NMP22肿瘤标志物诊断尿路上皮癌的初步评价
作者：马建辉 张伟 寿建忠 金顺钱 刘慧群 肖泽均
单位：马建辉 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；寿建忠 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；刘慧群 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；肖泽均 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；张伟 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所生物检测中心；金顺钱 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所生物检测中心
关键词：尿路上皮癌；肿瘤标志物；NMP22
NMP22肿瘤标志物诊断尿路上皮癌的初步评价
摘要 目的：探讨核基质蛋白(NMP22)对尿路上皮癌临床诊断的价值。方法：应用酶联免疫法检测28例尿路上皮癌及4例非尿路上皮肿瘤术前尿液的NMP22的含量。结果：尿路上皮癌NMP22的阳性率为71.4%，其与病理分级、分期无明显相关性，而尿细胞学阳性率为32.1%；4例非尿路上皮癌患者尿NMP22含量检测结果均为阴性。结论：尿液NMP22含量的测定有助于尿路上皮癌的诊断，且快速方便。
, 百拇医药
Evaluation of NMP22 in Detection of
Urinary Tract Transitional Cell Carcinoma
Ma Jianhui Zhang Wei Shou Jianzhong et al
(Department of Urology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking
Union Medical College, Beijing)
Abstract Objective: To assess the clinical value of NMP22 for detection of urinary tract transitional cell carcinoma. Methods: Voided urine sample of 28 cases of urinary tract transitional cell carcinoma and 4 cases of non-urinary tract carcinoma were examined using NMP22 Test Kit. Results: The sensitivity of NMP22 and cytology for urinary tract transitional cell carcinoma was 71.4% and 32.1% respectively. The level of NMP22 was not associated with the pathological grade and stage. The value of NMP22 of non-urinary tract carcinoma patients was negative. Conclusion: NMP22 Test Kit is very useful in diagnosing urinary tract transitional cell carcinoma, and it is fast and convenient.
, 百拇医药
Key Words Urinary tract Transitional cell carcinoma Tumor NMP22
膀胱癌是我国泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤。传统的诊断和监测方法包括尿细胞学、膀胱镜、静脉尿路造影等，各种检查方法各有利弊，不能充分满足临床及患者的需求，肿瘤学者们一直在寻求尿路上皮癌敏感性和特异性高的肿瘤标志物及简单有效的检测方法。近年来，国外的研究及临床实践证明核基质蛋白(Nuclear matrix protein，NMP)中的NMP22是膀胱癌的诊断、术后复发有效的肿瘤标志物[1]。我院于1997年3月～1997年10月对32例泌尿生殖系肿瘤患者尿液进行了NMP22的检测，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料
32例泌尿生殖系肿瘤患者，年龄35～78岁，中位年龄65岁；男性23例，女性9例。其中28例为尿路上皮癌，25例膀胱移行细胞癌、1例膀胱鳞癌、2例输尿管移行细胞癌。按WHO和UICC标准进行分级、分期：Ta8例，T17例，T29例，T34例；G12例，G218例，G38例。非尿路上皮肿瘤4例，其中2例肾癌、1例前列腺癌、1例膀胱平滑肌瘤。均经手术病理证实。
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1.2 方法
尿路上皮肿瘤患者于治疗前留取凌晨至中午间尿样标本一份，室温离心，收集上清液，存于-80℃冰箱内保存。按Matritech公司提供的NMP22试剂盒说明书操作，应用酶联免疫法测定尿样NMP22的含量，每次检测均对标准品进行测试，采用电脑进行直线回归分析，计算出尿液中NMP22的含量，以尿液中NMP22测定值≥10U/ml以上为结果阳性[1]。同时对尿路上皮癌患者的尿标本分送细胞学检查以做比较。
2 结果
28例尿路上皮癌患者中，尿NMP22检测结果为阳性者20例，阳性率71.4%，在病理分级G1、G2和G3中阳性率分别为50%、77.8%和62.5%。在临床分期Ta～T1、T2～T3中阳性率各为66.7%和76.9%。经χ2检验，NMP22的含量异常与尿路上皮癌病理分级、分期无明显相关性。而尿细胞学检查发现癌细胞者9例，阳性率仅为32.1%，但其中1例尿细胞学阳性而尿NMP22含量正常，尿NMP22含量与尿细胞学间比较经χ2检验两者有显著差异性(P≤0.05)。4例非尿路上皮癌患者尿NMP22检测结果均阴性。
