血清转化生长因子β1对肝纤维化诊断意义的探讨
作者：罗瑞虹 崇雨田 陈青 黄仰更 生杨绍基 刘淑芳
单位：中山医科大学附属第三医院传染科 广州 510630
关键词：转化生长因子β1；病毒性肝炎；血清学；肝纤维化；肝硬化；诊断
中国现代医学杂志000405 用酶免疫法测定143例病毒性肝炎患者血清TGF-β1水平，并与其中87例慢性肝炎患者的肝组织病理对比。结果发现慢性肝炎及肝硬化患者血清TGF-β1水平明显高于正常对照者(P<0.05).与肝功能指标ALB呈中等程度的负相关(r=-0.423,P=0.000)，与TBIL呈较弱的正相关(r=0.232,P=0.007)；肝组织炎症活动时，血清TGF-β1水平明显升高(P<0.05)，但两者之间无显著性相关(P>0.05)；血清TGF-β1水平与肝组织纤维化程度呈正相关(r=0.612,P<0.05)；肝硬化组血清TGF-β1水平明显高于非肝硬化组(P<0.05)；血清TGF-β1水平判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化的ROC曲线下面积分别为0.836和0.828，截断值分别为80 ng/ml和120 ng/ml。结果表明动态监测血清TGF-β1水平有助于了解肝纤维化的进展情况；血清TGF-β1有助于判断慢性肝炎患者是否存在S2期以上肝纤维化和诊断肝硬化，但与肝组织活检相比，其诊断价值有限。
, 百拇医药
分类号 R512.6
THE SIGNIFICANT RESEARCH OF SERUM TRANSFORMING
GROWTH FACTOR-β1 IN LIVER FIBROSIS
Luo Ruihong Chong Yutian Chen Qing Huang Yangsu Yang Shaoji Liu Shufang
(Department of Infectious Diseases, Third Affikiated Hospital,Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou, 510630)
Objective: To research the diagnostic significance of level of transforming growth factor-β1 (TGF-β1) for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis. Methods: Serum level of TGF-β1 in 143 patients with viral hepatitis were investigated by double sandwich enzyme-inked immunosorbent assay (EIA), comparing with hepatic histological findings of 87 patients. Results: The serum level of TGF-β1 was significantly higher in patients with chronic hepatitis and hepatitis cirrhosis than that in normal controls (P<0.05). It was moderately correlated with serum level of albumin (r=-0.423, P=0.000) and was weakly correlated with serum level of total bilirubin (r=0.232, P=0.007). It was also significantly higher of patients with liver histopathological activity than that in normal controls (P<0.05). No significant between the level of serum TGF-β1 and the histological activity index (P>0.05). The correlation between the level of serum TGF-β1 and the histologically assessed stage of fibrosis was moderate (r=0.612, P=0.000). The level of serum TGF-β1 in patients with hepatitis cirrhosis was significantly higher than that in patients without hepatitis cirrhosis (P<0.05). The areas under the receiver operating characteristic (ROC) curve of serum TGF-β1 to differentiate patients with extensive liver fibrosis from those with no or mild liver fibrosis was 0.836, and that to differentiate patients with hepatitis cirrhosis from those without hepatitis cirrhosis was 0.828. Their cutting off values was 80 ng/ml and 120 ng/ml. Conclusions: The development of liver fibrosis can be known by periodic detection of serum TGF-β1. The level of serum TGF-β1 is valuable clinically in differentiating patients with extensive liver fibrosis from those with no or mild liver fibrosis and in the judgement of hepatitis cirrhosis, but it is limited fir its value to compare with liver biopsy.
