口服降血糖药的应用原则及其进展
作者：王佑民
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科 510120
关键词：
实用医学杂志000403 糖尿病是世界性卫生保健问题，我国糖尿病患病率1995年约是1980年的3倍，目前估计有三千万糖尿病患者。因糖尿病慢性并发症是其致死致残的主要原因，故减少和防止糖尿病并发症是治疗的首要目的。要达到这样的目的，必须严格控制血糖，这在美国糖尿病控制与并发症试验(DCCT)及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中都已证实[1]。其中口服降血糖药在糖尿病的治疗措施中占有重要位置，另外，由于口服降血糖药种类较多，加上许多新的治疗方法和药物不断涌现，因此，只有了解并合理应用降血糖药才能满足各糖尿病患者治疗要求。
口服降血糖药主要用于治疗经饮食和运动锻炼2～3个月血糖不能满意控制的2型糖尿病患者，1型糖尿病在用胰岛素的前提下才可酌情合用除磺脲类以外的部分口服降血糖药。目前口服降血糖药分为五类：磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、新的促进胰岛素释放的药物。
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1 磺脲类
第一代磺脲类有甲磺丁脲和氯磺丙脲。第二代有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲。还有按胃肠道系统设计的格列吡嗪控释片，只需每日早餐服用1次，对空腹血糖的控制较格列吡嗪好。此外，尚有格列美脲，与格列本脲相比，它的降糖作用快、持久且更强，这些药物代谢、药效及剂量比较见表1[2，3]。它们多在餐前半小时服用，大部分从肾脏排泄，仅格列喹酮主要通过肝脏代谢，故在肾功能不全时只有格列喹酮可以使用。由于磺脲类作用机制主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，故适用于仍有残存胰岛β细胞功能的2型糖尿病患者。此外，有些磺脲类能减轻肝脏和肌肉的胰岛素抵抗性。
磺脲类治疗的2型糖尿病患者中大约有20%～30%存在原发性失效，因此，在使用磺脲类前应对这种情况加以预测。对于那些年龄大于40岁，病程小于5年，实际体重是理想体重的110%～160%，以前未用胰岛素治疗或胰岛素每日用量小于40 U，空腹血糖小于10 mmol/L的患者，其原发性失效将减少到10%～15%。另外，在那些最初血糖能得到满意控制的2型糖尿病患者中，每年也有近5%～10%的人发生继发性磺脲类失效。其可能原因有：(1)未按时按量服药、饮食控制不足、运动减少和药量不足；(2)胰岛β细胞功能耗竭，胰岛素抵抗性增加；(3)高血糖毒性作用；(4)同时服用加重糖尿病的药物或伴发其它疾病。因此，出现磺脲类失效时应仔细询问检查有无这些原因，并予以纠正处理，如系病情本身的发展，可联用其它不同作用机制的口服降血糖药，可两种或三种合用，亦可在睡前注射中效胰岛素，甚至完全改为胰岛素注射。
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磺脲类的副作用主要是低血糖反应，在低糖化血红蛋白(HbAlc)、治疗初期、饮酒、服用加强磺脲类作用的药物或使用长效磺脲类时，以及年老体弱者易发生低血糖反应，其中以优降糖引起的低血糖发生率最高。
表1 磺脲类药物的比较 药名
药效时间
(h)
半衰期
(h)
降糖
强度
剂量
(mg/d)
每天
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次数
甲磺丁脲
6～10
4～8
1
50～3000
2～3
格列本脲
18～24
10～16
150
1.25～25
1～2
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格列齐特
12～24
12
50
80～240
1～2
格列吡嗪
16～24
2～4
100
2.5～30
1～2
格列喹酮
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4～8
1.5～3
50
15～90
2～3
格列波脲
12～24
8
100
12.5～75
1～3
格列美脲
～24
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9
450
1～8
1
2 双胍类
