替代指标足以评估心血管疾病药物吗？
作者：Robert Temple,MD
单位：
关键词：
美国医学会杂志中文版000409 Are Surrogate Markers Adequate to Assess Cardiovascular Disease Drugs？
使用替代终点(Surrogate end points)作为治疗有益结论的依据，既迎合了人们不断增高的热情(此点已在新近食品、药品和化装品条例1的某些变化以及 FDA 的某些行动中有所反映)，又迎合了人们不断增高的担心2-4。这种复杂的反应并不意外：因为如果替代终点证明了预期的临床获益，依靠替代终点我们就可在获得有关临床预后信息前数年，以相对低廉的成本为患者提供治疗的益处。反之，如果药物对替代终点的作用并不导致临床获益，依赖替代终点则可使我们采用无用甚至有害的治疗。人们追求的显然是前一种结果。
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定义替代终点
正如FDA加快批准条例序言定义的那样，“替代终点，或‘指标'(Marker)，是一种用于临床试验的、替代有关临床终点的实验室测量或体征。临床终点直接观测患者的感觉、功能或存活状态，并借此预测治疗的作用”5。因此，对替代终点的作用本身对患者并无任何价值。它仅仅对导致或预测预后改善(心肌梗死、脑卒中或死亡减少)有益。大多数替代终点被选择是因为它们被视为处于导致临床预后的因果关系链上。替代终点迟早都会位于推测的因果关系链上：胆固醇(一种生化变量)、血压(一种病理生理变量)以及冠状动脉血管直径和左室肥厚(形态变量)均为替代终点4，但是后两者与某些临床事件(心肌梗死和心力衰竭)的关系更为密切。有些替代终点虽然不是病因性的，但是人们认为它们反映了导致不良预后的基本进程的活动。有些替代终点则被认为是定性的(替代终点与真正终点总体运行方向相同)或精确定量的，即替代终点完全控制了治疗对预后的作用6。Fleming和Demete2已对许多理论上可能的替代终点-预后关系以及将它们用作终点时存在的问题进行了讨论。
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中间(非最终)终点(intermediate end point)常常与替代终点混淆。然而，前者是一种真正的临床终点(症状和功能评价，例如高血糖症状、心绞痛发作频度或运动耐量)，尽管不是疾病的最终终点(例如生存率或其他严重不可逆并发症的发生率)。即使中间终点并不导致死亡或并发症降低，它们的改善对患者仍然是有价值的。中间终点通常为FDA批准药物进入市场的依据之一。同时，对中间终点的作用也可以作为预测最终预后的理由。在这种意义上，中间终点起有替代终点的作用。观察到对生存率无不良作用的临床获益也是重要的。有一个广泛引证的“替代终点灾难”的例子，即几种治疗心力衰竭的变力性药物的不良作用2-4，7-9实际上未涉及替代终点。更确切地说，这是一个短期有益作用(对心力衰竭症状)被长期毒性作用抵消的例子。值得庆幸的是，在药物进入市场前已了解这一问题，因为FDA批准变力性药物的条件要求生产厂商证实药物至少对生存率没有不良作用10。
终点的规则形式
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食品、药品和化装品条例没有对什么终点能提供有效的证据给予直接指导。它仅仅声明除非 “缺乏该药有效的充分证据(包括充分的、有良好对照的临床研究的证据)，FDA应该批准一种新药。有效指的是在建议标签中处方、推荐或建议应用情况的效果”11。这种措词没有明确提出替代终点不能作为批准药物的法定依据；的确，它可以被理解为任何真实描述的结果均可能是批准的依据。
然而，FDA要求，除了有效性之外，必须证实药物在其意向应用中是“安全的”。安全性意味着良好的风险-获益关系(在没有风险的意义上，药物几乎从来都不是安全的)。无作用价值(例如，对与临床获益无关的替代终点的作用)的药物不可能是安全的，因为其“危险-获益比”可能无限大。1986年一个严重的法律案例(Warner-Lambert v Heckler)12明确确定了FDA拒绝批准一种药物的能力，因为药物对替代终点的作用无已知临床价值。1992年FDA加速批准11，13条例问世(1997年编入法律1)。该条例对如何确定一个终点具有充分临床价值(作为批准的依据)提供了间接的指导。在此之前，有关法律及条例很少对此提供指导。过去批准药物是以“对良好确立的”替代终点(未确定)的作用作为其基础的。有些严重疾病目前尚无有效治疗手段13。该条例试图通过允许 “根据流行病学、治疗学、病理生理学或其他证据，在有理由可能预测临床获益替代终点的基础上”加快有关药物的批准13。“有理由可能”(reasonably likely )是一个显著低于通常标准的标准13，它允许“该终点与临床获益两者间的关系存在某种程度的不确定性”13。因此，“良好确立的”替代终点在预测获益方面，必须优于“有理由认为可能”，很少留下上述不确定性。在加速批准条例下获得批准是有条件的，它要求对药物作进一步的研究“以便证实并显示其临床获益”，即确定替代终点的可靠性。
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依赖替代终点的危险
鉴于两个明确的理由，依赖替代终点的风险是：根据现有资料计算风险-获益可能是错误的。
