抗心律失常肽的研究进展
作者：尹瑞兴
单位：尹瑞兴(广西医科大学心血管病研究所心内科，广西 南宁 530021)
关键词：心律失常；抗心律失常肽；治疗学
现代诊断与治疗000414 摘要：抗心律失常肽(AAP)具有强大的抗心律失常、抗血小板聚集和抗血栓形成作用，提示AAP在心律失常的发生、发展和治疗中可能具有重要作用。
中图分类号：R541.7 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)04-0225-02
Progress of Study on Antiarrhythmic Peptide
YIN Rui-xing
, 百拇医药 (Department of Cardiology,Institute of Cardiovascular Disease,Guangxi Medical University,Nanning 530021,China)
Abstract:Antiarrhythmic peptide(AAP) has potent antiarrhythmic,platelet antiaggregant and antithrombotic actions,thus suggesting that AAP may play an important role in the occurrence ,development and treatment of arrhythmia.
Key words:Arrhythmia; Antiarrhythmic peptide;Therapy
抗心律失常肽(Antiarrhythmic Peptide,AAP)是1980年Aonuma等[1]从牛心房肌中分离、纯化出的一种生物活性肽，因具有强大的抗心律失常作用而得名。现将这方面的研究进展综述如下。
, http://www.100md.com
1 结构和特性
从牛心房肌中分离、纯化出的AAP由6个氨基酸组成，其序列为：甘-脯-4羟脯-甘-丙-甘[2]，分子量470，是一种耐热、耐酸的肽。AAP在体内较稳定，其生物半衰期约10分钟，静脉、腹腔注射和口服均有效，主要从尿中排出。给动物静脉注射14C -AAP，可迅速分布许多组织器官中，其中以肾脏最高，其次是心、肝和肺，但不能通过血脑屏障进入脑和脊髓[1]。由于AAP分子中含有较多的甘氨酸和脯氨酸或羟脯氨酸，而这一结构特点与胶原相似(但胶原的分子量较AAP大)，故曾有人认为AAP可能是胶原的单体或片段。近年来人工合成了许多含甘氨酸和脯氨酸的多肽，虽然它们的结构与AAP相似，但有些并无AAP的抗心律失常和抗血栓形成作用，也不能与AAP抗体结合，因此AAP与胶原的联系难以定论。
2 分布
AAP在心房的含量最高，每克牛心房肌约含AAP!200μg，大鼠心房内AAP的含量约1.5μg。Kohama等(1985)用放射免疫分析法测定大鼠心、肾、肺、脾、血管和骨骼肌的AAP含量分别为203.4、165.1、5.5、5.1、3.6和2.6pmol/g，血清的AAP浓度为4.0pmol/ml。大鼠心房肌中AAP的含量随年龄而异，出生后1周的含量较少(数pmol)，至10周时达到成年大鼠的水平。心肌内的AAP有两种分子形式，大分子形式可能是小分子形式的前体，但血清中只有小分子形式的AAP，它可能是AAP的活性形式。免疫组织化学研究也显示，在豚鼠、猕猴心房和心传导系统均有AAP的免疫反应物质存在，其呈棉絮状不规则分布于胞浆中和胞膜下。其中以心房反应最强，房室结次之，窦房结最弱，心室肌无显色反应。在心脏不同部位的AAP免疫反应强度不同可能与心脏传出神经和心肌钙通道的分布不同有关。肾上腺素能神经或L型钙通道分布较丰富的部位AAP的免疫反应较强[3]。这也说明AAP可能作为一种神经调质，参与神经末梢递质的调控。