有苯乙胍和二甲双胍两种，苯乙双胍目前国内外已少用，应用于临床的主要是二甲双胍，一般从小剂量开始，进餐时服用，每次250 mg，每日2～3次，逐渐增加剂量，但每日不宜超过2000 mg。单用二甲双胍能降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖，其作用机制是增强机体对胰岛素的敏感性，加强外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原异生，减少肝葡萄糖输出，减少肠道葡萄糖吸收，因此，适用于2型糖尿病尤其是肥胖、血浆胰岛素偏高者，继发性磺脲类失效和1型糖尿病胰岛素治疗血糖不稳定者可加用。另外，二甲双胍不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖，且增加纤溶作用，抑制纤溶激活抑制物，对心血管有保护作用，它的副作用最常见的是胃肠道反应，最严重的是乳酸性酸中毒，在肝肾损害、酗酒、其它引起缺氧和酸中毒的状态下禁用[4]。
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3 α-糖苷酶抑制剂
有acarbose(阿卡波糖)，miglibose(米格列醇)和voglibose三种。从小剂量开始，阿卡波糖每次25 mg,每日2～3次，逐渐加量，进餐时服用，最大量时可每次100 mg，每日3次。此药可显著降低餐后高血糖，轻度降低空腹血糖，不刺激胰岛素分泌，不影响或轻度降低体重，单用时不发生低血糖，当与胰岛素或刺激胰岛素分泌的药物合用时可发生低血糖，此时应采用葡萄糖治疗。这类药物作用机制是抑制肠道α-葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，故适用于2型糖尿病患者，特别是餐后高血糖明显者，在其它口服降血糖药不能满意控制血糖时加用，可加强二甲双胍或磺脲类的作用，二甲双胍或磺脲类有禁忌时仍可用。此外在1型糖尿病胰岛素治疗血糖不稳定者可加用，但胰岛素应减量，并警惕发生低血糖。副作用有胃肠道反应，表现为肠胀气、腹痛、腹泻，多在治疗初期发生。伴有糖尿病酮症酸中毒、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、部分性肠梗阻、慢性小肠疾病时禁用[5]。
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4 噻唑烷二酮类
是新的一类胰岛素增敏剂，有pioglitazone，ciglitazone，troglitazone(曲格列酮)及rosiglitazone(罗格列酮)等[6]。目前国内临床上应用的有曲格列酮，该药排泄半衰期为16～34 h，每日服药1次，以200 mg开始，逐渐加量，不宜超过600 mg，与食物同服可加强其吸收，使其治疗效果更好。此药在降低空腹和餐后血糖的同时也降低血浆胰岛素、甘油三脂和非酯化脂肪酸水平，它不刺激胰岛素分泌，对胰岛β细胞功能有保护作用，另外，由于它通过肝脏代谢，从胆汁排泄，故在肾功能不全时亦能服用。这类药物的作用机制是提高外周组织对胰岛素的敏感性，增加肝糖原合成酶活性，减少肝内糖异生，与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)尤其是PPARγ结合，调节糖脂代谢。临床上用于治疗2型糖尿病，伴高胰岛素血症或胰岛素抵抗明显时尤为适用，可单用或与磺脲类、胰岛素合用。值得注意的是曲格列酮主要是提高胰岛素的敏感性，其降血糖作用有赖于足量循环胰岛素水平，当与磺脲类、胰岛素合用时，使它们的作用加强，可能会引起低血糖。副作用是部分病人出现肝损害，严重时发生肝坏死，故有肝损害者禁用。
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5 新的刺激胰岛素分泌的药物
Repaglinide(瑞格列奈)是苯甲酸类衍生物，在肠道吸收很快(<1 h)，体内代谢半衰期短(<1 h)，一般进餐时服用，从小剂量开始，每日1次，每次0.25～4 mg，可单用，也可与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类等合用，它能有效地控制餐后高血糖，与磺脲类相比，能提供2型糖尿病患者一种更符合生理的胰岛素要求。它的作用机制是通过关闭依赖ATP的钾通道，促使胰岛β细胞内已合成的胰岛素很快地释放出来，恢复正常餐后胰岛素分泌模式，故适用于2型糖尿病患者，尤其是老年患者。另外，它通过肝脏代谢，90%从胆汁排泄，故肾功能不全时亦可应用。副作用是低血糖反应，但较磺脲类轻。由于现代研究结果表明，良好的餐后血糖控制可以获得更好更长期的血糖控制，并且严重的低血糖发生率更低，因此，该药有更广泛的临床应用前景。