首先，替代终点可能不可靠。候选的替代终点可能与临床事件没有因果关系。有一个简单的例证，虽然肺炎患者白细胞计数升高，但是采用细胞毒性药物治疗并不会使病情改善。这个例子所以显得荒唐可笑，仅仅是因为我们了解了感染及机体对它的反应。人们现在已接受了这样一种观点，即：高血压为导致脑卒中、心力衰竭、肾衰竭和冠状动脉疾病的直接原因之一，降低血压可减少这些并发症及其死亡率。但是在60年代，在抗高血压药物的对照预后研究之前，对此却存在激烈争论；有一种强烈的观点认为，血压升高是机体对基础血管疾病的“适应性”反应，认为降低血压可能有害14。新近有关3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂获益的资料，可能亦在一定程度为这些降胆固醇药物设立了替代终点。但是，对于其他降胆固醇药物，其确切价值并不这样清楚。对其他大多数潜在的心血管替代终点，我们的认识还很不确切。
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一般而论，在支持药物有效性方面，替代终点的说服力是以生物学可能性(生物化学、解剖学和/或形态学、病理生物学替代终点位于通向不良预后的因果通路上；或者是一种与该预后相关的常规表现并且可能与某种常见致病因素相关)以及药理学相关药物或(甚至更好)一系列药理学不相关药物的成功干预历史为基础的31。表1举列了一些证据和经验(它们可加强或削弱对替代终点的支持)以及一些实践和公共卫生考虑，这些考虑也可影响替代终点的使用。
应用替代终点的第二个危险是药物的预料外不良作用有可能导致不利的净预后。虽然这点常被确认为替代终点的问题，但是实际上它是一个广泛的安全性问题2，4，15。对于任何治疗来说，无论它影响的是替代终点还是临床终点，意料外副作用只能在足够大的病例人群和专门设计的研究中检出。虽然在未治疗人群特异性反应(如血液或肝脏毒性)极为罕见，并且只有一或两个事件构成可解释的征候，但是这仅仅是一个简单的充分暴露问题。较难发现的是，在接受药物治疗的人群，相对常见事件发生率的增加(例如，梗死后或心力衰竭患者的猝死)。这种增加(除非作用很大)只能通过大规模随机试验确定。这一点有时可用下述说法表达，即：“安全性无可替代”。
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表1 对替代终点的支持 因素
支持替代终点
不支持替代物终点
生物学合理性
广泛、一致的流行病学证据
流行病学定量关系
可靠的动物模型显示药物治疗有效
明确的疾病发生机理
药物作用机制明确
替代终点处于生物学通路的相对后段
不可靠的流行病学
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流行病学无定量关系
无动物模型
发病机理不清
以前未研究过的新作用
替代终点远离临床预后
临床试验的成功
已用同类药物对替代终点的预后作用进行了预测(在药物种类方面支持替代终点)
无明确解释的负性预后
已用几种药物对替代终点的作用预测了预后(普遍应用的支持)
不同药物试验结果不一
风险-获益，公共卫生考虑
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严重或威胁生命的疾病且无可供选择的治疗
不严重疾病，已有可改善预后的、不同药理作用的药物可供选择
大型安全数据库
短期应用
临床终点研究有困难(罕见，迁延)
安全性资料很少
长期应用
临床终点研究容易(短期研究)
长期拖延，对健康人群较少作用
然而，这些问题同样亦适用于纯粹症状治疗药物(例如用于阴茎勃起功能障碍、肥胖、抑郁或季节性过敏的药物)或影响中间终点(例如心绞痛发作频度或心力衰竭时的运动耐量)2药物的批准，并且同样亦存在批准新药上市应获得多少以及何种安全资料这一普遍性问题。对预料外副作用的担忧，在根据替代终点结果批准的药物特别显著。这可能有两个原因。首先，对于大规模预后试验，依赖替代终点通常是一种选择。大规模预后试验提供大规模的、对照的安全数据库，而小规模替代终点研究则缺乏这些资料。第二，在心血管领域值得注意的是，某些原来认为有益的药理学作用或密切相关的作用，有时可能对患者的预后具有不良作用。
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例如，在高血压患者，大剂量利尿剂可降低血压并减少脑卒中的发生，但对心血管事件影响很少16，17。这种情况可能为利尿剂造成低血钾以致猝死风险增加所致18。IC类抗心律失常药(盐酸恩卡尼、醋酸氟卡尼和盐酸莫雷西嗪)在心肌梗死后患者可诱发新的严重心律失常19，20；它们导致的非常事件正是它们有效减少室性期前搏动(VPB)预期预防的事件。β-激动剂以及磷酸二酯酶抑制剂对严重心力衰竭患者生存率的不良作用2-4，7，9，似乎为其致心律失常作用或者对基础心肌损伤进展的不良作用所致，后者可能与药物的正性变力机制是不可分开的。
对较普遍的安全性问题与替代终点的可靠性问题进行鉴别是重要的，因为它对可用于评估治疗获益和风险的资料类型具有很大影响。如果对替代终点本身有怀疑，那么只有在特定疾病进行的预后研究能确定药物的价值。反之，如果替代终点可靠，那么各种背景的研究可能均适用于安全性评估。例如，降压治疗对高血压并发症的效果已经大量采用不同药物的大规模试验充分确定16，17，21。因此，一种降压药物有可能像抗心绞痛药物一样被确定可提供临床获益。尽管某种特殊的抗高血压或抗心绞痛药可能有削弱其获益的不良作用。在这两种情况中，明确药物的安全性可能无需在高血压或心绞痛患者进行大规模药物研究。来自另一人群的资料，最好是容易遭受心血管毒性人群的资料，就象来自相关药物研究的资料(在相应人群)一样，可能也是恰当的。后者的研究会表明药物的基础药理特征是否是危险的。抗高血压新药(钙通道阻滞剂以及血管紧张转换酶抑制剂[ACEIs])缺乏预后资料已被使用替代终点的批评者引用2，3；他们将这种预后资料缺乏与利尿剂和β-阻滞剂治疗高血压的广泛预后资料以及缺血性心脏病ACEIs大规模预后研究提供的明确指南3进行了对比。