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Key words: Transforming growth factor-β1 ; viral hepatitis; serum; liver cirrhosis/fibrosis; diagnosis
本研究用酶免疫(EIA)法检测各种病毒性肝炎患者血清转化生长因子β1(Transforming growth factor β1,TGF-β1)水平，并结合肝组织病理分析，探讨其临床意义。
1 材料和方法
1.1 病例选择
随机选取的143例病毒性肝炎患者系1998年5～12月本科的住院病人，男103例，女40例，平均年龄(38±14)岁。其中87例慢性肝炎患者已行肝组织活检。诊断参照1995年(北京)第5次全国传染病寄生虫学术会议修订的病毒性肝炎诊断标准[3]，其中慢性肝炎(轻度)(CHL)39例，慢性肝炎(中度)(CHM)47例，慢性肝炎(重度)(CHS)28例，肝炎肝硬化(LC)29例。正常对照(NC)20例，为1998年12月健康献血员。
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1.2 研究方法
所有患者及正常对照者均空腹采血5 ml，作肝组织活检患者在手术当天采血5 ml，离心分离血清后置-20 ℃冰箱中保存，标本在1月内作检测。病例的分组方法包括：根据诊断标准[3]的临床分型分组；已作肝组织病理活检患者根据慢性肝炎分级分期标准[3]及诊断要求分为：S2期以上肝纤维化组与S2期以下肝纤维化组(以肝组织纤维化程度S2～S4的病例及临床确诊为肝炎肝硬化的病例为S2期以上肝纤维化组，以正常对照者、肝组织纤维化程度S0、S1的病例为S2期以下纤维化组)；肝硬化组与非肝硬化组(以肝组织纤维化程度S4的病例和临床确诊为肝炎肝硬化的病例为肝硬化组，以正常对照、肝组织纤维化程度S0～S3的病例为非肝硬化组)。
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1.3 血清TGF-β1测定
应用EIA法检测，试剂盒由法国Biosoura Europ S.A生产，由专业人员严格按操作说明进行检测。
1.4 肝功能指标测定
谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、总胆红素(TBIL)。采用HITACHI7107全自动生化分析仪进行检测。
1.5 病毒性肝炎标记物
抗HAV用EIA法检测；HBsAg、HBeAg、抗HBe、抗HBc、抗HBs用全自动免疫分析仪IMX(美国雅培公司全套设备及试剂)检测；HBV-DNA、HCV-RNA分别用PCR、RT-PCR法检测；抗HCV、抗HEV采用国产第二代试剂EIA法检测。
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1.6 肝组织病理
在实时B超引导下作皮肝组织穿刺自动活检术取出肝组织，保证所取肝组织长度为1.5～2 cm，肝组织标本采用常规HE染色和网状纤维染色，由我科的病理学专家根据慢性肝炎分级分期标准作组织学诊断[3]。
1.7 统计学分析
计量资料用均数±标准差描述；多组计量资料之间的两两比较采用q检验；两组计算资料之间的相关性采用等级相关分析；血清TGF-β1的诊断评价采用ROC曲线评价方法：ROC曲线下面积(areas under the curves,AUC)为1代表该诊断试验是最准确的；当AUC>0.5时，AUC越接近1，代表该诊断试验的诊断效果越好；当AUC≤0.5，说明该诊断试验无诊断价值[4，5]；根据诊断的敏感性和特异性确定截断值。
, http://www.100md.com 2 结果
2.1 各组病毒性肝炎患者血清TGF-β1水平及肝功能指标的变化
表1 各组病毒性肝炎患者血清TGF-β1及肝功能指标的检测结果(mean±s) 分组
例数
TGF-β1(ng/ml)
ALT(U/L)
AST(U/L)
ALB(g/L)
GLB(g/L)
TBIL(μmol/L)
, 百拇医药
NC
20
41.0±19.0
CHL
39
63.0±28.0
122.0±94.0
67.0±44.0
43.9±2.5
27.8±3.6
15.0±5.0
CHM
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47
73.0±27.0
425.0±432.0
245.0±249.0
40.9±2.8
29.6±5.7
41.0±37.0
CHS
28
85.0±32.0
541.0±555.0
435.0±476.0
, 百拇医药
36.9±5.2
31.2±6.9
244.0±145.0
LC
29
120.0±38.0
76.0±42.0
114.0±66.0
33.1±4.7
35.7±6.8
96.0±112.0
2.1.1 血清TGF-β1水平在各组之间的差异 CHL，CHM，CHS，LC与NC比较，CHS与CHL，CHM比较，LC与CHL，CHM，CHS比较，血清TGF-β1水平均有显著性差异(P<0.05)。
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2.1.2 慢性肝炎及肝炎肝硬化患者血清TGF-β1与肝功能指标ALB呈中等程度的负相关(r=-0.423,P<0.001);与TBIL呈较弱的正相关(r=0.232,P<0.01)；与AST，ALT和GLB均无显著性相关(P>0.05)。
2.2 血清TGF-β1与肝组织病理的关系表2 血清TGF-β1(ng/ml)在肝组织
病理分期、分级的检测结果 肝组织纤维化程度分期
肝组织炎症活动度分级
分组
例数
TGF-β1
, http://www.100md.com 分组
例数
TGF-β1
