碳酸锂对非胰岛素依赖型糖尿病患者胰岛素敏感性的影响
作者：雷闽湘 伍汉文 超楚生 胡 敏 廖二元 周智广
单位：湖南医科大学代谢内分泌研究所 410008
关键词：碳酸锂；胰岛素敏感性；非胰岛素依赖型糖尿病；微小模型
中国现代医学杂志000406 用随机分组，前后自身对比设计方法观察了18例NIDDM患者单用碳酸锂和美吡达及碳酸锂加美吡达治疗前后FBG，FINS，SI，SG，KG，Iarea0～20 min的变化，发现单独用碳酸锂对上述指标无改善，单用美吡达可便FBG降低，KG，SI，Iarea0～20 min增加，碳酸锂加美吡达后KG，SI，Iarea0～20 min也增加，与单用美吡达比较无明显差异(P>0.05)。结果提示美吡达有改善胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的双重作用，碳酸锂可加强美吡达的作用。
分类号 R587.1
, 百拇医药
EFFECT OF LITHIUM CARBONATE ON INSULIN SENSITIVITY
IN NON-INSULIN DEPENDENT DIABETES MELLITUS
Lei Minxiang Wu Hanwen Chao Sheng et al.
(Institute of Metabolism and Endocrinology, Second Affiliated Hospital
of Hunan Medical University, Changsha 410011)
Abstract: With self-matching, random design, we observed that the effects of lithium carbonate or glipizide a lone and combined lithium carbonate with glipizide therapy on FBG, FINS, SI, KG, SG, Iarea 0～20min in 18 NIDDM. It was found that lithium used alone was no effects FBG and increased SI, KG, and Iarea 0～20 min, glipizide reduced FBG and increased SI, KG, and Iarea 0～20 min in NIDDM. While combined lithium carbonate and glipizide therapy, FBG was decreased more marked, but there were no more effect on SI, KG, Iarea 0～20 min than lithium carbonate itself has only a limited effect on lowering FBG, however lithium carbonate increased the effect of glipizide on glucose metabolism. Glipizide had the effects of increasing insulin sensitivity and improving islet β-cell function.
, 百拇医药
Key words: Lithium carbonate; Insulin sensitivity; Non-Insulin-Dependent diabetes mellitus; Minimal model
胰岛素不敏感是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的主要特征。寻找改善胰岛素不敏感的药物成为当今糖尿病治疗研究中的重要课题。国外Rossettil[1]等报道碳酸锂可改善胰腺部分切除的糖尿病大鼠的胰岛素敏感性，本文用微小模型方法评价了碳酸锂及美吡达治疗前后胰岛敏感性的变化。
1 对象与方法
1.1 对象
正常对照组7例(男5例，女2例)。年龄34～46岁。体重指数(BMI)(21.52±2.8)kg/m2，系本院职工及健康献血员。均无糖尿病及心肝肾等病史。
, 百拇医药
NIDDM患者18例(男12例，女6例)，均系本院内分泌专科住院病人，符合1985年WHO糖尿病诊断标准。
四组患者年龄、BMI、病程及病情及并发症均无明显差别。
1.2 治疗设计
1.2.1 实验药物 碳酸锂及安慰剂由本院药剂科提供，每片0.25 g，安慰剂由淀粉制成，其片剂大小、外观与碳酸锂片剂完全相同。美吡达购自深圳龙岗健华制药有限公司，每片5 mg。
1.2.2 实验方法 用随机前后自身对比设计。将18例NIDDM患者随机分为4组：A组(安慰剂组)3例；B组(碳酸锂组)5例；C组(碳酸锂加美吡达组)4例；D组(美吡达组)6例。受试者均在饮食控制基础上加处理因素共观察2周。碳酸锂每日0.25 g早餐前服用，美吡达5～20 mg/d，餐前30 min服用，根据尿糖调整用量，每日服药量超过10 mg，分2～3次服。所有受试者治疗前后均进行改良的静脉糖耐量试验(FSIVGT)[3]。用放射免疫法测定血清胰岛素浓度。血清葡萄糖浓度用葡萄糖氧化酶方法测定。
, 百拇医药
1.3 观察指标