大鼠肾内AAP样免疫反应物质主要分布在皮质与髓质交界处近端小管、远端小管和集合管的上皮细胞内，也分布在髓质深部集合管的上皮细胞中，但皮质和髓质浅部则未见到免疫反应阳性细胞。说明肾内AAP可能与肾小管和集合管的分泌和重吸收功能有关，尤其是肾皮质、髓质交界处及髓质深部集合管对尿素的重吸收，对维持肾髓质渗透压梯度具有重要意义[4]。至于肾内AAP的来源，是由肾小管上皮细胞自身合成还是从血液中摄取目前尚未清楚，但从AAP在肾内分布的不均一性来看，可能是由肾小管上皮细胞自身合成，不过这尚有待于进一步研究。
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3 心律失常时AAP的变化
Kohama等(1986)用放射免疫分析法测定了几种药物诱发心律失常大鼠血清、心脏和肾脏内AAP的变化。大鼠被氯化钙、乌头碱和肾上腺素诱发心律失常后，血清AAP水平约升高了3倍。氯化钙和乌头碱诱发的心律失常，心脏内AAP含量分别增加2倍和1.4倍，但肾上腺素诱发的心律失常心脏内AAP反而下降1/3。三种药物诱发的心律失常对肾脏AAP含量均无影响。奎尼丁、普萘洛尔和维拉帕米等药物对大鼠血清AAP水平也均无影响。这些结果说明不同原因的心律失常对血清和心脏AAP的影响可能不同。免疫组织化学研究也显示，高血钾诱发的心律失常豚鼠和猕猴心脏的AAP免疫反应较相应正常对照组强(P<0.05)，在心律失常出现后即刻取材的心脏AAP免疫反应较强，而心律失常时间持续10分钟以上取材的心脏免疫反应较弱[3]。说明心律失常时心脏合成和释放的AAP增多，这可能是机体的一种代偿性反应，AAP可能作为一种心源性循环激素，参与心律失常的病理和病理生理调节。
, 百拇医药
4 抗心律失常作用
在体外对培养的心肌细胞直接灌流发现，低钾溶液(0.7mmol/L)和乙酰胆碱可诱发心肌纤维颤动。若加入AAP(0.1mg/L)，可使其在1～2分钟内恢复正常节律。高钙(3mmol/L)或哇巴因(0.05mmol/L)也可诱发心肌纤维颤动员，加入AAP(1～10mg/L)10～20分钟后即消失。给小鼠应用AAP可延长氯化钙诱发心律失常的时间[5]。Anouma等(1983)报道给小鼠静脉注射AAP(10mg/kg)可逆转乌头碱诱发的房室传导阻滞、异位搏动或室性心动过速，并能预防犬和大鼠的心室颤动，大大延长哇巴因或二磷酸腺苷诱发心律失常的时间，但其对肾上腺素诱发的心律失常则无影响。王氏等[6]的实验结果也显示，人工合成的AAP能明显对抗乌头碱诱发的小鼠室性心动过速，而维拉帕米则无此作用且剂量增大(1.25mg/kg)时加重心律失常，AAP可显著减少氯化钙-乙酰胆碱诱发的小鼠房颤(或室颤)及心室停搏的发生，显著缩短恢复窦性心律的时间，这一作用与大剂量维拉帕米的作用相似，但AAP无加重心律失常或抑制窦房结自律性及延长房室传导，引起窦性心动过缓的副作用。AAP的抗心律失常作用类似奎尼丁，但其作用较奎尼丁强约20倍[1]，而且毒性极低，即使静脉注射有效剂量的40～1000倍(1～25mg/kg)，也无任何毒性作用，也不影响血压和呼吸。因此认为AAP是一种无毒、有效、具有抗心律失常作用的内源性活性肽。
, 百拇医药
AAP抗心律失常作用的机理尚未完全清楚。Aonuma等(1980)认为它可能是通过抑制钙离子透入和钾离子透出心肌细胞而起作用，因为他们发现10-7mol/L的AAP即可明显抑制45Ca2+透入心肌细胞。王氏等[6]的实验结果提示AAP的抗心律失常和抑制钙离子内流作用机制均与维拉帕米不同。Argentieri等[7]报道AAP并无直接的心脏作用。他们分别研究了AAP对犬心脏Purkinje纤维、乳头肌束和心肌膜的电生理、变力和毒蕈碱样作用。结果发现AAP除了使乳头肌到达最大张力的时间延长外，对去极化速度、动作电位振幅、时间或图形等均无任何影响，对毒蕈碱受体也无任何作用。