三种非磺脲类口服药NN-623，A-4166(starlix)和KAA-1229，通过与磺脲类受体结合，抑制依赖ATP的钾通道，刺激胰岛素分泌，降低餐后高血糖，其降糖作用比磺脲类更短更快，但尚未正式应用于临床[7]。
, 百拇医药
其它有降血糖作用的药物如胰高血糖素样肽(GLP-1)，试验证明能降低2型糖尿病患者血糖，使健康人产生饱食感并减少食物摄取。由于该药口服易被分解，故尚不能应用于临床[8]。此外，α2肾上腺素能受体抑制剂、β3肾上腺素能受体激动剂、腺苷酸A1受体激动剂、维甲类受体(RXR)激动剂等也有降血糖作用，在此不再赘述。
口服降血糖药主要应用于2型糖尿病患者，而2型糖尿病是以胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能减退和肝细胞葡萄糖产量增加为特征，胰岛素抵抗性增加使骨骼肌葡萄糖摄取减少60%～80%，并且胰岛素抵抗性随脂质和碳水化合物代谢紊乱的进展而进一步加重；胰岛β细胞功能减退使胰岛素分泌第一相消失并且分泌量减少，随着病程延长这种缺陷也加重；肝细胞葡萄糖产量增加与空腹血糖升高相关并成为其主要原因。用药的目的就是为了通过纠正以上紊乱来达到控制血糖、延缓并减少糖尿病并发症发生，如何合理使用口服降血糖药，以下几点供参考：(1)应以饮食控制、运动锻炼为基础；(2)了解不同降糖药的作用机制，如二甲双胍、胰岛素增敏剂是肥胖和伴高胰岛素血症患者首选；(3)根据降血糖药的作用特点及不同的半衰期，指导患者合适的服药时间和次数；(4)选择降糖药时应考虑其代谢特点，如肾功能不全时不选用二甲双胍，以避免引起乳酸性酸中毒，肝损害时不能用曲格列酮，因其可能导致肝坏死；(5)要根据病情选择用药，如以餐后高血糖为主时选阿卡波糖或瑞格列酮；(6)联合用药时应选不同作用机制的药物配伍；(7)应充分认识糖尿病治疗达标的重要性，根据国际糖尿病联盟(IDF)为有效地减少和防止糖尿病并发症所提出的建议，空腹血糖良好控制的指标为小于6.0 mmol/L，至少应低于7.8 mmol/L，餐后2 h小于8.0 mmol/L，至少不应高于10.0 mmol/L，HbAlC小于7.0%。因此在糖尿病治疗过程中要检测血糖情况并及时调整治疗方案。最后，选择治疗方案时应考虑患者家庭和经济状况[9～10]。
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6 参考文献
1，Crofford OB.Diabetes control and complication trial. Ann Rev Med，1995,46:267～279.
2，Zimmeerman BR,Hagen MD. An evaluation of new agents in the treatment of type 2 diabetes. J Fam Pract,1998,47(suppl 5):S37～S43.
3，Lardinois CK. Type 2 diabetes:glycemic targets and oral therapies for older patients. Geriatrics,1998,53(11):22～23.
4，Chan NN,Brain HP,Feher MD. Metformin-associated lactic acidosis:a rare or very rare clinical entity?Diabet Med,1999,16(4):273～281.
, 百拇医药
5，Ishida H. Alpha-gluccosidase inhibitor. Nippon Risho,1999,57(3):669～674.
6，Day C. Thiazolidinediones:a new class of antidiabetic drugs. Diabet Med，1999,16(3):179～192.
7，Kikuchi M. Non-insulin secretagogues. Nippon Rinsho,1999,57(3):702～708.
8，Nauck MA. Glucagon-like peptide 1(GLP-1):a potent gut hormon with a possible therapeutic perspective. Acata Diabetol,1998,35(3):117～129.
9，DeFronzo RA. Pharmacologic management of type 2 dibetes. Ann Intern Med,1999,131(4):281～203.
