaro, Ken Goodman, et al. Predictive value of electron beam computed tomography of the coronary arteries: 19-months following-up of 1173 asymptomatic subjects. Circulation. 1996,93:1951
7，John A Rumberger, Patrick F Sheedy Ⅲ, Jerome F Breen, et al. Coronary calcium, as determined by electron beam computed tomography, and coronary disease on arteriogram:effect of patient's sex on diagnosis. Circulation. 1995,91:1363
, http://www.100md.com
8，Arthur S Agatston, Warren R Janowitz, Frank J Hildner, et al. Quantification of coronary artery calcium uxing ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1990,15:827
9，Bormann JL, Stanford W Stenberg, Winniford, et al. Ultrafast tomographic detection of coronary artery calcification as an indicator of stenosis. Am J Cardiol Imaging.1992.6:191
(收稿：1999-11-26
修回：2000-02-17), 百拇医药