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3 讨论
细胞癌变是一个多因素、多步骤、多基因参与的复杂过程，其遗传学的改变十分复杂，推测肿瘤的形成是由于细胞内基因结构发生改变或由于基因的调节发生异常，而导致细胞的过度增殖和分化异常。虽然分子生物学的研究对肿瘤的发生发展有了一定的认识，但至目前其形成机理仍不清晰。NMP是细胞核的一种以RNA-蛋白为框架的网状结构蛋白，对DNA立体结构的维持和功能起重要作用。一些研究表明NMP参与细胞基因调节、分化功能等，因此认为核基质蛋白可能在肿瘤的形成中具有重要功能[2，3]。
1979年，Berezney等[4]发现在肝肿瘤与正常肝细胞间，核基质蛋白存在着差别。大量研究表明在不同的组织细胞中，NMP的种类和结构不一，其在正常组织与同类肿瘤间有明显差异，故至目前一些肿瘤特异标志物被相继发现，例如在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨肉瘤中[5-8]。NMP22是一膀胱癌特异的肿瘤标志物，最近其试剂盒已获美国国家食物及药品管理局(FDA)认证，可用于膀胱癌的诊断、术后监测。Soloway等[1]对90例膀胱癌患者术后的尿液进行了NMP22含量的测定，发现术后3～6个月NMP22≥10U/ml，70%的患者存在复发的危险。来自波士顿城市医院等[9]的研究报告表明，普通人群尿液NMP22的含量在2.9～3.3U/ml，而在尿路上皮癌患者的尿液中，其含量明显高于正常值，认为NMP22可作为一种良好的诊断尿路移行细胞癌的肿瘤标志物，方法快速、并且患者无痛苦。本组对28例尿路上皮癌患者的初步研究结果显示，尿NMP22检测结果为阳性者20例，阳性率71.4%，在病理分级G1、G2和G3中阳性率分别为50%、77.8%和62.5%，临床分期Ta～T1、T2～T3中阳性率各为66.7%和76.9%，而尿细胞学检查发现癌细胞者9例，阳性率仅为32.1%。国外研究还表明，膀胱癌患者尿液中NMP22水平明显增高，且不受化疗、肿瘤恶性程度及范围的影响，不受吸烟、种族、年龄及其他非泌尿疾病如糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病和肾功能不全等因素的影响，血尿及卡介苗膀胱内灌注后的尿液均不影响检测结果。因此我们认为尿NMP22含量的测定优于细胞学检查。
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目前已有美国Matritech公司生产的试剂盒上市，由普生(天津)科技有限公司独家代理，为国内进一步对尿路上皮癌临床研究和应用提供了条件，有关NMP22在膀胱癌术后监测中的价值方面的临床研究工作我院正在进行中。
参考文献
[1]Soloway MS,Briggman JV,Carpinito,GA,et al. Use of a new tumor marker,urinary NMP22,in the detection of occult or rapidly recurring transitional cell carcinoma of the urinary tract following surgical treatment. J Urol,1996;156:363～7
[2]Berezney R. The nuclear matrix:a heuristic model for investigating genomic organization and function in the cell nucleus. J Cell Biochem,1991;47:109～23
, http://www.100md.com
[3]Dworetzky SI,Wright KL,Fey EG,et al. Sequence-specific DNA-binding proteins are components of a nuclear matrix-attachment site. Proc Natl Acad Sci,1992,89:4178～82
[4]Berezney R,Basler J,Hughes BB,et al. Isolation and characterization of the nuclear matrix from Zajdela ascites heptoma cells. Cancer Res,1979;39:3031～9
[5]Keesee SK,Meneghini MD,et al. Nuclear matrix protein in human colon cancer. Proc Natl Acad Sci,1994;91:1913
, 百拇医药
[6]Khanuja PS,Lehr JE,Soule HD,et al. Nuclear matrix protein in normal and breast cancer cells. Cancer Res,1993;53:3394
[7]Bidwell JP,Fey EG,van Wijinen AJ,et al. Nuclear matrix proteins distinguish normal diploid osteoblasts from osteosarcoma cells. Cancer Res,1994;54:28
[8]Getzenbes RH,Pienta KJ,Huang EYW,et al. Identification of nuclear matrix proteins in the cancer and normal rat prostate. Cancer Res,1991;6514～20
[9]Stamper DS,Carpinito GA,Rodriguez-Villanueva J,et al. Evalution of NMP22 in the detection of transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol,1998;159:394～8
