替尼泊甙-司莫司汀序列给药治疗恶性脑胶质瘤
作者：汪求精 李铁林 段传志 黄庆 张世忠 徐如祥
单位：汪求精(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；李铁林(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；段传志(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；黄庆(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；张世忠(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；徐如祥(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)
关键词：脑胶质瘤；超选择性脑动脉内灌注；替尼泊甙；司莫司汀
第一军医大学学报000424 摘要：目的 探讨替尼泊甙(VM26)与司莫司汀(MeCCNU)序列给药治疗恶性脑胶质瘤的疗效及其并发症的防治。方法 对145例经病理证实的恶性胶质瘤病人术后采用超选择性动脉内灌注加静脉滴注VM26及口服MeCCNU化疗，通过比较化疗前后影像学表现评价近期疗效。结果 本组145例病人治疗后完全缓解21例(14.5%)、部分缓解72例(49.6%)、无变化31例(21.4%)、恶化21例(14.5%)。1、2、3年存活率分别为90.3%、74.5%和22.8%。全部病人无严重并发症及毒性反应。结论 VM26-MeCCNU联合序列给药可延长脑胶质瘤病人生存时间，并发症及毒副作用少。
, http://www.100md.com
中图分类号：R730.264；R730.53 文献标识码：A
文章编号：1000-2588(2000)04-0329-02
Clinical analysis of sequential chemotherapy with VM26-MeCCNU for malignant brain glioma
Wang Qiu-jing, Li Tie-lin, Duan Chuan-zhi, HUANG Qing, ZHANG Shi-zhong, XU Ru-xiang
(Department of Neurosurgery, Zhujiang Hospital, First Military Medical University, Guangzhou 510282, China)
, 百拇医药
Abstract: Objective To investigate the effect of sequential chemotherapy with VM26 and MeCCNU in treating malignant brain glioma and to explore measures to prevent and treat complications. Methods Superselective intraarterial infusion or venous injection of VM26 and oral MeCCNU chemotherapy was performed in 145 patients with malignant brain glioma comfirmed by postoperative pathological examination. The therapeutic effect was evaluated by comparing the size of the tumor mass before and after the chemotherapy. Results Among the 145 patients, complete remission occurred in 21 cases (14.5%), partial remission in 72 (49.6%), no change in 31(21.4%) and progressive deterioration in 21(14.5%). The survival rate of one-year, two-year and three-year were 90.3%, 74.5% and 22.8% respectively. All the patients had no severe complications or toxic or side reactions. Conclusion VM26-MeCCNU chemotherapeutical protocol will prolong the life of patients with malignent brain glioma with minor complications and little toxic or side effects.
, 百拇医药
Key words: brain glioma; superselective introarterial infusion; VM26; MeCCNU
脑胶质瘤的治疗是困扰神经外科医师的难题，近年来一些研究表明，恶性胶质瘤术后辅助化疗可明显延长病人生存时间、提高生活质量，但具体化疗药物的选择、给药途径、化疗方案等仍存在分岐。我院自1990年以来采用替尼泊甙(VM26)与司莫司汀(MeCCNU)序列给药治疗145例经手术切除后的脑胶质瘤病人，取得满意疗效。
1 病人与方法
1.1 一般资料
本组145例，男98例，女47例，年龄17～72岁。其中65例术中行次全切除，59例大部分切除，21例部分切除。术后病理证实星形胶质细胞瘤Ⅱ级20例、Ⅱ-Ⅲ级54例、Ⅲ级33例，Ⅳ级16例，室管膜瘤Ⅱ-Ⅲ级14例，少突胶质细胞瘤8例。术后病情稳定，无颅内高压及意识障碍。
, 百拇医药
1.2 治疗方法