1.3.1 空腹血糖(FBG)空腹胰岛素(FINS) 取FSIVGT试验所得的三点基础值的平均。
1.3.2 胰岛素敏感性指数(SI)葡萄糖自身效率(SG) 将实验所得的时间、血糖及胰岛素值输入IBM486型计算机，利用Bergam[2]建立的微小模型，自编计算机程序进行非线性最小二乘法拟合，曲线拟合度达到99.5%以上，得到最佳参数值P1、P2、P3,P1代表在基础胰岛素情况下,糖自身使细胞外糖池恢复到正常的能力,即糖的自身效率(SG)，P3/P2代表胰岛素敏感性(SI)，表示胰岛素依赖的葡萄糖净消失率。
1.3.3 0～20 min曲线下胰岛素释放面积(Iarea0～20 min) 用求梯形面积方法计算，代表内源性胰岛素糖的第一相(快速相)反应能力。
, 百拇医药
1.3.4 KG 代表糖的下降速率：用公式K＝69.3/t/2×100%[3]计算。T/2为注射糖后10 min到180 min血糖下降一半的时间。
1.4 统计分析
各组数据属正态分布者用均值±标准差(
±s)表示，非正态分布数据以中位数 (M)表示集中趋势，并注明实测范围，所得资料用方差分析，配对t，秩和检验及q检验。
2 结果和分析
2.1 正常对照组与NIDDM患者各组治疗前FBG、KG、SI、SG、Iarea0～20 min的比较 见附表。
附表 正常对照组和NIDDM患者A、B、C、D组FBG、SG、KG、SI及Iarea0～20 min比较 组别
, 百拇医药
例数
FBG
(mmol/L)
FINS
(μn/ml)
SG
(10-2×min)
KG
(min-)
SI
(10-3×min/μn/ml)
, 百拇医药
Iarea0～20 min
(μm/ml.min)
正常对照
7
4.4±1.27
11.2±5.7
3.0±0.08
3.2±2.30
1.300(0.213-6.050)
728.8±28.3
A
3
, 百拇医药
6.4±0.481)
9.4±5.0
2.0±0.062)
1.0±0.302)
0.154(0.125-0.220)1)
259.8±33.62)
B
5
9.1±3.492)
8.5±4.0
, http://www.100md.com
1.7±0.082)
1.5±0.802)
0.226(0.008-2.060)1)
175.8±80.12)
C
4
13.8±6.58
9.8±4.7
1.4±0.052)
0.5±0.152)
, 百拇医药
0.080(0.0127-0.170)1)
147.3±80.12)
D
6
8.6±2.70
6.7±3.1
1.4±0.061)“
1.1±0.521)
0.177(0.015-0.906)1)
187.5±85.32)
, 百拇医药
注：1)与对照组比较P<0.05；
2)与对照组比较P<0.01
2.2 NIDDM患者A、B、C、D组治疗前后FBG、FINS、SG、KG、SI、Iarea0～20 min的变化
用安慰剂及单用碳酸锂SI、SG、FBG、KG、FINS、Iarea0～20 min均无变化，用美吡达治疗后，FBG降低SG、KG、SI、Iarea0～20 min均增加(P<0.05)；碳酸锂加美吡达治疗后，SI及SG、KG、Iarea0～20 min均增加。与单用美吡达比较，上述指标其增加程度两组无差异(P>0.05)；碳酸锂加美吡达治疗后FBG下降比单用美吡达组下降更明显(P>0.05)。
, 百拇医药
3 讨论
本文用微小模型方法观察到患者SI、SG、KG、Iarea0～20 min均较正常对照组降低,FBG较正常组增高,用安慰剂处理后上述指标均较明显改善。用美吡达治疗后SI、SG、KG及Iarea0～20 min均增加,FBG下降,说明美吡达不但可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而且可通过增加糖的自身利用使血糖下降并改善胰岛素的敏感性。近年观察发现，长期磺脲类治疗后，在没有血胰岛素浓度增加的情况下，患者对葡萄糖的耐受性仍能提高，提示磺脲类有胰腺外作用。目前认为磺脲类药物与胰岛细胞表面的特殊受体相互作用,关闭膜上的K+通道使其去极化,从而使Ca2+进入细胞内,触发胰岛素的释放，同时在体外发现磺脲类能增加链脲佐菌素糖尿病大鼠脂肪葡萄糖转运[4，5]。
单用碳酸锂治疗，其SI、FBG、KG、Iarea0～20 min均无改善，碳酸锂加美吡达后，美吡达降糖效果更明显。1924年Wiss[6]等发现碳酸锂有抗糖尿病的作用。以后文献报导认为锂可能通过下列机制参与糖代谢：改善胰岛素敏感性[7]；增加肝糖原，肌糖原的合成；促进糖的转运和氧化；抑制糖的异生；对胰岛素分泌可变化不定，无作用、降低或增加。1994年Tabata等发现在基础状态下，锂对大鼠肌肉糖的转运仅有轻微的作用，而明显增加胰岛素、磷酸化酯酶C、低氧和肌肉收缩状态下的糖的转运。锂也减弱肾上腺素对糖原磷酸化酶的激活。这些效果不能被腺苷酸环化酶抑制，因在锂处理时，基础的和肾上腺素刺激的肌肉cAMP浓度均不受影响。锂对骨骼肌糖代谢和糖的转运作用与持续锻炼极为相似，故锂可用于治疗胰岛素不敏感，其作用部位可能在胰岛素受体后。本文发现单用碳酸锂对糖代谢无明显影响，而美吡达加碳酸锂后，则加强了美吡达的降糖效果。故作者认为对 患者适当补充锂盐有助于糖代谢的改善。但不能单用锂来治疗糖尿病，可与美吡达或其他口服降糖药联合应用作为辅助药物。但对锂的长期应用的剂量及副作用尚有待于进一步研究。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Rossettli L.Normalization of insulin sensitivity with lithium in diabetic rat.Diabetes,1989;38:64～54