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这些对比亦存在一些问题。首先，剔除大剂量利尿剂(不再推荐)和利血平后22，23，有关老年高血压安慰剂-对照试验的资料相对稀少；而且，在达到目的前，多数试验均使用多种药物并增加治疗，这使人们很难分辨有关药物的作用。最具说服力的、支持降压价值的证据来自所有预后试验的汇总分析17并见于所有治疗，而不是来自任何特殊干预的资料。第二，一项已发表的安慰剂-对照预后研究显示，二氢吡啶类钙通道阻滞剂(尼群地平)21的效果接近其他干预获得的最佳结果。第三，在评估ACEIs对缺血性心脏病作用方面，预后研究是必要的，因为没有可靠的替代终点可供利用。最后，ACEIs和钙通道阻滞剂已在高血压以外的大规模临床试验中得到广泛研究，并且没有预料外的毒性。因此，预期它们可提供常见于其他降压药物的获益。
至1995年，已在7 000余例有症状的心力衰竭患者对ACEIs进行了安慰剂-对照试验研究24；左室功能不全研究(Studies of Left Ventricular Dysfunction, SOLVD)预防试验对另外4 200例无症状的心室功能不全患者进行了观察25。已报告的对照试验则对更大数量的新近发生急性心肌梗死的患者(95 000例)进行了研究7。这些研究显示，在极易发生大多数心脏不良作用的器质性心脏病患者， ACEIs对心力衰竭患者的存活和/或进展具有利作用。尽管这些资料不能完全取代高血压病例资料，但是我们似乎有理由作出如下结论：如果ACEIs对这些患者无不良作用，那么它们对高血压患者亦不会导致不良作用。
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同样，在数千例梗死后患者进行的盐酸维拉帕米和盐酸地尔硫卓对照试验显示，治疗对心肌梗死患者的总体生存率并无影响；研究提示患者心肌梗死发生率降低。这些研究对钙通道阻滞剂治疗高血压的安全性是适用的，对观察性研究报告之采用这些药物治疗高血压可致心肌梗死26或死亡27增多的担忧也是适用的。一个国际专家组28的结论认为，现有证据不提示这些不良作用。
尽管在较易受损人群进行的研究在安全性方面似乎可提供相对有说服力的证据，但是在相对健康患者(例如高血压)获得的药物安全性证据可能并不适用于梗死后人群或心力衰竭人群的安全性。例如，恩卡尼和氟卡尼似乎相对易于被频发早搏而无急性或严重冠状动脉疾病患者耐受，但在梗死后人群则是致命的19、20。现代FDA的实践—作为例证的特殊病例
替代终点或中间终点是否适合作为进入市场的依据一直是一个科学判定问题。表1列举了一些支持或反对使用替代终点的科学因素以及公共卫生或风险/获益问题。新的预后研究结果、其他治疗的效果以及公众的态度(对药物疗效和安全的紧迫性)均可影响替代终点的应用。
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表1中所列因素可用于同意或反对替代终点的使用。例如，成功使用影响替代终点药物改善临床预后的历史支持替代终点的可靠性。但是，它也提出了这样一个问题，即：在没有预后资料的情况下，为什么我们应该接受不同药物(可能没有那种作用)的风险。同样，对少见致命且长期拖延的疾病进行治疗评估，既增加人们对替代终点(使得治疗在合理的时间内可利用)的需求又增加人们的担忧，因为在长期使用期间，药物有可能发生令人不快的不良作用。表2在一大系列心血管疾病中，显示了替代终点和中间终点的应用现状。目前仅有的可作为心血管药物批准依据的替代终点为血压和血浆胆固醇水平。
抗高血压药物：对血压的作用为批准抗高血压新药的依据。人们已对各种降压药进行了大量的长期预后试验。研究显示，降压治疗不但对脑卒中有明显作用，而且心血管事件和生存率亦有改善趋势17。此外，流行病学证据亦提示血压与脑卒中和冠心病风险持续相关29。在确定是否还有其他因素调控高血压获益方面，直接比较活性药物的试验很少。但是，直接比较大剂量利尿剂和β-阻滞剂的试验并未显示直正的差异17。即使对心血管事件，β-阻滞剂亦可能被预期优于利尿剂，因为它们的梗死后获益30和无低血钾作用。正如Collins等17指出的，显示这种差异的研究必须非常大，就象正在进行的抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验(Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attrack Trial, ALLHAT)那样31。尽管这种比较的重要性在十多年前即为FDA强调32，但对比研究没有要求到各个生产厂商。假如正在进行的大规模试验证实，应用相同替代终点方案批准的药物，在预后方面存在差异，那种政策就有可能发生改变。
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抗血小板药物：目前，已用临床终点(死亡、新梗死、急诊手术干预)对多种情况(梗死后或脑卒中，外周血管疾病，急性冠状动脉综合征，血管成形后或旁路移植术后)下血小板聚集抑制剂或抗凝药物的效果进行了研究。至今，尽管对各种抗血小板治疗均有长期且逐渐增多的成功预防不良预后的记录，但是，对于那些已令人信服地显示与临床获益和出血风险相关的血小板聚集或凝血替代终点，并无影响。
表2 心血管和相关疾病的终点 疾病