NC
20
41±19
NC
20
41±19
S0
3
42±15
G0
, 百拇医药
4
54±17
S1
27
65±21
G1
13
88±33
S2
23
77±25
G2
, http://www.100md.com
33
76±31
S3
15
82±21
G3
27
77±28
S4
19
117±35
G4
, 百拇医药
10
97±49
2.2.1 从肝组织纤维程度分期来看 S1，S2，S3，S4与NC比较，S3与S1比较，S4与S1，S2，S3比较，血清TGF-β1水平均有显著性差异(P<0.05)；余各期之间两两比较无显著性差异(P>0.05)。从肝组织炎症活动度分级来看，G1，G2，G3，G4与NC比较，血清TGF-β1水平均有显著性差异(P<0.05)；G1，G2，G3和G4之间两两比较无显著性差异(P>0.05)。
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2.2.2 血清TGF-β1与肝组织纤维化程度呈中等程度正相关(r=0.612，P<0.001)，与肝组织炎症活动度无显著性相关(P>0.05)。
2.3 血清TGF-β1判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化的价值
2.3.1 血清TGF-β1判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化的ROC曲线(AU＝0.826，Sx=0.028 3)。
图1 血清TGF-β1判断S2期以上肝纤维化的ROC曲线
2.3.2 血清TGF-β1诊断肝硬化的ROC曲线(AU＝0.828，Sx=0.035 1)，见图2。
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图2 血清TGF-β1诊断肝硬化的ROC曲线
2.3.3 血清TGF-β1判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化截断值为80，敏感性为0.782，特异性为0.820；而肝硬化组分别为120、0.754、0.764。
3 讨论
TGF-β1在正常情况下与其他细胞因子一起处于一种网络平衡状态，共同维持肝脏内环境的相对稳定。当肝脏受到损伤时，肝内间质细胞就能产生非活性TGF-β1，后者被炎症环境中的各种酶和细胞因子激活后形成活性TGF-β1[5]。体外实验证明，TGF-β1与肝脏疾病密切相关[6]。它能活化储脂细胞[7]，并使之向损伤部位迁移、增殖和产生胶原[8]；同时通过调控细胞外基质(extracellular matrix,ECM)生成细胞，促进各种ECM成分的表达[5]；并能调节ECM水解酶的产生和活性，引起ECM分解减少，沉积增加[9]；此外，它还能调节ECM受体在肝脏细胞的表达，增强了细胞与ECM的粘附[10]，从而导致肝纤维的形成。
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本研究结果显示，慢性肝病患者血清TGF-β1水平明显升高(P<0.05)；与肝功能指标ALB呈中等程度的负相关；与TBIL呈较弱的正相关，提示血清TGF-β1与肝脏储备功能下降有关， 同时也受肝组织炎症影响。结合病理分析，肝组织炎症活动时，血清TGF-β1水平明显升高(P<0.05)，但在炎症活动各级之间无显著性差异(P>0.05)，提示肝组织的炎症可刺激TGF-β1产生增加，但其血清水平上升的幅度与前者的严重程度无关。随着肝纤维化的发展，血清TGF-β1水平逐渐升高，两者之间呈中等程度正相关；进入肝硬化之后，血清TGF-β1水平明显高于非肝硬化者(P>0.05)，提示TGF-β1参与肝纤维化的形成，其血清水平能反映肝纤维化的进展及肝硬化的形成。现国内外均有类似报道[2，5]。
以血清TGF-β1水平判断慢性肝炎患者是否存在S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化，其AUC分别为0.836和0.828，提示83.6%存在S2期以上肝纤维化的慢性肝炎患者血清TGF-β1水平高于S2期以下者；同理，82.8%肝硬化患者的血清TGF-β1水平高于无肝硬化者；血清TGF-β1水平有助于判断S2期以上肝纤维化和诊断肝硬化，但其AUC与AUC最大值1相比仍有一定差距，提示与肝组织病理活检相比，血清TGF-β1水平用于判断S2期以上肝纤维化或诊断肝硬化的价值有限。
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以ROC曲线确定血清TGF-β1判断慢性肝炎患者存在S2期以上肝纤维化和诊断肝硬化的最佳截断值，即综合诊断敏感性和特异性分析，使假阳性和假阴性均控制在最低水平，则前者为80 ng/ml(敏感性为78.2%，特异性82.0%)；后者为120 ng/ml(敏感性为75.4%，特异性为76.4%)。
本研究表明，血清TGF-β1水平与肝纤维化的存在和发展有着密切关系，动态监测慢性肝炎患者血清TGF-β1水平有助于了解肝纤维化的进展情况；血清TGF-β1水平有助于判断慢性肝炎患者是否存在S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化，前者的最佳截断值为80 ng/ml，后者为120 ng/ml；但与肝组织病理活检相比，其诊断价值有限。
参 考 文 献
1，Paradis V, Mathurin P, Laurent A, et al.Histological features predictive of fibrosis in chronic hepatic C infection.J Clin Pathol,1996;49(2):998～1004