采用VM26-MeCCNU序列给药方法，每4天为1个疗程，第1天经微导管超选择动脉内灌注VM26 100～150 mg或23 mg/kg.b.w.，次日静脉滴注VM26 100～150 mg，第3、4天分别服MeCCNU100 mg、150 mg。6～8周后重复下1疗程。动脉内给药均采用Seldinger技术经股动脉穿刺插管，用5/6F导引导管插至病侧颈内动脉，前端达颈椎1～2水平。继之用1.8 F微导管经导引导管超选择性进入颈内动脉-眼动脉开口以上，将VM26 100～150 mg溶于5% 250 ml葡萄糖溶液中，经微导管加压灌注，灌注过程中密切观察病人意识、肢体活动及生命体征变化。整个操作在神经安定麻醉和全身肝素化下实施。每次化疗前常规滴注20% 125 ml甘露醇，30 min完成。开放血脑屏障。治疗后2～4周复查血常规和血生化1次。本组病例在接受治疗前均未接受过化疗、放疗和其它抗肿瘤治疗。
, 百拇医药
1.3 疗效评定方法
根据化疗前后4～6周头颅CT增强扫描显示肿瘤体积大小，采用WHO制定的实体肿瘤对化疗敏感性的评判标准进行疗效评定。(1)完全缓解(CR)：所见肿瘤完全消失并维持4周以上；(2)部分缓解(PR)：肿瘤病灶最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，并维持4周以上，无新病灶出现；(3)无变化(NC)：肿瘤病灶两径乘积减小50%以下，或增大25%以内，维持4周以上，无新病灶出现；(4)恶化(PD)：肿瘤病灶两径乘积增大25%以上或出现新病灶。
2 结果
2.1疗效
本组病例均行连续随访，随访时间6～58个月，平均30.5个月。所有病人按上述化疗方案共行582个疗程，每人平均4次，最多16次，最少2次。1、2、3年存活率分别为90.3%(131/145)、74.5%(108/145)和22.8%(33/145)。145例病人的化疗疗效及存活时间见表1。
, 百拇医药
表1 化疗疗效及存活时间
Tab.1 The efficacy of chemotherapy and survival time in the 145 cases
Group Cases(%)
Survival time (month)
6
12
24
36
48
CR
21(14.5)
, 百拇医药
-
-
5
9
7
PR
72(49.6)
-
16
45
7
4
NC
31(21.4)
, 百拇医药
-
5
20
6
-
PD
21(14.5)
14
2
5
-
-
total
145(100)
, http://www.100md.com
14
23
75
22
11
CR: Complete remission; PR: Partial remission; NC: No change;PD: Progressive deterioration
2.2并发症及毒副作用
本组化疗后偏瘫1例，癫痫2例，有恶心、呕吐等胃肠道症状12例，白细胞及血小板减少4例，毛发脱落2例，无1例不可逆性神经系统及其它器官损害。
3 讨论
, 百拇医药
恶性脑胶质瘤呈浸润性生长，手术难以完全切除，如生长在功能区及深部(脑干、丘脑等)，则手术更加困难，术后复发率高。肿瘤细胞动力学研究表明，即使脑胶质瘤的99%被一次性切除，8周后其瘤细胞仍能恢复到原来的数目。因此，脑胶质瘤具有治疗困难、生存期短、死亡率高的特点，其平均生存期是6～10个月，1年生存率仅为30%[1]。近年来，对恶性脑胶质瘤采用综合治疗，尤其是术后化疗是延长病人生存时间、提高生存质量的重要措施之一。然而，由于受血脑屏障、肿瘤细胞对化疗药物低选择性摄入等因素影响，人们正在探索新的胶质瘤化疗策略。VM26为细胞周期特异性药物，具有高脂溶性，易通过血脑屏障，能破坏脱氧核糖核酸，对肿瘤细胞增殖周期G2期和M期起阻断作用。1970年Stahelin首先报道了VM26的抗肿瘤作用，其后有人在临床上证实了其良好的抗肿瘤作用。VM26已逐渐取代CCNU而成为脑瘤化疗的首选药物。MeCCNU为细胞周期非特异性药物，能透过血脑屏障，口服方便。VM26与MeCCUN联合用药有协同互补作用，而且毒副作用小。为此，我们采取VM26-MeCCNU序列给药方法，先选用VM26使肿瘤增殖细胞处于抑制状态，有利于MeCCNU发挥更好的疗效。这种系列给药方法有助于减少化疗药物的剂量，既增加药效，又减少毒性反应，利于长期化疗，延长存活期[2]。根据胶质瘤主要是局部恶性变以及90%以上是原位复发的特点，本组病人首次给药采用微导管技术，将导管前端进入颈内动脉，超选择性置于眼动脉开口以上，不仅增加了肿瘤细胞周围的药物浓度，而且避免了药物对眼的毒性作用，同时化疗前快速滴注甘露醇开放血脑屏障，提高化疗药物在肿瘤组织内的浓度[3]。张天锡[2]曾报道脑胶质瘤术后静脉滴注VM26 100 mg/d，应用2 d，同时口服CCNU 100 mg/d，应用2 d，有效率达63%。一般病人术后5～10 d病情稳定即可进行化疗，经过1个疗程的化疗，使瘤体缩小。随着肿瘤生长比率增高，瘤组织中G0期细胞又进入增殖期，4～6周后需再次化疗，如此反复的序列给药是取得最佳疗效的保证。
, 百拇医药
经微导管超选择性动脉内化疗时，一定要将导管前端插入眼动脉开口以上，否则会导致眼眶部刺激症状，甚至失明[4]。同时对病人行神经安定麻醉，全身肝素化时，动作轻柔，术中随时观察意识、肢体活动变化。化疗结束时导管应在透视下轻轻拔出，以免导致脑栓塞、脑血管痉挛、癫痫、断管等并发症[6]。本组由于操作规范，仅1例病人因脑血管痉挛出现偏瘫，2例癫痫发作，经积极治疗缓解。我们的体会是化疗前常规给予尼莫通及镇静药物治疗，术中严格肝素化，规范化操作，可有效地避免并发症，一旦出现意识、肢体活动障碍，应积极行脑血管造影或CT扫描，明确原因并及时处理。另外，我们认为每隔2～4周查血常规及血生化是必要的，可及时对症、支持治疗，以提高病人的生存质量。
作者简介：汪求精(1966-)，男，安徽安庆人，1997年毕业于第一军医大学，硕士，讲师，主治医师，电话：85143600
参考文献：
, http://www.100md.com
[1] Tomita T. Interstitial chemotherapy for brain tumors[J]. J Neuro Onco, 1991, 10(1):57-74.