10，Rao SV,Bethel MA,Feinglos M. Treatment of diabetes mellitus:implications of the use of oral agents. Am Heart J,1999,138(5Ptl):334～337., 百拇医药
单位：广州市，中山医科大学孙逸仙纪念医院内分泌科 510120
关键词：
实用医学杂志000403 糖尿病是世界性卫生保健问题，我国糖尿病患病率1995年约是1980年的3倍，目前估计有三千万糖尿病患者。因糖尿病慢性并发症是其致死致残的主要原因，故减少和防止糖尿病并发症是治疗的首要目的。要达到这样的目的，必须严格控制血糖，这在美国糖尿病控制与并发症试验(DCCT)及英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)中都已证实[1]。其中口服降血糖药在糖尿病的治疗措施中占有重要位置，另外，由于口服降血糖药种类较多，加上许多新的治疗方法和药物不断涌现，因此，只有了解并合理应用降血糖药才能满足各糖尿病患者治疗要求。
口服降血糖药主要用于治疗经饮食和运动锻炼2～3个月血糖不能满意控制的2型糖尿病患者，1型糖尿病在用胰岛素的前提下才可酌情合用除磺脲类以外的部分口服降血糖药。目前口服降血糖药分为五类：磺脲类、双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、新的促进胰岛素释放的药物。
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1 磺脲类
第一代磺脲类有甲磺丁脲和氯磺丙脲。第二代有格列本脲、格列齐特、格列吡嗪、格列喹酮、格列波脲。还有按胃肠道系统设计的格列吡嗪控释片，只需每日早餐服用1次，对空腹血糖的控制较格列吡嗪好。此外，尚有格列美脲，与格列本脲相比，它的降糖作用快、持久且更强，这些药物代谢、药效及剂量比较见表1[2，3]。它们多在餐前半小时服用，大部分从肾脏排泄，仅格列喹酮主要通过肝脏代谢，故在肾功能不全时只有格列喹酮可以使用。由于磺脲类作用机制主要是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，故适用于仍有残存胰岛β细胞功能的2型糖尿病患者。此外，有些磺脲类能减轻肝脏和肌肉的胰岛素抵抗性。
磺脲类治疗的2型糖尿病患者中大约有20%～30%存在原发性失效，因此，在使用磺脲类前应对这种情况加以预测。对于那些年龄大于40岁，病程小于5年，实际体重是理想体重的110%～160%，以前未用胰岛素治疗或胰岛素每日用量小于40 U，空腹血糖小于10 mmol/L的患者，其原发性失效将减少到10%～15%。另外，在那些最初血糖能得到满意控制的2型糖尿病患者中，每年也有近5%～10%的人发生继发性磺脲类失效。其可能原因有：(1)未按时按量服药、饮食控制不足、运动减少和药量不足；(2)胰岛β细胞功能耗竭，胰岛素抵抗性增加；(3)高血糖毒性作用；(4)同时服用加重糖尿病的药物或伴发其它疾病。因此，出现磺脲类失效时应仔细询问检查有无这些原因，并予以纠正处理，如系病情本身的发展，可联用其它不同作用机制的口服降血糖药，可两种或三种合用，亦可在睡前注射中效胰岛素，甚至完全改为胰岛素注射。
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磺脲类的副作用主要是低血糖反应，在低糖化血红蛋白(HbAlc)、治疗初期、饮酒、服用加强磺脲类作用的药物或使用长效磺脲类时，以及年老体弱者易发生低血糖反应，其中以优降糖引起的低血糖发生率最高。
表1 磺脲类药物的比较 药名
药效时间
(h)
半衰期
(h)
降糖
强度
剂量
(mg/d)
每天
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次数
甲磺丁脲
6～10
4～8
1
50～3000
2～3
格列本脲
18～24
10～16
150
1.25～25
1～2
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格列齐特
12～24
12
50
80～240
1～2
格列吡嗪
16～24
2～4
100
2.5～30
1～2
格列喹酮
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4～8
1.5～3
50
15～90
2～3
格列波脲
12～24
8
100
12.5～75
1～3
格列美脲
～24
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450
1～8
1
2 双胍类