批准终点
上市后的预后研究
高血压
血压变化
无
高脂血症：最初批准
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血脂水平变化
有，同意*
高脂血症：临床获益
生存率，心肌梗死发病率
无(上市前研究)
高血糖症
血糖水平，糖基化血红蛋白变化
无
心力衰竭：症状
运动、症状以及对生存率无不良作用的证据(血管紧张素转换酶抑制剂除外)
无
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心力衰竭：长期获益
生存率，住院
无(上市前研究)
心绞痛，劳力型
运动，症状
无
心绞痛，血管痉挛性
心绞痛发生率
无
无症状性心肌缺血(至今没批准)
预后(急性心肌梗死、生存率)
无(上市前研究)
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室性心律失常：症状
症状，无害的证据
无(上市前研究)
室性心律失常：威胁生命
症状，无害的证据；生存率
无(上市前研究)
房性心律失常
症状，复发推迟，对生存率无不良作用的证据
无(上市前研究)
急性冠状动脉综合征，血管成形后/冠状动脉旁路移植
预后(死亡、急性心肌梗死、紧急干预)
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无(上市前研究)
急性心肌梗死(溶栓)
生存率
无(上市前研究)
直立性低血压
减少直立性血压的效果
是，要求*
*同意：表示生产厂商愿意进行上市后研究；要求：FDA加速批准规则的要求
溶栓药物：尽管增加闭塞冠状动脉的开通率似乎可以预测(在定性意义上)溶栓药物的有效性，但是开通率与生存率和出血性脑卒中发生率的明确定量关系尚未确立。因此开通率(单独)并不足以确定治疗的风险和获益，一种溶栓药物要获得批准，必须进行患者预后研究。
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抗心力衰竭药物：有两类正性变力药物和一种正性变力性血管扩张剂可使死亡率明显增加。这表明心力衰竭患者血流动力学或症状改善并不预测生存率的改善。因此，对于一种批准用于改善心力衰竭症状的药物，其症状获益证据至少亦需获得对生存率无不良作用证据的支持。正性变力药物的不良预后作用7-9已被引证2-4为替代终点和中间终点不可靠的证据，但是这些结果并不像有时指出的那样令人吃惊。就在大规模正性变力药物预后试验9进行之前，FDA的结论认为，应该有“合理的、高危患者生存率不受损害的保证；因此对照试验需要足够大的样本，以发现死亡率的显著增加”10。这个结论的作出在一定程度上与早期正性变力性药物开放试验显示患者病情快速恶化有关，认识到地戈辛的不良作用亦为其依据之一。这些试验结果显然不是预期的，但是这些研究支持了这样一种要求，即：任何一种可改善症状的新药均需显示不降低生存率。
治疗心绞痛和无症状性心肌缺血的药物：批准抗心绞痛药物的依据是运动耐量改善或心绞痛症状减轻；目前尚无任何治疗显示可改善预后。抗心绞痛药物的安全性已在梗死后患者的钙通道阻滞剂28和β-阻断剂研究得到充分支持。无症状性心肌缺血，象有症状的心肌缺血一样，可预测死亡和心肌梗死发生率增加。人们建议无症状缺血发作频率降低应该是批准的依据。FDA没有接受这个建议32，FDA的结论指出，治疗无症状性心肌缺血的药物需要显示其对临床终点的作用，例如生存率或新的梗死发生率。当相同的、治疗症状性心绞痛的药物未显示改善预后时，如果缺乏上述资料，似乎没有理由作出已知仅影响缺血的药物会带来获益的结论。缺血刺激侧支血管生成(可改善预后)似乎至少也是可能的33。
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室性心律失常：最有力的错误替代终点的例子为心律失常抑制试验(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, CAST)19,20的令人震惊结果(与安慰剂相比恩卡尼和氟卡尼的死亡率增加2.5倍)。该试验明确指出，虽然 VPB发生率与早期心律失常死亡两者存在明确的相关性，但是VPBs的有效抑制并不降低死亡率。尽管这种显著的不良预后作用肯定是出乎预料的，但是在CAST研究之前，恩卡尼和氟卡尼的标签仍特别指出， VPB抑制没有已知的生存获益；对梗死后患者，缺乏安全性或有效性的资料，以及药物导致心律失常恶化的能力。两种药物的应用被限制于威胁生命的心律失常以及有非持续性室性心动过速和频发VPBs的有症状的患者。自从CAST结果报告以后，对于非即刻威胁生命的室性心律失常，有关药物批准要求能改善生存预后；如果是为了寻求症状的缓解，则要求对生存率无不良作用的证据。然而，没有任何药物在这种标准下获得批准。
结论
在许多心血管疾病，均未证明替代终点和中间终点为预后的可靠预测因素。其中最引人注目的例子是：抗心律失常药物对VPE发生率的作用不能改善生存率以及正性变力药物和血管扩张剂对运动能力的作用不能改善心力衰竭患者的预后。另一方面，许多研究显示药物降低血压的能力则可预测预后；HMG-CoA还原酶抑制剂对胆固醇的巨大作用也确立了一种改善预后的模式。因此，替代终点既非肯定成功也非肯定失败。对于替代终点未能回答的安全性问题，我们需要采用其他方法解决：参考药物的全部数据库，参考既往使用相关化合物的经验或其他情况的研究。一种广泛应用的药物需要多大的安全数据库，对预后无不良作用的保证应该多大，这些问题不是替代终点的问题，而是所有药物在上市时均需关心的、更为普遍的安全保证水平问题。
胡大一 李瑞杰 译