[2] 张天锡. 神经外科基础与临床[M]. 上海：百家出版社, 1991.38-45.
[3] 李铁林，段传志，陈长才，等. VM26-MeCCNU治疗颅内恶性肿瘤的初步报告[J]. 中国肿瘤临床, 1995, 22(增刊):129-31.
[4] 余 泽. 颈内动脉和超选择性颅内动脉灌注卡氮芥对恶性脑胶质瘤疗效比较[J]. 中华神经外科杂志, 1992, 8(4):260-1.
[5] Kuzuhara S. Neurological disorders induced by antineoplastic drugs[J]. Brain Nerve, 1992, 44(12):1059-62.
[6] Brandes AA, Rigon A, Zampieri P, et al. Early chemotherapy and cencurrent radio-chemotherapy in high grade glioma[J]. J Neurooncol, 1996, 30(3):247-55.
收稿日期：1999-09-28, http://www.100md.com
单位：汪求精(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；李铁林(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；段传志(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；黄庆(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；张世忠(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)；徐如祥(第一军医大学珠江医院神经外科, 广东 广州 510282)
关键词：脑胶质瘤；超选择性脑动脉内灌注；替尼泊甙；司莫司汀
第一军医大学学报000424 摘要：目的 探讨替尼泊甙(VM26)与司莫司汀(MeCCNU)序列给药治疗恶性脑胶质瘤的疗效及其并发症的防治。方法 对145例经病理证实的恶性胶质瘤病人术后采用超选择性动脉内灌注加静脉滴注VM26及口服MeCCNU化疗，通过比较化疗前后影像学表现评价近期疗效。结果 本组145例病人治疗后完全缓解21例(14.5%)、部分缓解72例(49.6%)、无变化31例(21.4%)、恶化21例(14.5%)。1、2、3年存活率分别为90.3%、74.5%和22.8%。全部病人无严重并发症及毒性反应。结论 VM26-MeCCNU联合序列给药可延长脑胶质瘤病人生存时间，并发症及毒副作用少。
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中图分类号：R730.264；R730.53 文献标识码：A
文章编号：1000-2588(2000)04-0329-02
Clinical analysis of sequential chemotherapy with VM26-MeCCNU for malignant brain glioma
Wang Qiu-jing, Li Tie-lin, Duan Chuan-zhi, HUANG Qing, ZHANG Shi-zhong, XU Ru-xiang
(Department of Neurosurgery, Zhujiang Hospital, First Military Medical University, Guangzhou 510282, China)
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Abstract: Objective To investigate the effect of sequential chemotherapy with VM26 and MeCCNU in treating malignant brain glioma and to explore measures to prevent and treat complications. Methods Superselective intraarterial infusion or venous injection of VM26 and oral MeCCNU chemotherapy was performed in 145 patients with malignant brain glioma comfirmed by postoperative pathological examination. The therapeutic effect was evaluated by comparing the size of the tumor mass before and after the chemotherapy. Results Among the 145 patients, complete remission occurred in 21 cases (14.5%), partial remission in 72 (49.6%), no change in 31(21.4%) and progressive deterioration in 21(14.5%). The survival rate of one-year, two-year and three-year were 90.3%, 74.5% and 22.8% respectively. All the patients had no severe complications or toxic or side reactions. Conclusion VM26-MeCCNU chemotherapeutical protocol will prolong the life of patients with malignent brain glioma with minor complications and little toxic or side effects.