2，Bergman RN.Quantitation estimation of insulin sensttivity.Am J Physiol,1979;236:E667～677
3，雷闽湘，伍汉文，超楚生，等.Glipizide对非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素敏感性的影响.中国糖尿病杂志，1997；3：431～432
4，Williams G.Management of non-insulin-dependent diabetes mellitus.Lancet，1994;343(8):95～100
, 百拇医药
5，Jacobs DB.In vitro effects of sulfonylurea on glucose trasport and translocation of glucose transproters in adipocytes from streptozocin-induced diabetic rats.Diabetes，1989;38:205～211
6，Salata R.Informative review;effects of lithium on the endocrine system:A review.J Lab Clin Med，1987;110:130～136
7，Rodriguez-Gil JE.Lithium restores glycogen synthesis from glycose in hepatocytes from diabetic rat.Arch Biochem Biophy，1993;301:411
收稿1999-11-08, http://www.100md.com
单位：湖南医科大学代谢内分泌研究所 410008
关键词：碳酸锂；胰岛素敏感性；非胰岛素依赖型糖尿病；微小模型
中国现代医学杂志000406 用随机分组，前后自身对比设计方法观察了18例NIDDM患者单用碳酸锂和美吡达及碳酸锂加美吡达治疗前后FBG，FINS，SI，SG，KG，Iarea0～20 min的变化，发现单独用碳酸锂对上述指标无改善，单用美吡达可便FBG降低，KG，SI，Iarea0～20 min增加，碳酸锂加美吡达后KG，SI，Iarea0～20 min也增加，与单用美吡达比较无明显差异(P>0.05)。结果提示美吡达有改善胰岛素敏感性及胰岛β细胞功能的双重作用，碳酸锂可加强美吡达的作用。
分类号 R587.1
, 百拇医药
EFFECT OF LITHIUM CARBONATE ON INSULIN SENSITIVITY
IN NON-INSULIN DEPENDENT DIABETES MELLITUS
Lei Minxiang Wu Hanwen Chao Sheng et al.
(Institute of Metabolism and Endocrinology, Second Affiliated Hospital
of Hunan Medical University, Changsha 410011)
Abstract: With self-matching, random design, we observed that the effects of lithium carbonate or glipizide a lone and combined lithium carbonate with glipizide therapy on FBG, FINS, SI, KG, SG, Iarea 0～20min in 18 NIDDM. It was found that lithium used alone was no effects FBG and increased SI, KG, and Iarea 0～20 min, glipizide reduced FBG and increased SI, KG, and Iarea 0～20 min in NIDDM. While combined lithium carbonate and glipizide therapy, FBG was decreased more marked, but there were no more effect on SI, KG, Iarea 0～20 min than lithium carbonate itself has only a limited effect on lowering FBG, however lithium carbonate increased the effect of glipizide on glucose metabolism. Glipizide had the effects of increasing insulin sensitivity and improving islet β-cell function.