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2，张立煌,方海林,裘云庆,等.病毒性肝炎患者血清转化生长因子-β1活性及其与肝纤维化的关系.中华传染病杂志，1997；15(2)：82～84
3，病毒性肝炎防治方案(试行).中华传染病杂志，1995；13(5)：241～247
4，Zweig MH,Campbell G.Receiver-operating characteristic(ROC) plots:a fundamental evaluation tool in clinical medicine [Review].Clin Chem,1993;39(4):561～777
5，Eghbali-Fatourechi G, Sieck GC, Prakash YS, et al.Type I procollagen production and cell proliferation is mediated by transforming growth factor-β in a model of hepatic fibrosis.Endocrinology,1996;137(5):1879～1903
, 百拇医药
6，John Napoli,David Prentice,Chikako Niinami, et al.Sequential increases in the intrahepatic expression of epidermal growth factor,basic fibroblast growth factor,and transforming growth factor β in a bile duct ligated rat model of cirrhosis.Hepatology,1997;26(3):624～633
7，Gabriella Leonardazzi,Antonella Scavazza,Fiorella Biasi, et al.The lipid peroxidation and product 4-hydroxy-2,3-nonenal up-regulates transforming growth factor β1 expression in the marcrophage lineage:a link between oxidative injury and fibrosclerosis.FASEB J,1997;11(11):851～857
, http://www.100md.com
8，Mitchell S Anscher,Willian P Peters,Herbert Reiserbichler, et al.Transforming growth factor β as a predictor of liver and lung fibrosis after autologous bone marrow transplantation for advanced breast cancer.N Eng J Med,1993;328(22):1592～1598
9，Hartmut Rieder,Thomas Armbust,Karl-Hermann Meyer Zum Buschenfelde, et al.Contribution of sinusoidal endothelial liver cells to liver fibrosis:Expression of transforming growth factor-β1.Hepatology,1993;18(4):937～944
10，Wayne A Border,Nancy A Noble.transforming growth factor β in tissue fibrosis.N Eng J Med,1994;331(19):1292～1296
收稿1999-06-09, 百拇医药
单位：中山医科大学附属第三医院传染科 广州 510630
关键词：转化生长因子β1；病毒性肝炎；血清学；肝纤维化；肝硬化；诊断
中国现代医学杂志000405 用酶免疫法测定143例病毒性肝炎患者血清TGF-β1水平，并与其中87例慢性肝炎患者的肝组织病理对比。结果发现慢性肝炎及肝硬化患者血清TGF-β1水平明显高于正常对照者(P<0.05).与肝功能指标ALB呈中等程度的负相关(r=-0.423,P=0.000)，与TBIL呈较弱的正相关(r=0.232,P=0.007)；肝组织炎症活动时，血清TGF-β1水平明显升高(P<0.05)，但两者之间无显著性相关(P>0.05)；血清TGF-β1水平与肝组织纤维化程度呈正相关(r=0.612,P<0.05)；肝硬化组血清TGF-β1水平明显高于非肝硬化组(P<0.05)；血清TGF-β1水平判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化的ROC曲线下面积分别为0.836和0.828，截断值分别为80 ng/ml和120 ng/ml。结果表明动态监测血清TGF-β1水平有助于了解肝纤维化的进展情况；血清TGF-β1有助于判断慢性肝炎患者是否存在S2期以上肝纤维化和诊断肝硬化，但与肝组织活检相比，其诊断价值有限。
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分类号 R512.6
THE SIGNIFICANT RESEARCH OF SERUM TRANSFORMING
GROWTH FACTOR-β1 IN LIVER FIBROSIS
Luo Ruihong Chong Yutian Chen Qing Huang Yangsu Yang Shaoji Liu Shufang