说明AAP的抗心律失常作用并非直接通过膜作用介导。Dhein等[8]在现察人工合成AAP10对离体兔心脏的作用时发现，AAP10(10-10～3×10-7mol/L)可抑制和预防心肌缺血诱发的心律失常，并在缺血开始的数分钟抑制心跳恢复时间离散度的增加，以及加快再灌注期心跳恢复时间的正常化。但其对心肌细胞的动作电位时间、最大dv/dt、振幅或膜静息电位并无影响，因而推测AAP10的作用是通过改善细胞连接而实现的。最近Dhein及其同事经过一系列的实验研究后，提出AAP及其相关肽的作用机制是增加细胞缝隙连接的传导性[9～11]。Muller等[12]对乳头肌刺激反应间期的测定也显示，应用AAP10后其大约缩短了10%，这一结果与AAP10作用于细胞缝隙连接的猜测相吻合。他们还通过双细胞电压钳实验直接测定了成对豚鼠心肌细胞的缝隙连接传导。结果发现在10分钟的对照期后，细胞缝隙连接传导缓慢下降(-2.5±2.0ns/min)，但应用AAP10后这一改变被逆转，缝隙连接传导增加(+1.0±0.7ns/min)，洗脱AAP10后，细胞缝隙连接传导又恢复到对照状态。除此外，他们并末发现AAP对心肌细胞有其它任何的作用，如跨膜动作电位的所有参数均无改变，与用同一浓度的AAP10处理单一心肌细胞的动作电位相似[13]。
, http://www.100md.com
5 抗血栓形成作用
Aonuma等(1984)的研究还发现，AAP具有强大的抗血栓形成作用。将肝素化大鼠血液加入内壁附有丝线的塑料管内，可以引起血栓形成。若在抽血前1分钟给大鼠静脉注射AAP(10～100mg/kg)，可以防止试管内的血栓形成，并可对抗血小板减少。给大鼠静脉注射二磷酸腺苷，可以引起冠状动脉内血栓形成，出现典型的心肌缺血(心电图示ST段下降和T波倒置等)和异位搏动。若给这些大鼠静脉注射AAP(10mg/kg)，可以防止冠状动脉内血栓形成和心肌缺血。AAP还可用于治疗高乳酸血症引起的实验性肺血栓形成和血小板减少。给小鼠静脉快速注射胶原，可引起血栓形成而死亡，而静脉注射AAP(10mg/kg)则可防止死亡。此外，AAP还可延缓外周小动脉闭塞所致的组织坏死。由于AAP对纤溶系统的活性、复钙时间和动脉血流量等均无明显影响，故其抗血栓形成的机理可能与其对抗血小板的聚集作用有关[14，15]。Kohama等[15]发现静脉注射不同剂量的AAP(10，20或40mg/kg)均可抑制胶原引起的血小板聚集。体外实验也表明，AAP可抑制胶原、含有钙离子的A-23187、二磷酸腺苷、凝血酶和花生四烯酸引起的血小板聚集，其半数抑制浓度(IC50)分别为2.5、1.7、5.0、0.4和0.15mmol/L。
, 百拇医药
综上所述，AAP是体内一种心源性活性肽，具有强大的抗心律失常、减轻心肌缺血、抑制血小板聚集和预防血栓形成等作用，在某些心血管疾病如心律失常的发病和防治中可能具有重要意义。但目前对AAP的分泌、代谢、调节、受体、作用机理以及与其它神经体液因素的相互作用和相互影响等尚未完全了解，尚有待于进一步研究。
(陈灏珠院士 审)
作者简介：尹瑞兴(1960-)，男(壮族)，广西武鸣县人，医学博士，内科教授，硕士研究生导师。从事心血管病的临床医疗、教学和科研工作。主要研究方向为心血管活性肽、血管生长因子和病毒感染与心血管病的关系。
参考文献：
[1]Aonuma S,Kohama Y,Akai K,et al.Studies on heart XIX:isolation of an atrial peptide that improves the rhythmicity of cultured myocardial cell clusters[J].Chem Pharm Bull,1980,28(11):3332-3339.