JAMA. 1999；282：790～795
(参考文献从略), 百拇医药
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美国医学会杂志中文版000409 Are Surrogate Markers Adequate to Assess Cardiovascular Disease Drugs？
使用替代终点(Surrogate end points)作为治疗有益结论的依据，既迎合了人们不断增高的热情(此点已在新近食品、药品和化装品条例1的某些变化以及 FDA 的某些行动中有所反映)，又迎合了人们不断增高的担心2-4。这种复杂的反应并不意外：因为如果替代终点证明了预期的临床获益，依靠替代终点我们就可在获得有关临床预后信息前数年，以相对低廉的成本为患者提供治疗的益处。反之，如果药物对替代终点的作用并不导致临床获益，依赖替代终点则可使我们采用无用甚至有害的治疗。人们追求的显然是前一种结果。
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定义替代终点
正如FDA加快批准条例序言定义的那样，“替代终点，或‘指标'(Marker)，是一种用于临床试验的、替代有关临床终点的实验室测量或体征。临床终点直接观测患者的感觉、功能或存活状态，并借此预测治疗的作用”5。因此，对替代终点的作用本身对患者并无任何价值。它仅仅对导致或预测预后改善(心肌梗死、脑卒中或死亡减少)有益。大多数替代终点被选择是因为它们被视为处于导致临床预后的因果关系链上。替代终点迟早都会位于推测的因果关系链上：胆固醇(一种生化变量)、血压(一种病理生理变量)以及冠状动脉血管直径和左室肥厚(形态变量)均为替代终点4，但是后两者与某些临床事件(心肌梗死和心力衰竭)的关系更为密切。有些替代终点虽然不是病因性的，但是人们认为它们反映了导致不良预后的基本进程的活动。有些替代终点则被认为是定性的(替代终点与真正终点总体运行方向相同)或精确定量的，即替代终点完全控制了治疗对预后的作用6。Fleming和Demete2已对许多理论上可能的替代终点-预后关系以及将它们用作终点时存在的问题进行了讨论。
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中间(非最终)终点(intermediate end point)常常与替代终点混淆。然而，前者是一种真正的临床终点(症状和功能评价，例如高血糖症状、心绞痛发作频度或运动耐量)，尽管不是疾病的最终终点(例如生存率或其他严重不可逆并发症的发生率)。即使中间终点并不导致死亡或并发症降低，它们的改善对患者仍然是有价值的。中间终点通常为FDA批准药物进入市场的依据之一。同时，对中间终点的作用也可以作为预测最终预后的理由。在这种意义上，中间终点起有替代终点的作用。观察到对生存率无不良作用的临床获益也是重要的。有一个广泛引证的“替代终点灾难”的例子，即几种治疗心力衰竭的变力性药物的不良作用2-4，7-9实际上未涉及替代终点。更确切地说，这是一个短期有益作用(对心力衰竭症状)被长期毒性作用抵消的例子。值得庆幸的是，在药物进入市场前已了解这一问题，因为FDA批准变力性药物的条件要求生产厂商证实药物至少对生存率没有不良作用10。
终点的规则形式
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食品、药品和化装品条例没有对什么终点能提供有效的证据给予直接指导。它仅仅声明除非 “缺乏该药有效的充分证据(包括充分的、有良好对照的临床研究的证据)，FDA应该批准一种新药。有效指的是在建议标签中处方、推荐或建议应用情况的效果”11。这种措词没有明确提出替代终点不能作为批准药物的法定依据；的确，它可以被理解为任何真实描述的结果均可能是批准的依据。
然而，FDA要求，除了有效性之外，必须证实药物在其意向应用中是“安全的”。安全性意味着良好的风险-获益关系(在没有风险的意义上，药物几乎从来都不是安全的)。无作用价值(例如，对与临床获益无关的替代终点的作用)的药物不可能是安全的，因为其“危险-获益比”可能无限大。1986年一个严重的法律案例(Warner-Lambert v Heckler)12明确确定了FDA拒绝批准一种药物的能力，因为药物对替代终点的作用无已知临床价值。1992年FDA加速批准11，13条例问世(1997年编入法律1)。该条例对如何确定一个终点具有充分临床价值(作为批准的依据)提供了间接的指导。在此之前，有关法律及条例很少对此提供指导。过去批准药物是以“对良好确立的”替代终点(未确定)的作用作为其基础的。有些严重疾病目前尚无有效治疗手段13。该条例试图通过允许 “根据流行病学、治疗学、病理生理学或其他证据，在有理由可能预测临床获益替代终点的基础上”加快有关药物的批准13。“有理由可能”(reasonably likely )是一个显著低于通常标准的标准13，它允许“该终点与临床获益两者间的关系存在某种程度的不确定性”13。因此，“良好确立的”替代终点在预测获益方面，必须优于“有理由认为可能”，很少留下上述不确定性。在加速批准条例下获得批准是有条件的，它要求对药物作进一步的研究“以便证实并显示其临床获益”，即确定替代终点的可靠性。
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依赖替代终点的危险
鉴于两个明确的理由，依赖替代终点的风险是：根据现有资料计算风险-获益可能是错误的。