(Department of Infectious Diseases, Third Affikiated Hospital,Sun Yat-sen University of Medical Sciences, Guangzhou, 510630)
Objective: To research the diagnostic significance of level of transforming growth factor-β1 (TGF-β1) for liver fibrosis in patients with chronic hepatitis. Methods: Serum level of TGF-β1 in 143 patients with viral hepatitis were investigated by double sandwich enzyme-inked immunosorbent assay (EIA), comparing with hepatic histological findings of 87 patients. Results: The serum level of TGF-β1 was significantly higher in patients with chronic hepatitis and hepatitis cirrhosis than that in normal controls (P<0.05). It was moderately correlated with serum level of albumin (r=-0.423, P=0.000) and was weakly correlated with serum level of total bilirubin (r=0.232, P=0.007). It was also significantly higher of patients with liver histopathological activity than that in normal controls (P<0.05). No significant between the level of serum TGF-β1 and the histological activity index (P>0.05). The correlation between the level of serum TGF-β1 and the histologically assessed stage of fibrosis was moderate (r=0.612, P=0.000). The level of serum TGF-β1 in patients with hepatitis cirrhosis was significantly higher than that in patients without hepatitis cirrhosis (P<0.05). The areas under the receiver operating characteristic (ROC) curve of serum TGF-β1 to differentiate patients with extensive liver fibrosis from those with no or mild liver fibrosis was 0.836, and that to differentiate patients with hepatitis cirrhosis from those without hepatitis cirrhosis was 0.828. Their cutting off values was 80 ng/ml and 120 ng/ml. Conclusions: The development of liver fibrosis can be known by periodic detection of serum TGF-β1. The level of serum TGF-β1 is valuable clinically in differentiating patients with extensive liver fibrosis from those with no or mild liver fibrosis and in the judgement of hepatitis cirrhosis, but it is limited fir its value to compare with liver biopsy.
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Key words: Transforming growth factor-β1 ; viral hepatitis; serum; liver cirrhosis/fibrosis; diagnosis
本研究用酶免疫(EIA)法检测各种病毒性肝炎患者血清转化生长因子β1(Transforming growth factor β1,TGF-β1)水平，并结合肝组织病理分析，探讨其临床意义。
1 材料和方法
1.1 病例选择
随机选取的143例病毒性肝炎患者系1998年5～12月本科的住院病人，男103例，女40例，平均年龄(38±14)岁。其中87例慢性肝炎患者已行肝组织活检。诊断参照1995年(北京)第5次全国传染病寄生虫学术会议修订的病毒性肝炎诊断标准[3]，其中慢性肝炎(轻度)(CHL)39例，慢性肝炎(中度)(CHM)47例，慢性肝炎(重度)(CHS)28例，肝炎肝硬化(LC)29例。正常对照(NC)20例，为1998年12月健康献血员。
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1.2 研究方法