(2000-01-20收稿), 百拇医药
单位：马建辉 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；寿建忠 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；刘慧群 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；肖泽均 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院泌尿外科(北京市 100021)；张伟 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所生物检测中心；金顺钱 中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤研究所生物检测中心
关键词：尿路上皮癌；肿瘤标志物；NMP22
NMP22肿瘤标志物诊断尿路上皮癌的初步评价
摘要 目的：探讨核基质蛋白(NMP22)对尿路上皮癌临床诊断的价值。方法：应用酶联免疫法检测28例尿路上皮癌及4例非尿路上皮肿瘤术前尿液的NMP22的含量。结果：尿路上皮癌NMP22的阳性率为71.4%，其与病理分级、分期无明显相关性，而尿细胞学阳性率为32.1%；4例非尿路上皮癌患者尿NMP22含量检测结果均为阴性。结论：尿液NMP22含量的测定有助于尿路上皮癌的诊断，且快速方便。
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Evaluation of NMP22 in Detection of
Urinary Tract Transitional Cell Carcinoma
Ma Jianhui Zhang Wei Shou Jianzhong et al
(Department of Urology, Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking
Union Medical College, Beijing)
Abstract Objective: To assess the clinical value of NMP22 for detection of urinary tract transitional cell carcinoma. Methods: Voided urine sample of 28 cases of urinary tract transitional cell carcinoma and 4 cases of non-urinary tract carcinoma were examined using NMP22 Test Kit. Results: The sensitivity of NMP22 and cytology for urinary tract transitional cell carcinoma was 71.4% and 32.1% respectively. The level of NMP22 was not associated with the pathological grade and stage. The value of NMP22 of non-urinary tract carcinoma patients was negative. Conclusion: NMP22 Test Kit is very useful in diagnosing urinary tract transitional cell carcinoma, and it is fast and convenient.
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Key Words Urinary tract Transitional cell carcinoma Tumor NMP22
膀胱癌是我国泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤。传统的诊断和监测方法包括尿细胞学、膀胱镜、静脉尿路造影等，各种检查方法各有利弊，不能充分满足临床及患者的需求，肿瘤学者们一直在寻求尿路上皮癌敏感性和特异性高的肿瘤标志物及简单有效的检测方法。近年来，国外的研究及临床实践证明核基质蛋白(Nuclear matrix protein，NMP)中的NMP22是膀胱癌的诊断、术后复发有效的肿瘤标志物[1]。我院于1997年3月～1997年10月对32例泌尿生殖系肿瘤患者尿液进行了NMP22的检测，现报告如下。
1 材料与方法
1.1 临床资料
32例泌尿生殖系肿瘤患者，年龄35～78岁，中位年龄65岁；男性23例，女性9例。其中28例为尿路上皮癌，25例膀胱移行细胞癌、1例膀胱鳞癌、2例输尿管移行细胞癌。按WHO和UICC标准进行分级、分期：Ta8例，T17例，T29例，T34例；G12例，G218例，G38例。非尿路上皮肿瘤4例，其中2例肾癌、1例前列腺癌、1例膀胱平滑肌瘤。均经手术病理证实。
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1.2 方法
尿路上皮肿瘤患者于治疗前留取凌晨至中午间尿样标本一份，室温离心，收集上清液，存于-80℃冰箱内保存。按Matritech公司提供的NMP22试剂盒说明书操作，应用酶联免疫法测定尿样NMP22的含量，每次检测均对标准品进行测试，采用电脑进行直线回归分析，计算出尿液中NMP22的含量，以尿液中NMP22测定值≥10U/ml以上为结果阳性[1]。同时对尿路上皮癌患者的尿标本分送细胞学检查以做比较。
2 结果