, 百拇医药
Key words: Lithium carbonate; Insulin sensitivity; Non-Insulin-Dependent diabetes mellitus; Minimal model
胰岛素不敏感是非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的主要特征。寻找改善胰岛素不敏感的药物成为当今糖尿病治疗研究中的重要课题。国外Rossettil[1]等报道碳酸锂可改善胰腺部分切除的糖尿病大鼠的胰岛素敏感性，本文用微小模型方法评价了碳酸锂及美吡达治疗前后胰岛敏感性的变化。
1 对象与方法
1.1 对象
正常对照组7例(男5例，女2例)。年龄34～46岁。体重指数(BMI)(21.52±2.8)kg/m2，系本院职工及健康献血员。均无糖尿病及心肝肾等病史。
, 百拇医药
NIDDM患者18例(男12例，女6例)，均系本院内分泌专科住院病人，符合1985年WHO糖尿病诊断标准。
四组患者年龄、BMI、病程及病情及并发症均无明显差别。
1.2 治疗设计
1.2.1 实验药物 碳酸锂及安慰剂由本院药剂科提供，每片0.25 g，安慰剂由淀粉制成，其片剂大小、外观与碳酸锂片剂完全相同。美吡达购自深圳龙岗健华制药有限公司，每片5 mg。
1.2.2 实验方法 用随机前后自身对比设计。将18例NIDDM患者随机分为4组：A组(安慰剂组)3例；B组(碳酸锂组)5例；C组(碳酸锂加美吡达组)4例；D组(美吡达组)6例。受试者均在饮食控制基础上加处理因素共观察2周。碳酸锂每日0.25 g早餐前服用，美吡达5～20 mg/d，餐前30 min服用，根据尿糖调整用量，每日服药量超过10 mg，分2～3次服。所有受试者治疗前后均进行改良的静脉糖耐量试验(FSIVGT)[3]。用放射免疫法测定血清胰岛素浓度。血清葡萄糖浓度用葡萄糖氧化酶方法测定。
, 百拇医药
1.3 观察指标
1.3.1 空腹血糖(FBG)空腹胰岛素(FINS) 取FSIVGT试验所得的三点基础值的平均。
1.3.2 胰岛素敏感性指数(SI)葡萄糖自身效率(SG) 将实验所得的时间、血糖及胰岛素值输入IBM486型计算机，利用Bergam[2]建立的微小模型，自编计算机程序进行非线性最小二乘法拟合，曲线拟合度达到99.5%以上，得到最佳参数值P1、P2、P3,P1代表在基础胰岛素情况下,糖自身使细胞外糖池恢复到正常的能力,即糖的自身效率(SG)，P3/P2代表胰岛素敏感性(SI)，表示胰岛素依赖的葡萄糖净消失率。
1.3.3 0～20 min曲线下胰岛素释放面积(Iarea0～20 min) 用求梯形面积方法计算，代表内源性胰岛素糖的第一相(快速相)反应能力。
, 百拇医药
1.3.4 KG 代表糖的下降速率：用公式K＝69.3/t/2×100%[3]计算。T/2为注射糖后10 min到180 min血糖下降一半的时间。
1.4 统计分析
各组数据属正态分布者用均值±标准差(
±s)表示，非正态分布数据以中位数 (M)表示集中趋势，并注明实测范围，所得资料用方差分析，配对t，秩和检验及q检验。2 结果和分析
2.1 正常对照组与NIDDM患者各组治疗前FBG、KG、SI、SG、Iarea0～20 min的比较 见附表。
附表 正常对照组和NIDDM患者A、B、C、D组FBG、SG、KG、SI及Iarea0～20 min比较 组别
, 百拇医药
例数
FBG
(mmol/L)
FINS
(μn/ml)
SG
(10-2×min)
KG
(min-)
SI
(10-3×min/μn/ml)
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Iarea0～20 min
(μm/ml.min)
正常对照
7
4.4±1.27
11.2±5.7
3.0±0.08
3.2±2.30
1.300(0.213-6.050)
728.8±28.3
A
3
, 百拇医药
6.4±0.481)
9.4±5.0
2.0±0.062)
1.0±0.302)
0.154(0.125-0.220)1)
259.8±33.62)
B
5
9.1±3.492)
8.5±4.0
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1.7±0.082)
1.5±0.802)
0.226(0.008-2.060)1)
175.8±80.12)
C
4
13.8±6.58
9.8±4.7
1.4±0.052)
0.5±0.152)
, 百拇医药
0.080(0.0127-0.170)1)
147.3±80.12)
D
6
8.6±2.70
6.7±3.1
1.4±0.061)“
1.1±0.521)
0.177(0.015-0.906)1)