有苯乙胍和二甲双胍两种，苯乙双胍目前国内外已少用，应用于临床的主要是二甲双胍，一般从小剂量开始，进餐时服用，每次250 mg，每日2～3次，逐渐增加剂量，但每日不宜超过2000 mg。单用二甲双胍能降低2型糖尿病患者空腹和餐后血糖，其作用机制是增强机体对胰岛素的敏感性，加强外周组织对葡萄糖的摄取，抑制肝脏糖原异生，减少肝葡萄糖输出，减少肠道葡萄糖吸收，因此，适用于2型糖尿病尤其是肥胖、血浆胰岛素偏高者，继发性磺脲类失效和1型糖尿病胰岛素治疗血糖不稳定者可加用。另外，二甲双胍不刺激胰岛素分泌，单独应用不引起低血糖，且增加纤溶作用，抑制纤溶激活抑制物，对心血管有保护作用，它的副作用最常见的是胃肠道反应，最严重的是乳酸性酸中毒，在肝肾损害、酗酒、其它引起缺氧和酸中毒的状态下禁用[4]。
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3 α-糖苷酶抑制剂
有acarbose(阿卡波糖)，miglibose(米格列醇)和voglibose三种。从小剂量开始，阿卡波糖每次25 mg,每日2～3次，逐渐加量，进餐时服用，最大量时可每次100 mg，每日3次。此药可显著降低餐后高血糖，轻度降低空腹血糖，不刺激胰岛素分泌，不影响或轻度降低体重，单用时不发生低血糖，当与胰岛素或刺激胰岛素分泌的药物合用时可发生低血糖，此时应采用葡萄糖治疗。这类药物作用机制是抑制肠道α-葡萄糖苷酶，延缓肠道碳水化合物的吸收，故适用于2型糖尿病患者，特别是餐后高血糖明显者，在其它口服降血糖药不能满意控制血糖时加用，可加强二甲双胍或磺脲类的作用，二甲双胍或磺脲类有禁忌时仍可用。此外在1型糖尿病胰岛素治疗血糖不稳定者可加用，但胰岛素应减量，并警惕发生低血糖。副作用有胃肠道反应，表现为肠胀气、腹痛、腹泻，多在治疗初期发生。伴有糖尿病酮症酸中毒、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、部分性肠梗阻、慢性小肠疾病时禁用[5]。
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4 噻唑烷二酮类
是新的一类胰岛素增敏剂，有pioglitazone，ciglitazone，troglitazone(曲格列酮)及rosiglitazone(罗格列酮)等[6]。目前国内临床上应用的有曲格列酮，该药排泄半衰期为16～34 h，每日服药1次，以200 mg开始，逐渐加量，不宜超过600 mg，与食物同服可加强其吸收，使其治疗效果更好。此药在降低空腹和餐后血糖的同时也降低血浆胰岛素、甘油三脂和非酯化脂肪酸水平，它不刺激胰岛素分泌，对胰岛β细胞功能有保护作用，另外，由于它通过肝脏代谢，从胆汁排泄，故在肾功能不全时亦能服用。这类药物的作用机制是提高外周组织对胰岛素的敏感性，增加肝糖原合成酶活性，减少肝内糖异生，与过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)尤其是PPARγ结合，调节糖脂代谢。临床上用于治疗2型糖尿病，伴高胰岛素血症或胰岛素抵抗明显时尤为适用，可单用或与磺脲类、胰岛素合用。值得注意的是曲格列酮主要是提高胰岛素的敏感性，其降血糖作用有赖于足量循环胰岛素水平，当与磺脲类、胰岛素合用时，使它们的作用加强，可能会引起低血糖。副作用是部分病人出现肝损害，严重时发生肝坏死，故有肝损害者禁用。
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5 新的刺激胰岛素分泌的药物
Repaglinide(瑞格列奈)是苯甲酸类衍生物，在肠道吸收很快(<1 h)，体内代谢半衰期短(<1 h)，一般进餐时服用，从小剂量开始，每日1次，每次0.25～4 mg，可单用，也可与磺脲类、双胍类、噻唑烷二酮类等合用，它能有效地控制餐后高血糖，与磺脲类相比，能提供2型糖尿病患者一种更符合生理的胰岛素要求。它的作用机制是通过关闭依赖ATP的钾通道，促使胰岛β细胞内已合成的胰岛素很快地释放出来，恢复正常餐后胰岛素分泌模式，故适用于2型糖尿病患者，尤其是老年患者。另外，它通过肝脏代谢，90%从胆汁排泄，故肾功能不全时亦可应用。副作用是低血糖反应，但较磺脲类轻。由于现代研究结果表明，良好的餐后血糖控制可以获得更好更长期的血糖控制，并且严重的低血糖发生率更低，因此，该药有更广泛的临床应用前景。
三种非磺脲类口服药NN-623，A-4166(starlix)和KAA-1229，通过与磺脲类受体结合，抑制依赖ATP的钾通道，刺激胰岛素分泌，降低餐后高血糖，其降糖作用比磺脲类更短更快，但尚未正式应用于临床[7]。