首先，替代终点可能不可靠。候选的替代终点可能与临床事件没有因果关系。有一个简单的例证，虽然肺炎患者白细胞计数升高，但是采用细胞毒性药物治疗并不会使病情改善。这个例子所以显得荒唐可笑，仅仅是因为我们了解了感染及机体对它的反应。人们现在已接受了这样一种观点，即：高血压为导致脑卒中、心力衰竭、肾衰竭和冠状动脉疾病的直接原因之一，降低血压可减少这些并发症及其死亡率。但是在60年代，在抗高血压药物的对照预后研究之前，对此却存在激烈争论；有一种强烈的观点认为，血压升高是机体对基础血管疾病的“适应性”反应，认为降低血压可能有害14。新近有关3-羟-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂获益的资料，可能亦在一定程度为这些降胆固醇药物设立了替代终点。但是，对于其他降胆固醇药物，其确切价值并不这样清楚。对其他大多数潜在的心血管替代终点，我们的认识还很不确切。
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一般而论，在支持药物有效性方面，替代终点的说服力是以生物学可能性(生物化学、解剖学和/或形态学、病理生物学替代终点位于通向不良预后的因果通路上；或者是一种与该预后相关的常规表现并且可能与某种常见致病因素相关)以及药理学相关药物或(甚至更好)一系列药理学不相关药物的成功干预历史为基础的31。表1举列了一些证据和经验(它们可加强或削弱对替代终点的支持)以及一些实践和公共卫生考虑，这些考虑也可影响替代终点的使用。
应用替代终点的第二个危险是药物的预料外不良作用有可能导致不利的净预后。虽然这点常被确认为替代终点的问题，但是实际上它是一个广泛的安全性问题2，4，15。对于任何治疗来说，无论它影响的是替代终点还是临床终点，意料外副作用只能在足够大的病例人群和专门设计的研究中检出。虽然在未治疗人群特异性反应(如血液或肝脏毒性)极为罕见，并且只有一或两个事件构成可解释的征候，但是这仅仅是一个简单的充分暴露问题。较难发现的是，在接受药物治疗的人群，相对常见事件发生率的增加(例如，梗死后或心力衰竭患者的猝死)。这种增加(除非作用很大)只能通过大规模随机试验确定。这一点有时可用下述说法表达，即：“安全性无可替代”。
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表1 对替代终点的支持 因素
支持替代终点
不支持替代物终点
生物学合理性
广泛、一致的流行病学证据
流行病学定量关系
可靠的动物模型显示药物治疗有效
明确的疾病发生机理
药物作用机制明确
替代终点处于生物学通路的相对后段
不可靠的流行病学
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无动物模型
发病机理不清
以前未研究过的新作用
替代终点远离临床预后
临床试验的成功
已用同类药物对替代终点的预后作用进行了预测(在药物种类方面支持替代终点)
无明确解释的负性预后
已用几种药物对替代终点的作用预测了预后(普遍应用的支持)
不同药物试验结果不一
风险-获益，公共卫生考虑
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严重或威胁生命的疾病且无可供选择的治疗
不严重疾病，已有可改善预后的、不同药理作用的药物可供选择
大型安全数据库
短期应用
临床终点研究有困难(罕见，迁延)
安全性资料很少
长期应用
临床终点研究容易(短期研究)
长期拖延，对健康人群较少作用
然而，这些问题同样亦适用于纯粹症状治疗药物(例如用于阴茎勃起功能障碍、肥胖、抑郁或季节性过敏的药物)或影响中间终点(例如心绞痛发作频度或心力衰竭时的运动耐量)2药物的批准，并且同样亦存在批准新药上市应获得多少以及何种安全资料这一普遍性问题。对预料外副作用的担忧，在根据替代终点结果批准的药物特别显著。这可能有两个原因。首先，对于大规模预后试验，依赖替代终点通常是一种选择。大规模预后试验提供大规模的、对照的安全数据库，而小规模替代终点研究则缺乏这些资料。第二，在心血管领域值得注意的是，某些原来认为有益的药理学作用或密切相关的作用，有时可能对患者的预后具有不良作用。
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例如，在高血压患者，大剂量利尿剂可降低血压并减少脑卒中的发生，但对心血管事件影响很少16，17。这种情况可能为利尿剂造成低血钾以致猝死风险增加所致18。IC类抗心律失常药(盐酸恩卡尼、醋酸氟卡尼和盐酸莫雷西嗪)在心肌梗死后患者可诱发新的严重心律失常19，20；它们导致的非常事件正是它们有效减少室性期前搏动(VPB)预期预防的事件。β-激动剂以及磷酸二酯酶抑制剂对严重心力衰竭患者生存率的不良作用2-4，7，9，似乎为其致心律失常作用或者对基础心肌损伤进展的不良作用所致，后者可能与药物的正性变力机制是不可分开的。
对较普遍的安全性问题与替代终点的可靠性问题进行鉴别是重要的，因为它对可用于评估治疗获益和风险的资料类型具有很大影响。如果对替代终点本身有怀疑，那么只有在特定疾病进行的预后研究能确定药物的价值。反之，如果替代终点可靠，那么各种背景的研究可能均适用于安全性评估。例如，降压治疗对高血压并发症的效果已经大量采用不同药物的大规模试验充分确定16，17，21。因此，一种降压药物有可能像抗心绞痛药物一样被确定可提供临床获益。尽管某种特殊的抗高血压或抗心绞痛药可能有削弱其获益的不良作用。在这两种情况中，明确药物的安全性可能无需在高血压或心绞痛患者进行大规模药物研究。来自另一人群的资料，最好是容易遭受心血管毒性人群的资料，就象来自相关药物研究的资料(在相应人群)一样，可能也是恰当的。后者的研究会表明药物的基础药理特征是否是危险的。抗高血压新药(钙通道阻滞剂以及血管紧张转换酶抑制剂[ACEIs])缺乏预后资料已被使用替代终点的批评者引用2，3；他们将这种预后资料缺乏与利尿剂和β-阻滞剂治疗高血压的广泛预后资料以及缺血性心脏病ACEIs大规模预后研究提供的明确指南3进行了对比。