所有患者及正常对照者均空腹采血5 ml，作肝组织活检患者在手术当天采血5 ml，离心分离血清后置-20 ℃冰箱中保存，标本在1月内作检测。病例的分组方法包括：根据诊断标准[3]的临床分型分组；已作肝组织病理活检患者根据慢性肝炎分级分期标准[3]及诊断要求分为：S2期以上肝纤维化组与S2期以下肝纤维化组(以肝组织纤维化程度S2～S4的病例及临床确诊为肝炎肝硬化的病例为S2期以上肝纤维化组，以正常对照者、肝组织纤维化程度S0、S1的病例为S2期以下纤维化组)；肝硬化组与非肝硬化组(以肝组织纤维化程度S4的病例和临床确诊为肝炎肝硬化的病例为肝硬化组，以正常对照、肝组织纤维化程度S0～S3的病例为非肝硬化组)。
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1.3 血清TGF-β1测定
应用EIA法检测，试剂盒由法国Biosoura Europ S.A生产，由专业人员严格按操作说明进行检测。
1.4 肝功能指标测定
谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、总胆红素(TBIL)。采用HITACHI7107全自动生化分析仪进行检测。
1.5 病毒性肝炎标记物
抗HAV用EIA法检测；HBsAg、HBeAg、抗HBe、抗HBc、抗HBs用全自动免疫分析仪IMX(美国雅培公司全套设备及试剂)检测；HBV-DNA、HCV-RNA分别用PCR、RT-PCR法检测；抗HCV、抗HEV采用国产第二代试剂EIA法检测。
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1.6 肝组织病理
在实时B超引导下作皮肝组织穿刺自动活检术取出肝组织，保证所取肝组织长度为1.5～2 cm，肝组织标本采用常规HE染色和网状纤维染色，由我科的病理学专家根据慢性肝炎分级分期标准作组织学诊断[3]。
1.7 统计学分析
计量资料用均数±标准差描述；多组计量资料之间的两两比较采用q检验；两组计算资料之间的相关性采用等级相关分析；血清TGF-β1的诊断评价采用ROC曲线评价方法：ROC曲线下面积(areas under the curves,AUC)为1代表该诊断试验是最准确的；当AUC>0.5时，AUC越接近1，代表该诊断试验的诊断效果越好；当AUC≤0.5，说明该诊断试验无诊断价值[4，5]；根据诊断的敏感性和特异性确定截断值。
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2.1 各组病毒性肝炎患者血清TGF-β1水平及肝功能指标的变化
表1 各组病毒性肝炎患者血清TGF-β1及肝功能指标的检测结果(mean±s) 分组
例数
TGF-β1(ng/ml)
ALT(U/L)
AST(U/L)
ALB(g/L)
GLB(g/L)
TBIL(μmol/L)
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NC
20
41.0±19.0
CHL
39
63.0±28.0
122.0±94.0
67.0±44.0
43.9±2.5
27.8±3.6
15.0±5.0
CHM
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47
73.0±27.0
425.0±432.0
245.0±249.0
40.9±2.8
29.6±5.7
41.0±37.0
CHS
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85.0±32.0
541.0±555.0
435.0±476.0
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36.9±5.2
31.2±6.9
244.0±145.0
LC
29
120.0±38.0
76.0±42.0
114.0±66.0
33.1±4.7
35.7±6.8
96.0±112.0
2.1.1 血清TGF-β1水平在各组之间的差异 CHL，CHM，CHS，LC与NC比较，CHS与CHL，CHM比较，LC与CHL，CHM，CHS比较，血清TGF-β1水平均有显著性差异(P<0.05)。
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2.1.2 慢性肝炎及肝炎肝硬化患者血清TGF-β1与肝功能指标ALB呈中等程度的负相关(r=-0.423,P<0.001);与TBIL呈较弱的正相关(r=0.232,P<0.01)；与AST，ALT和GLB均无显著性相关(P>0.05)。
2.2 血清TGF-β1与肝组织病理的关系表2 血清TGF-β1(ng/ml)在肝组织
病理分期、分级的检测结果 肝组织纤维化程度分期
肝组织炎症活动度分级
分组
例数
TGF-β1
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例数
TGF-β1
NC
20
41±19
NC
20
41±19
S0
3
42±15
G0
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4
54±17
S1
27
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G1
13
88±33
S2
23
77±25
G2
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33
76±31
S3
15
82±21
G3
27
77±28
S4
19
117±35
G4
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10