, 百拇医药
[2]Aonuma S,Kohama Y,Makino T,et al.Studies on heart XXI:amino acid sequence of antiarrhythmic peptide(AAP)isolated from atria[J].J Pharm Acobiodyn,1982,5(1):40-48.
[3]劳 明，檀进发，黄绍明，等.心律失常豚鼠、猕猴心脏心钠素和抗心律失常肽免疫组织化学研究[J].中国组织化学与细胞化学杂志，1995，4(4)：370-372.
[4]孙雅贤，马文领，张兴和，等.抗心律失常肽在大鼠肾内的分布[J].解剖学报，1996，27(3)：304-306.
[5]Kohama Y,Okimoto N,Mimura T,et al.A new antiarrhythmic peptide:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionyl-Pro-Hyp-Gly-Ala-Gly[J].Chem Pharm Bull,1987,35(9):3928-3930.
, 百拇医药
[6]王来仪，汤 健.抗心律失常肽与异搏定抗实验性心律失常作用的比较[J].北京医科大学学报，1988，20(5)：330-332.
[7]Argentieri T,Cantor E,Wiggins JR.Antiarrhythmic peptide has no direct cardiac actions[J].Experientia,1989,45(8):737-738.
[8]Dhein S,Manicone N,Muller A,et al.A new synthetic antiarrhythmic peptide reduces dispersion of epicardial activation recovery interval and diminishes alterations of epicardial activation patterns induced by regional ischemia[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1994,350(2):174-184.
, 百拇医药
[9]Dhein S,Tudyka T,Therapeutic potential of antiarrhythmic peptides:cellular coupling as a new antiarrhythmic target[J].Drugs,1995,49(6):851-855.
[10]Dhein S,Manicone N,Gerwin R,et al.Actions of a new synthetic antiarrhythmic peptide in regional ischemia:a mapping study[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1994,349(Suppl):R55.
[11]Dhein S,Tudyka T,Schott M,et al.A new synthetic antiarrhythmic peptide enhances cellular coupling and reduces dispersion of potential duration[J].Pflugers Arch Eur J Physiol,1995,429(Suppl):R91.
, 百拇医药
[12]Muller A,Gottwald M,Tudyka T,et al.Increase in gap junction conductance by an antiarrhythmic peptide[J].Eur J Pharmacol,1997,327(1):65-72.
[13]Muller A,Schaefer T,Linke W,et al.Actions of the antiarrhythmic peptide AAP 10 on intercellular coupling[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1997,356(1):76-82.
[14]Dikshit M,Srivastava R,Kundu B,et al.Antiarrhythmic and antithrombotic effect of antiarrhythnic peptide and its synthetic anlogues[J].Indian J Exp Biol ,1988,26(11):874-876.
[15]Kohama Y,Iwabuchi K,Okabe M,et al.Potent platelet antiaggregant action of an antiarrhythmic peptide (AAP)[J].J Pharmacobiodyn,1986,9(2):182-188.
收稿日期：1999-11-15
修回日期：1999-12-28, 百拇医药
单位：尹瑞兴(广西医科大学心血管病研究所心内科，广西 南宁 530021)
关键词：心律失常；抗心律失常肽；治疗学
现代诊断与治疗000414 摘要：抗心律失常肽(AAP)具有强大的抗心律失常、抗血小板聚集和抗血栓形成作用，提示AAP在心律失常的发生、发展和治疗中可能具有重要作用。
中图分类号：R541.7 文献标识码：A 文章编号：1001-8174(2000)04-0225-02
Progress of Study on Antiarrhythmic Peptide
YIN Rui-xing
, 百拇医药 (Department of Cardiology,Institute of Cardiovascular Disease,Guangxi Medical University,Nanning 530021,China)
Abstract:Antiarrhythmic peptide(AAP) has potent antiarrhythmic,platelet antiaggregant and antithrombotic actions,thus suggesting that AAP may play an important role in the occurrence ,development and treatment of arrhythmia.