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这些对比亦存在一些问题。首先，剔除大剂量利尿剂(不再推荐)和利血平后22，23，有关老年高血压安慰剂-对照试验的资料相对稀少；而且，在达到目的前，多数试验均使用多种药物并增加治疗，这使人们很难分辨有关药物的作用。最具说服力的、支持降压价值的证据来自所有预后试验的汇总分析17并见于所有治疗，而不是来自任何特殊干预的资料。第二，一项已发表的安慰剂-对照预后研究显示，二氢吡啶类钙通道阻滞剂(尼群地平)21的效果接近其他干预获得的最佳结果。第三，在评估ACEIs对缺血性心脏病作用方面，预后研究是必要的，因为没有可靠的替代终点可供利用。最后，ACEIs和钙通道阻滞剂已在高血压以外的大规模临床试验中得到广泛研究，并且没有预料外的毒性。因此，预期它们可提供常见于其他降压药物的获益。
至1995年，已在7 000余例有症状的心力衰竭患者对ACEIs进行了安慰剂-对照试验研究24；左室功能不全研究(Studies of Left Ventricular Dysfunction, SOLVD)预防试验对另外4 200例无症状的心室功能不全患者进行了观察25。已报告的对照试验则对更大数量的新近发生急性心肌梗死的患者(95 000例)进行了研究7。这些研究显示，在极易发生大多数心脏不良作用的器质性心脏病患者， ACEIs对心力衰竭患者的存活和/或进展具有利作用。尽管这些资料不能完全取代高血压病例资料，但是我们似乎有理由作出如下结论：如果ACEIs对这些患者无不良作用，那么它们对高血压患者亦不会导致不良作用。
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同样，在数千例梗死后患者进行的盐酸维拉帕米和盐酸地尔硫卓对照试验显示，治疗对心肌梗死患者的总体生存率并无影响；研究提示患者心肌梗死发生率降低。这些研究对钙通道阻滞剂治疗高血压的安全性是适用的，对观察性研究报告之采用这些药物治疗高血压可致心肌梗死26或死亡27增多的担忧也是适用的。一个国际专家组28的结论认为，现有证据不提示这些不良作用。
尽管在较易受损人群进行的研究在安全性方面似乎可提供相对有说服力的证据，但是在相对健康患者(例如高血压)获得的药物安全性证据可能并不适用于梗死后人群或心力衰竭人群的安全性。例如，恩卡尼和氟卡尼似乎相对易于被频发早搏而无急性或严重冠状动脉疾病患者耐受，但在梗死后人群则是致命的19、20。现代FDA的实践—作为例证的特殊病例
替代终点或中间终点是否适合作为进入市场的依据一直是一个科学判定问题。表1列举了一些支持或反对使用替代终点的科学因素以及公共卫生或风险/获益问题。新的预后研究结果、其他治疗的效果以及公众的态度(对药物疗效和安全的紧迫性)均可影响替代终点的应用。
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表1中所列因素可用于同意或反对替代终点的使用。例如，成功使用影响替代终点药物改善临床预后的历史支持替代终点的可靠性。但是，它也提出了这样一个问题，即：在没有预后资料的情况下，为什么我们应该接受不同药物(可能没有那种作用)的风险。同样，对少见致命且长期拖延的疾病进行治疗评估，既增加人们对替代终点(使得治疗在合理的时间内可利用)的需求又增加人们的担忧，因为在长期使用期间，药物有可能发生令人不快的不良作用。表2在一大系列心血管疾病中，显示了替代终点和中间终点的应用现状。目前仅有的可作为心血管药物批准依据的替代终点为血压和血浆胆固醇水平。
抗高血压药物：对血压的作用为批准抗高血压新药的依据。人们已对各种降压药进行了大量的长期预后试验。研究显示，降压治疗不但对脑卒中有明显作用，而且心血管事件和生存率亦有改善趋势17。此外，流行病学证据亦提示血压与脑卒中和冠心病风险持续相关29。在确定是否还有其他因素调控高血压获益方面，直接比较活性药物的试验很少。但是，直接比较大剂量利尿剂和β-阻滞剂的试验并未显示直正的差异17。即使对心血管事件，β-阻滞剂亦可能被预期优于利尿剂，因为它们的梗死后获益30和无低血钾作用。正如Collins等17指出的，显示这种差异的研究必须非常大，就象正在进行的抗高血压和降脂治疗预防心肌梗死试验(Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attrack Trial, ALLHAT)那样31。尽管这种比较的重要性在十多年前即为FDA强调32，但对比研究没有要求到各个生产厂商。假如正在进行的大规模试验证实，应用相同替代终点方案批准的药物，在预后方面存在差异，那种政策就有可能发生改变。
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抗血小板药物：目前，已用临床终点(死亡、新梗死、急诊手术干预)对多种情况(梗死后或脑卒中，外周血管疾病，急性冠状动脉综合征，血管成形后或旁路移植术后)下血小板聚集抑制剂或抗凝药物的效果进行了研究。至今，尽管对各种抗血小板治疗均有长期且逐渐增多的成功预防不良预后的记录，但是，对于那些已令人信服地显示与临床获益和出血风险相关的血小板聚集或凝血替代终点，并无影响。
表2 心血管和相关疾病的终点 疾病
批准终点
上市后的预后研究