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其它有降血糖作用的药物如胰高血糖素样肽(GLP-1)，试验证明能降低2型糖尿病患者血糖，使健康人产生饱食感并减少食物摄取。由于该药口服易被分解，故尚不能应用于临床[8]。此外，α2肾上腺素能受体抑制剂、β3肾上腺素能受体激动剂、腺苷酸A1受体激动剂、维甲类受体(RXR)激动剂等也有降血糖作用，在此不再赘述。
口服降血糖药主要应用于2型糖尿病患者，而2型糖尿病是以胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能减退和肝细胞葡萄糖产量增加为特征，胰岛素抵抗性增加使骨骼肌葡萄糖摄取减少60%～80%，并且胰岛素抵抗性随脂质和碳水化合物代谢紊乱的进展而进一步加重；胰岛β细胞功能减退使胰岛素分泌第一相消失并且分泌量减少，随着病程延长这种缺陷也加重；肝细胞葡萄糖产量增加与空腹血糖升高相关并成为其主要原因。用药的目的就是为了通过纠正以上紊乱来达到控制血糖、延缓并减少糖尿病并发症发生，如何合理使用口服降血糖药，以下几点供参考：(1)应以饮食控制、运动锻炼为基础；(2)了解不同降糖药的作用机制，如二甲双胍、胰岛素增敏剂是肥胖和伴高胰岛素血症患者首选；(3)根据降血糖药的作用特点及不同的半衰期，指导患者合适的服药时间和次数；(4)选择降糖药时应考虑其代谢特点，如肾功能不全时不选用二甲双胍，以避免引起乳酸性酸中毒，肝损害时不能用曲格列酮，因其可能导致肝坏死；(5)要根据病情选择用药，如以餐后高血糖为主时选阿卡波糖或瑞格列酮；(6)联合用药时应选不同作用机制的药物配伍；(7)应充分认识糖尿病治疗达标的重要性，根据国际糖尿病联盟(IDF)为有效地减少和防止糖尿病并发症所提出的建议，空腹血糖良好控制的指标为小于6.0 mmol/L，至少应低于7.8 mmol/L，餐后2 h小于8.0 mmol/L，至少不应高于10.0 mmol/L，HbAlC小于7.0%。因此在糖尿病治疗过程中要检测血糖情况并及时调整治疗方案。最后，选择治疗方案时应考虑患者家庭和经济状况[9～10]。
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6 参考文献
1，Crofford OB.Diabetes control and complication trial. Ann Rev Med，1995,46:267～279.
2，Zimmeerman BR,Hagen MD. An evaluation of new agents in the treatment of type 2 diabetes. J Fam Pract,1998,47(suppl 5):S37～S43.
3，Lardinois CK. Type 2 diabetes:glycemic targets and oral therapies for older patients. Geriatrics,1998,53(11):22～23.
4，Chan NN,Brain HP,Feher MD. Metformin-associated lactic acidosis:a rare or very rare clinical entity?Diabet Med,1999,16(4):273～281.
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5，Ishida H. Alpha-gluccosidase inhibitor. Nippon Risho,1999,57(3):669～674.
6，Day C. Thiazolidinediones:a new class of antidiabetic drugs. Diabet Med，1999,16(3):179～192.
7，Kikuchi M. Non-insulin secretagogues. Nippon Rinsho,1999,57(3):702～708.
8，Nauck MA. Glucagon-like peptide 1(GLP-1):a potent gut hormon with a possible therapeutic perspective. Acata Diabetol,1998,35(3):117～129.
9，DeFronzo RA. Pharmacologic management of type 2 dibetes. Ann Intern Med,1999,131(4):281～203.
10，Rao SV,Bethel MA,Feinglos M. Treatment of diabetes mellitus:implications of the use of oral agents. Am Heart J,1999,138(5Ptl):334～337., 百拇医药