28例尿路上皮癌患者中，尿NMP22检测结果为阳性者20例，阳性率71.4%，在病理分级G1、G2和G3中阳性率分别为50%、77.8%和62.5%。在临床分期Ta～T1、T2～T3中阳性率各为66.7%和76.9%。经χ2检验，NMP22的含量异常与尿路上皮癌病理分级、分期无明显相关性。而尿细胞学检查发现癌细胞者9例，阳性率仅为32.1%，但其中1例尿细胞学阳性而尿NMP22含量正常，尿NMP22含量与尿细胞学间比较经χ2检验两者有显著差异性(P≤0.05)。4例非尿路上皮癌患者尿NMP22检测结果均阴性。
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3 讨论
细胞癌变是一个多因素、多步骤、多基因参与的复杂过程，其遗传学的改变十分复杂，推测肿瘤的形成是由于细胞内基因结构发生改变或由于基因的调节发生异常，而导致细胞的过度增殖和分化异常。虽然分子生物学的研究对肿瘤的发生发展有了一定的认识，但至目前其形成机理仍不清晰。NMP是细胞核的一种以RNA-蛋白为框架的网状结构蛋白，对DNA立体结构的维持和功能起重要作用。一些研究表明NMP参与细胞基因调节、分化功能等，因此认为核基质蛋白可能在肿瘤的形成中具有重要功能[2，3]。
1979年，Berezney等[4]发现在肝肿瘤与正常肝细胞间，核基质蛋白存在着差别。大量研究表明在不同的组织细胞中，NMP的种类和结构不一，其在正常组织与同类肿瘤间有明显差异，故至目前一些肿瘤特异标志物被相继发现，例如在乳腺癌、前列腺癌、结肠癌、骨肉瘤中[5-8]。NMP22是一膀胱癌特异的肿瘤标志物，最近其试剂盒已获美国国家食物及药品管理局(FDA)认证，可用于膀胱癌的诊断、术后监测。Soloway等[1]对90例膀胱癌患者术后的尿液进行了NMP22含量的测定，发现术后3～6个月NMP22≥10U/ml，70%的患者存在复发的危险。来自波士顿城市医院等[9]的研究报告表明，普通人群尿液NMP22的含量在2.9～3.3U/ml，而在尿路上皮癌患者的尿液中，其含量明显高于正常值，认为NMP22可作为一种良好的诊断尿路移行细胞癌的肿瘤标志物，方法快速、并且患者无痛苦。本组对28例尿路上皮癌患者的初步研究结果显示，尿NMP22检测结果为阳性者20例，阳性率71.4%，在病理分级G1、G2和G3中阳性率分别为50%、77.8%和62.5%，临床分期Ta～T1、T2～T3中阳性率各为66.7%和76.9%，而尿细胞学检查发现癌细胞者9例，阳性率仅为32.1%。国外研究还表明，膀胱癌患者尿液中NMP22水平明显增高，且不受化疗、肿瘤恶性程度及范围的影响，不受吸烟、种族、年龄及其他非泌尿疾病如糖尿病、心血管疾病、自身免疫疾病和肾功能不全等因素的影响，血尿及卡介苗膀胱内灌注后的尿液均不影响检测结果。因此我们认为尿NMP22含量的测定优于细胞学检查。
, http://www.100md.com
目前已有美国Matritech公司生产的试剂盒上市，由普生(天津)科技有限公司独家代理，为国内进一步对尿路上皮癌临床研究和应用提供了条件，有关NMP22在膀胱癌术后监测中的价值方面的临床研究工作我院正在进行中。
参考文献
[1]Soloway MS,Briggman JV,Carpinito,GA,et al. Use of a new tumor marker,urinary NMP22,in the detection of occult or rapidly recurring transitional cell carcinoma of the urinary tract following surgical treatment. J Urol,1996;156:363～7
[2]Berezney R. The nuclear matrix:a heuristic model for investigating genomic organization and function in the cell nucleus. J Cell Biochem,1991;47:109～23
, http://www.100md.com
[3]Dworetzky SI,Wright KL,Fey EG,et al. Sequence-specific DNA-binding proteins are components of a nuclear matrix-attachment site. Proc Natl Acad Sci,1992,89:4178～82
[4]Berezney R,Basler J,Hughes BB,et al. Isolation and characterization of the nuclear matrix from Zajdela ascites heptoma cells. Cancer Res,1979;39:3031～9
[5]Keesee SK,Meneghini MD,et al. Nuclear matrix protein in human colon cancer. Proc Natl Acad Sci,1994;91:1913
, 百拇医药
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[7]Bidwell JP,Fey EG,van Wijinen AJ,et al. Nuclear matrix proteins distinguish normal diploid osteoblasts from osteosarcoma cells. Cancer Res,1994;54:28
[8]Getzenbes RH,Pienta KJ,Huang EYW,et al. Identification of nuclear matrix proteins in the cancer and normal rat prostate. Cancer Res,1991;6514～20
[9]Stamper DS,Carpinito GA,Rodriguez-Villanueva J,et al. Evalution of NMP22 in the detection of transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol,1998;159:394～8
(2000-01-20收稿), 百拇医药