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Key words: brain glioma; superselective introarterial infusion; VM26; MeCCNU
脑胶质瘤的治疗是困扰神经外科医师的难题，近年来一些研究表明，恶性胶质瘤术后辅助化疗可明显延长病人生存时间、提高生活质量，但具体化疗药物的选择、给药途径、化疗方案等仍存在分岐。我院自1990年以来采用替尼泊甙(VM26)与司莫司汀(MeCCNU)序列给药治疗145例经手术切除后的脑胶质瘤病人，取得满意疗效。
1 病人与方法
1.1 一般资料
本组145例，男98例，女47例，年龄17～72岁。其中65例术中行次全切除，59例大部分切除，21例部分切除。术后病理证实星形胶质细胞瘤Ⅱ级20例、Ⅱ-Ⅲ级54例、Ⅲ级33例，Ⅳ级16例，室管膜瘤Ⅱ-Ⅲ级14例，少突胶质细胞瘤8例。术后病情稳定，无颅内高压及意识障碍。
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1.2 治疗方法
采用VM26-MeCCNU序列给药方法，每4天为1个疗程，第1天经微导管超选择动脉内灌注VM26 100～150 mg或23 mg/kg.b.w.，次日静脉滴注VM26 100～150 mg，第3、4天分别服MeCCNU100 mg、150 mg。6～8周后重复下1疗程。动脉内给药均采用Seldinger技术经股动脉穿刺插管，用5/6F导引导管插至病侧颈内动脉，前端达颈椎1～2水平。继之用1.8 F微导管经导引导管超选择性进入颈内动脉-眼动脉开口以上，将VM26 100～150 mg溶于5% 250 ml葡萄糖溶液中，经微导管加压灌注，灌注过程中密切观察病人意识、肢体活动及生命体征变化。整个操作在神经安定麻醉和全身肝素化下实施。每次化疗前常规滴注20% 125 ml甘露醇，30 min完成。开放血脑屏障。治疗后2～4周复查血常规和血生化1次。本组病例在接受治疗前均未接受过化疗、放疗和其它抗肿瘤治疗。
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1.3 疗效评定方法
根据化疗前后4～6周头颅CT增强扫描显示肿瘤体积大小，采用WHO制定的实体肿瘤对化疗敏感性的评判标准进行疗效评定。(1)完全缓解(CR)：所见肿瘤完全消失并维持4周以上；(2)部分缓解(PR)：肿瘤病灶最大径及其最大垂直径的乘积减少50%以上，并维持4周以上，无新病灶出现；(3)无变化(NC)：肿瘤病灶两径乘积减小50%以下，或增大25%以内，维持4周以上，无新病灶出现；(4)恶化(PD)：肿瘤病灶两径乘积增大25%以上或出现新病灶。
2 结果
2.1疗效
本组病例均行连续随访，随访时间6～58个月，平均30.5个月。所有病人按上述化疗方案共行582个疗程，每人平均4次，最多16次，最少2次。1、2、3年存活率分别为90.3%(131/145)、74.5%(108/145)和22.8%(33/145)。145例病人的化疗疗效及存活时间见表1。
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表1 化疗疗效及存活时间
Tab.1 The efficacy of chemotherapy and survival time in the 145 cases
Group Cases(%)
Survival time (month)
6
12
24
36
48
CR
21(14.5)
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-
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5
9
7
PR
72(49.6)
-
16
45
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NC
31(21.4)
, 百拇医药
-
5
20
6
-
PD
21(14.5)
14
2
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total
145(100)
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14
23
75
22
11
CR: Complete remission; PR: Partial remission; NC: No change;PD: Progressive deterioration
2.2并发症及毒副作用