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2.2.1 从肝组织纤维程度分期来看 S1，S2，S3，S4与NC比较，S3与S1比较，S4与S1，S2，S3比较，血清TGF-β1水平均有显著性差异(P<0.05)；余各期之间两两比较无显著性差异(P>0.05)。从肝组织炎症活动度分级来看，G1，G2，G3，G4与NC比较，血清TGF-β1水平均有显著性差异(P<0.05)；G1，G2，G3和G4之间两两比较无显著性差异(P>0.05)。
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2.2.2 血清TGF-β1与肝组织纤维化程度呈中等程度正相关(r=0.612，P<0.001)，与肝组织炎症活动度无显著性相关(P>0.05)。
2.3 血清TGF-β1判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化的价值
2.3.1 血清TGF-β1判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化的ROC曲线(AU＝0.826，Sx=0.028 3)。
图1 血清TGF-β1判断S2期以上肝纤维化的ROC曲线
2.3.2 血清TGF-β1诊断肝硬化的ROC曲线(AU＝0.828，Sx=0.035 1)，见图2。
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图2 血清TGF-β1诊断肝硬化的ROC曲线
2.3.3 血清TGF-β1判断慢性肝炎患者S2期以上肝纤维化截断值为80，敏感性为0.782，特异性为0.820；而肝硬化组分别为120、0.754、0.764。
3 讨论
TGF-β1在正常情况下与其他细胞因子一起处于一种网络平衡状态，共同维持肝脏内环境的相对稳定。当肝脏受到损伤时，肝内间质细胞就能产生非活性TGF-β1，后者被炎症环境中的各种酶和细胞因子激活后形成活性TGF-β1[5]。体外实验证明，TGF-β1与肝脏疾病密切相关[6]。它能活化储脂细胞[7]，并使之向损伤部位迁移、增殖和产生胶原[8]；同时通过调控细胞外基质(extracellular matrix,ECM)生成细胞，促进各种ECM成分的表达[5]；并能调节ECM水解酶的产生和活性，引起ECM分解减少，沉积增加[9]；此外，它还能调节ECM受体在肝脏细胞的表达，增强了细胞与ECM的粘附[10]，从而导致肝纤维的形成。
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本研究结果显示，慢性肝病患者血清TGF-β1水平明显升高(P<0.05)；与肝功能指标ALB呈中等程度的负相关；与TBIL呈较弱的正相关，提示血清TGF-β1与肝脏储备功能下降有关， 同时也受肝组织炎症影响。结合病理分析，肝组织炎症活动时，血清TGF-β1水平明显升高(P<0.05)，但在炎症活动各级之间无显著性差异(P>0.05)，提示肝组织的炎症可刺激TGF-β1产生增加，但其血清水平上升的幅度与前者的严重程度无关。随着肝纤维化的发展，血清TGF-β1水平逐渐升高，两者之间呈中等程度正相关；进入肝硬化之后，血清TGF-β1水平明显高于非肝硬化者(P>0.05)，提示TGF-β1参与肝纤维化的形成，其血清水平能反映肝纤维化的进展及肝硬化的形成。现国内外均有类似报道[2，5]。
以血清TGF-β1水平判断慢性肝炎患者是否存在S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化，其AUC分别为0.836和0.828，提示83.6%存在S2期以上肝纤维化的慢性肝炎患者血清TGF-β1水平高于S2期以下者；同理，82.8%肝硬化患者的血清TGF-β1水平高于无肝硬化者；血清TGF-β1水平有助于判断S2期以上肝纤维化和诊断肝硬化，但其AUC与AUC最大值1相比仍有一定差距，提示与肝组织病理活检相比，血清TGF-β1水平用于判断S2期以上肝纤维化或诊断肝硬化的价值有限。
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以ROC曲线确定血清TGF-β1判断慢性肝炎患者存在S2期以上肝纤维化和诊断肝硬化的最佳截断值，即综合诊断敏感性和特异性分析，使假阳性和假阴性均控制在最低水平，则前者为80 ng/ml(敏感性为78.2%，特异性82.0%)；后者为120 ng/ml(敏感性为75.4%，特异性为76.4%)。
本研究表明，血清TGF-β1水平与肝纤维化的存在和发展有着密切关系，动态监测慢性肝炎患者血清TGF-β1水平有助于了解肝纤维化的进展情况；血清TGF-β1水平有助于判断慢性肝炎患者是否存在S2期以上肝纤维化及诊断肝硬化，前者的最佳截断值为80 ng/ml，后者为120 ng/ml；但与肝组织病理活检相比，其诊断价值有限。
参 考 文 献
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7，Gabriella Leonardazzi,Antonella Scavazza,Fiorella Biasi, et al.The lipid peroxidation and product 4-hydroxy-2,3-nonenal up-regulates transforming growth factor β1 expression in the marcrophage lineage:a link between oxidative injury and fibrosclerosis.FASEB J,1997;11(11):851～857
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收稿1999-06-09, 百拇医药