187.5±85.32)
, 百拇医药
注：1)与对照组比较P<0.05；
2)与对照组比较P<0.01
2.2 NIDDM患者A、B、C、D组治疗前后FBG、FINS、SG、KG、SI、Iarea0～20 min的变化
用安慰剂及单用碳酸锂SI、SG、FBG、KG、FINS、Iarea0～20 min均无变化，用美吡达治疗后，FBG降低SG、KG、SI、Iarea0～20 min均增加(P<0.05)；碳酸锂加美吡达治疗后，SI及SG、KG、Iarea0～20 min均增加。与单用美吡达比较，上述指标其增加程度两组无差异(P>0.05)；碳酸锂加美吡达治疗后FBG下降比单用美吡达组下降更明显(P>0.05)。
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3 讨论
本文用微小模型方法观察到患者SI、SG、KG、Iarea0～20 min均较正常对照组降低,FBG较正常组增高,用安慰剂处理后上述指标均较明显改善。用美吡达治疗后SI、SG、KG及Iarea0～20 min均增加,FBG下降,说明美吡达不但可通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，而且可通过增加糖的自身利用使血糖下降并改善胰岛素的敏感性。近年观察发现，长期磺脲类治疗后，在没有血胰岛素浓度增加的情况下，患者对葡萄糖的耐受性仍能提高，提示磺脲类有胰腺外作用。目前认为磺脲类药物与胰岛细胞表面的特殊受体相互作用,关闭膜上的K+通道使其去极化,从而使Ca2+进入细胞内,触发胰岛素的释放，同时在体外发现磺脲类能增加链脲佐菌素糖尿病大鼠脂肪葡萄糖转运[4，5]。
单用碳酸锂治疗，其SI、FBG、KG、Iarea0～20 min均无改善，碳酸锂加美吡达后，美吡达降糖效果更明显。1924年Wiss[6]等发现碳酸锂有抗糖尿病的作用。以后文献报导认为锂可能通过下列机制参与糖代谢：改善胰岛素敏感性[7]；增加肝糖原，肌糖原的合成；促进糖的转运和氧化；抑制糖的异生；对胰岛素分泌可变化不定，无作用、降低或增加。1994年Tabata等发现在基础状态下，锂对大鼠肌肉糖的转运仅有轻微的作用，而明显增加胰岛素、磷酸化酯酶C、低氧和肌肉收缩状态下的糖的转运。锂也减弱肾上腺素对糖原磷酸化酶的激活。这些效果不能被腺苷酸环化酶抑制，因在锂处理时，基础的和肾上腺素刺激的肌肉cAMP浓度均不受影响。锂对骨骼肌糖代谢和糖的转运作用与持续锻炼极为相似，故锂可用于治疗胰岛素不敏感，其作用部位可能在胰岛素受体后。本文发现单用碳酸锂对糖代谢无明显影响，而美吡达加碳酸锂后，则加强了美吡达的降糖效果。故作者认为对 患者适当补充锂盐有助于糖代谢的改善。但不能单用锂来治疗糖尿病，可与美吡达或其他口服降糖药联合应用作为辅助药物。但对锂的长期应用的剂量及副作用尚有待于进一步研究。
, 百拇医药
参 考 文 献
1，Rossettli L.Normalization of insulin sensitivity with lithium in diabetic rat.Diabetes,1989;38:64～54
2，Bergman RN.Quantitation estimation of insulin sensttivity.Am J Physiol,1979;236:E667～677
3，雷闽湘，伍汉文，超楚生，等.Glipizide对非胰岛素依赖型糖尿病胰岛素敏感性的影响.中国糖尿病杂志，1997；3：431～432
4，Williams G.Management of non-insulin-dependent diabetes mellitus.Lancet，1994;343(8):95～100
, 百拇医药
5，Jacobs DB.In vitro effects of sulfonylurea on glucose trasport and translocation of glucose transproters in adipocytes from streptozocin-induced diabetic rats.Diabetes，1989;38:205～211
6，Salata R.Informative review;effects of lithium on the endocrine system:A review.J Lab Clin Med，1987;110:130～136
7，Rodriguez-Gil JE.Lithium restores glycogen synthesis from glycose in hepatocytes from diabetic rat.Arch Biochem Biophy，1993;301:411
收稿1999-11-08, http://www.100md.com