高血压
血压变化
无
高脂血症：最初批准
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血脂水平变化
有，同意*
高脂血症：临床获益
生存率，心肌梗死发病率
无(上市前研究)
高血糖症
血糖水平，糖基化血红蛋白变化
无
心力衰竭：症状
运动、症状以及对生存率无不良作用的证据(血管紧张素转换酶抑制剂除外)
无
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心力衰竭：长期获益
生存率，住院
无(上市前研究)
心绞痛，劳力型
运动，症状
无
心绞痛，血管痉挛性
心绞痛发生率
无
无症状性心肌缺血(至今没批准)
预后(急性心肌梗死、生存率)
无(上市前研究)
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室性心律失常：症状
症状，无害的证据
无(上市前研究)
室性心律失常：威胁生命
症状，无害的证据；生存率
无(上市前研究)
房性心律失常
症状，复发推迟，对生存率无不良作用的证据
无(上市前研究)
急性冠状动脉综合征，血管成形后/冠状动脉旁路移植
预后(死亡、急性心肌梗死、紧急干预)
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无(上市前研究)
急性心肌梗死(溶栓)
生存率
无(上市前研究)
直立性低血压
减少直立性血压的效果
是，要求*
*同意：表示生产厂商愿意进行上市后研究；要求：FDA加速批准规则的要求
溶栓药物：尽管增加闭塞冠状动脉的开通率似乎可以预测(在定性意义上)溶栓药物的有效性，但是开通率与生存率和出血性脑卒中发生率的明确定量关系尚未确立。因此开通率(单独)并不足以确定治疗的风险和获益，一种溶栓药物要获得批准，必须进行患者预后研究。
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抗心力衰竭药物：有两类正性变力药物和一种正性变力性血管扩张剂可使死亡率明显增加。这表明心力衰竭患者血流动力学或症状改善并不预测生存率的改善。因此，对于一种批准用于改善心力衰竭症状的药物，其症状获益证据至少亦需获得对生存率无不良作用证据的支持。正性变力药物的不良预后作用7-9已被引证2-4为替代终点和中间终点不可靠的证据，但是这些结果并不像有时指出的那样令人吃惊。就在大规模正性变力药物预后试验9进行之前，FDA的结论认为，应该有“合理的、高危患者生存率不受损害的保证；因此对照试验需要足够大的样本，以发现死亡率的显著增加”10。这个结论的作出在一定程度上与早期正性变力性药物开放试验显示患者病情快速恶化有关，认识到地戈辛的不良作用亦为其依据之一。这些试验结果显然不是预期的，但是这些研究支持了这样一种要求，即：任何一种可改善症状的新药均需显示不降低生存率。
治疗心绞痛和无症状性心肌缺血的药物：批准抗心绞痛药物的依据是运动耐量改善或心绞痛症状减轻；目前尚无任何治疗显示可改善预后。抗心绞痛药物的安全性已在梗死后患者的钙通道阻滞剂28和β-阻断剂研究得到充分支持。无症状性心肌缺血，象有症状的心肌缺血一样，可预测死亡和心肌梗死发生率增加。人们建议无症状缺血发作频率降低应该是批准的依据。FDA没有接受这个建议32，FDA的结论指出，治疗无症状性心肌缺血的药物需要显示其对临床终点的作用，例如生存率或新的梗死发生率。当相同的、治疗症状性心绞痛的药物未显示改善预后时，如果缺乏上述资料，似乎没有理由作出已知仅影响缺血的药物会带来获益的结论。缺血刺激侧支血管生成(可改善预后)似乎至少也是可能的33。
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室性心律失常：最有力的错误替代终点的例子为心律失常抑制试验(Cardiac Arrhythmia Suppression Trial, CAST)19,20的令人震惊结果(与安慰剂相比恩卡尼和氟卡尼的死亡率增加2.5倍)。该试验明确指出，虽然 VPB发生率与早期心律失常死亡两者存在明确的相关性，但是VPBs的有效抑制并不降低死亡率。尽管这种显著的不良预后作用肯定是出乎预料的，但是在CAST研究之前，恩卡尼和氟卡尼的标签仍特别指出， VPB抑制没有已知的生存获益；对梗死后患者，缺乏安全性或有效性的资料，以及药物导致心律失常恶化的能力。两种药物的应用被限制于威胁生命的心律失常以及有非持续性室性心动过速和频发VPBs的有症状的患者。自从CAST结果报告以后，对于非即刻威胁生命的室性心律失常，有关药物批准要求能改善生存预后；如果是为了寻求症状的缓解，则要求对生存率无不良作用的证据。然而，没有任何药物在这种标准下获得批准。
结论
在许多心血管疾病，均未证明替代终点和中间终点为预后的可靠预测因素。其中最引人注目的例子是：抗心律失常药物对VPE发生率的作用不能改善生存率以及正性变力药物和血管扩张剂对运动能力的作用不能改善心力衰竭患者的预后。另一方面，许多研究显示药物降低血压的能力则可预测预后；HMG-CoA还原酶抑制剂对胆固醇的巨大作用也确立了一种改善预后的模式。因此，替代终点既非肯定成功也非肯定失败。对于替代终点未能回答的安全性问题，我们需要采用其他方法解决：参考药物的全部数据库，参考既往使用相关化合物的经验或其他情况的研究。一种广泛应用的药物需要多大的安全数据库，对预后无不良作用的保证应该多大，这些问题不是替代终点的问题，而是所有药物在上市时均需关心的、更为普遍的安全保证水平问题。
胡大一 李瑞杰 译
JAMA. 1999；282：790～795
(参考文献从略), 百拇医药