Key words:Arrhythmia; Antiarrhythmic peptide;Therapy
抗心律失常肽(Antiarrhythmic Peptide,AAP)是1980年Aonuma等[1]从牛心房肌中分离、纯化出的一种生物活性肽，因具有强大的抗心律失常作用而得名。现将这方面的研究进展综述如下。
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1 结构和特性
从牛心房肌中分离、纯化出的AAP由6个氨基酸组成，其序列为：甘-脯-4羟脯-甘-丙-甘[2]，分子量470，是一种耐热、耐酸的肽。AAP在体内较稳定，其生物半衰期约10分钟，静脉、腹腔注射和口服均有效，主要从尿中排出。给动物静脉注射14C -AAP，可迅速分布许多组织器官中，其中以肾脏最高，其次是心、肝和肺，但不能通过血脑屏障进入脑和脊髓[1]。由于AAP分子中含有较多的甘氨酸和脯氨酸或羟脯氨酸，而这一结构特点与胶原相似(但胶原的分子量较AAP大)，故曾有人认为AAP可能是胶原的单体或片段。近年来人工合成了许多含甘氨酸和脯氨酸的多肽，虽然它们的结构与AAP相似，但有些并无AAP的抗心律失常和抗血栓形成作用，也不能与AAP抗体结合，因此AAP与胶原的联系难以定论。
2 分布
AAP在心房的含量最高，每克牛心房肌约含AAP!200μg，大鼠心房内AAP的含量约1.5μg。Kohama等(1985)用放射免疫分析法测定大鼠心、肾、肺、脾、血管和骨骼肌的AAP含量分别为203.4、165.1、5.5、5.1、3.6和2.6pmol/g，血清的AAP浓度为4.0pmol/ml。大鼠心房肌中AAP的含量随年龄而异，出生后1周的含量较少(数pmol)，至10周时达到成年大鼠的水平。心肌内的AAP有两种分子形式，大分子形式可能是小分子形式的前体，但血清中只有小分子形式的AAP，它可能是AAP的活性形式。免疫组织化学研究也显示，在豚鼠、猕猴心房和心传导系统均有AAP的免疫反应物质存在，其呈棉絮状不规则分布于胞浆中和胞膜下。其中以心房反应最强，房室结次之，窦房结最弱，心室肌无显色反应。在心脏不同部位的AAP免疫反应强度不同可能与心脏传出神经和心肌钙通道的分布不同有关。肾上腺素能神经或L型钙通道分布较丰富的部位AAP的免疫反应较强[3]。这也说明AAP可能作为一种神经调质，参与神经末梢递质的调控。大鼠肾内AAP样免疫反应物质主要分布在皮质与髓质交界处近端小管、远端小管和集合管的上皮细胞内，也分布在髓质深部集合管的上皮细胞中，但皮质和髓质浅部则未见到免疫反应阳性细胞。说明肾内AAP可能与肾小管和集合管的分泌和重吸收功能有关，尤其是肾皮质、髓质交界处及髓质深部集合管对尿素的重吸收，对维持肾髓质渗透压梯度具有重要意义[4]。至于肾内AAP的来源，是由肾小管上皮细胞自身合成还是从血液中摄取目前尚未清楚，但从AAP在肾内分布的不均一性来看，可能是由肾小管上皮细胞自身合成，不过这尚有待于进一步研究。
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3 心律失常时AAP的变化