本组化疗后偏瘫1例，癫痫2例，有恶心、呕吐等胃肠道症状12例，白细胞及血小板减少4例，毛发脱落2例，无1例不可逆性神经系统及其它器官损害。
3 讨论
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恶性脑胶质瘤呈浸润性生长，手术难以完全切除，如生长在功能区及深部(脑干、丘脑等)，则手术更加困难，术后复发率高。肿瘤细胞动力学研究表明，即使脑胶质瘤的99%被一次性切除，8周后其瘤细胞仍能恢复到原来的数目。因此，脑胶质瘤具有治疗困难、生存期短、死亡率高的特点，其平均生存期是6～10个月，1年生存率仅为30%[1]。近年来，对恶性脑胶质瘤采用综合治疗，尤其是术后化疗是延长病人生存时间、提高生存质量的重要措施之一。然而，由于受血脑屏障、肿瘤细胞对化疗药物低选择性摄入等因素影响，人们正在探索新的胶质瘤化疗策略。VM26为细胞周期特异性药物，具有高脂溶性，易通过血脑屏障，能破坏脱氧核糖核酸，对肿瘤细胞增殖周期G2期和M期起阻断作用。1970年Stahelin首先报道了VM26的抗肿瘤作用，其后有人在临床上证实了其良好的抗肿瘤作用。VM26已逐渐取代CCNU而成为脑瘤化疗的首选药物。MeCCNU为细胞周期非特异性药物，能透过血脑屏障，口服方便。VM26与MeCCUN联合用药有协同互补作用，而且毒副作用小。为此，我们采取VM26-MeCCNU序列给药方法，先选用VM26使肿瘤增殖细胞处于抑制状态，有利于MeCCNU发挥更好的疗效。这种系列给药方法有助于减少化疗药物的剂量，既增加药效，又减少毒性反应，利于长期化疗，延长存活期[2]。根据胶质瘤主要是局部恶性变以及90%以上是原位复发的特点，本组病人首次给药采用微导管技术，将导管前端进入颈内动脉，超选择性置于眼动脉开口以上，不仅增加了肿瘤细胞周围的药物浓度，而且避免了药物对眼的毒性作用，同时化疗前快速滴注甘露醇开放血脑屏障，提高化疗药物在肿瘤组织内的浓度[3]。张天锡[2]曾报道脑胶质瘤术后静脉滴注VM26 100 mg/d，应用2 d，同时口服CCNU 100 mg/d，应用2 d，有效率达63%。一般病人术后5～10 d病情稳定即可进行化疗，经过1个疗程的化疗，使瘤体缩小。随着肿瘤生长比率增高，瘤组织中G0期细胞又进入增殖期，4～6周后需再次化疗，如此反复的序列给药是取得最佳疗效的保证。
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经微导管超选择性动脉内化疗时，一定要将导管前端插入眼动脉开口以上，否则会导致眼眶部刺激症状，甚至失明[4]。同时对病人行神经安定麻醉，全身肝素化时，动作轻柔，术中随时观察意识、肢体活动变化。化疗结束时导管应在透视下轻轻拔出，以免导致脑栓塞、脑血管痉挛、癫痫、断管等并发症[6]。本组由于操作规范，仅1例病人因脑血管痉挛出现偏瘫，2例癫痫发作，经积极治疗缓解。我们的体会是化疗前常规给予尼莫通及镇静药物治疗，术中严格肝素化，规范化操作，可有效地避免并发症，一旦出现意识、肢体活动障碍，应积极行脑血管造影或CT扫描，明确原因并及时处理。另外，我们认为每隔2～4周查血常规及血生化是必要的，可及时对症、支持治疗，以提高病人的生存质量。
作者简介：汪求精(1966-)，男，安徽安庆人，1997年毕业于第一军医大学，硕士，讲师，主治医师，电话：85143600
参考文献：
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[1] Tomita T. Interstitial chemotherapy for brain tumors[J]. J Neuro Onco, 1991, 10(1):57-74.
[2] 张天锡. 神经外科基础与临床[M]. 上海：百家出版社, 1991.38-45.
[3] 李铁林，段传志，陈长才，等. VM26-MeCCNU治疗颅内恶性肿瘤的初步报告[J]. 中国肿瘤临床, 1995, 22(增刊):129-31.
[4] 余 泽. 颈内动脉和超选择性颅内动脉灌注卡氮芥对恶性脑胶质瘤疗效比较[J]. 中华神经外科杂志, 1992, 8(4):260-1.
[5] Kuzuhara S. Neurological disorders induced by antineoplastic drugs[J]. Brain Nerve, 1992, 44(12):1059-62.
[6] Brandes AA, Rigon A, Zampieri P, et al. Early chemotherapy and cencurrent radio-chemotherapy in high grade glioma[J]. J Neurooncol, 1996, 30(3):247-55.
收稿日期：1999-09-28, http://www.100md.com