Kohama等(1986)用放射免疫分析法测定了几种药物诱发心律失常大鼠血清、心脏和肾脏内AAP的变化。大鼠被氯化钙、乌头碱和肾上腺素诱发心律失常后，血清AAP水平约升高了3倍。氯化钙和乌头碱诱发的心律失常，心脏内AAP含量分别增加2倍和1.4倍，但肾上腺素诱发的心律失常心脏内AAP反而下降1/3。三种药物诱发的心律失常对肾脏AAP含量均无影响。奎尼丁、普萘洛尔和维拉帕米等药物对大鼠血清AAP水平也均无影响。这些结果说明不同原因的心律失常对血清和心脏AAP的影响可能不同。免疫组织化学研究也显示，高血钾诱发的心律失常豚鼠和猕猴心脏的AAP免疫反应较相应正常对照组强(P<0.05)，在心律失常出现后即刻取材的心脏AAP免疫反应较强，而心律失常时间持续10分钟以上取材的心脏免疫反应较弱[3]。说明心律失常时心脏合成和释放的AAP增多，这可能是机体的一种代偿性反应，AAP可能作为一种心源性循环激素，参与心律失常的病理和病理生理调节。
, 百拇医药
4 抗心律失常作用
在体外对培养的心肌细胞直接灌流发现，低钾溶液(0.7mmol/L)和乙酰胆碱可诱发心肌纤维颤动。若加入AAP(0.1mg/L)，可使其在1～2分钟内恢复正常节律。高钙(3mmol/L)或哇巴因(0.05mmol/L)也可诱发心肌纤维颤动员，加入AAP(1～10mg/L)10～20分钟后即消失。给小鼠应用AAP可延长氯化钙诱发心律失常的时间[5]。Anouma等(1983)报道给小鼠静脉注射AAP(10mg/kg)可逆转乌头碱诱发的房室传导阻滞、异位搏动或室性心动过速，并能预防犬和大鼠的心室颤动，大大延长哇巴因或二磷酸腺苷诱发心律失常的时间，但其对肾上腺素诱发的心律失常则无影响。王氏等[6]的实验结果也显示，人工合成的AAP能明显对抗乌头碱诱发的小鼠室性心动过速，而维拉帕米则无此作用且剂量增大(1.25mg/kg)时加重心律失常，AAP可显著减少氯化钙-乙酰胆碱诱发的小鼠房颤(或室颤)及心室停搏的发生，显著缩短恢复窦性心律的时间，这一作用与大剂量维拉帕米的作用相似，但AAP无加重心律失常或抑制窦房结自律性及延长房室传导，引起窦性心动过缓的副作用。AAP的抗心律失常作用类似奎尼丁，但其作用较奎尼丁强约20倍[1]，而且毒性极低，即使静脉注射有效剂量的40～1000倍(1～25mg/kg)，也无任何毒性作用，也不影响血压和呼吸。因此认为AAP是一种无毒、有效、具有抗心律失常作用的内源性活性肽。
, 百拇医药
AAP抗心律失常作用的机理尚未完全清楚。Aonuma等(1980)认为它可能是通过抑制钙离子透入和钾离子透出心肌细胞而起作用，因为他们发现10-7mol/L的AAP即可明显抑制45Ca2+透入心肌细胞。王氏等[6]的实验结果提示AAP的抗心律失常和抑制钙离子内流作用机制均与维拉帕米不同。Argentieri等[7]报道AAP并无直接的心脏作用。他们分别研究了AAP对犬心脏Purkinje纤维、乳头肌束和心肌膜的电生理、变力和毒蕈碱样作用。结果发现AAP除了使乳头肌到达最大张力的时间延长外，对去极化速度、动作电位振幅、时间或图形等均无任何影响，对毒蕈碱受体也无任何作用。说明AAP的抗心律失常作用并非直接通过膜作用介导。Dhein等[8]在现察人工合成AAP10对离体兔心脏的作用时发现，AAP10(10-10～3×10-7mol/L)可抑制和预防心肌缺血诱发的心律失常，并在缺血开始的数分钟抑制心跳恢复时间离散度的增加，以及加快再灌注期心跳恢复时间的正常化。但其对心肌细胞的动作电位时间、最大dv/dt、振幅或膜静息电位并无影响，因而推测AAP10的作用是通过改善细胞连接而实现的。最近Dhein及其同事经过一系列的实验研究后，提出AAP及其相关肽的作用机制是增加细胞缝隙连接的传导性[9～11]。Muller等[12]对乳头肌刺激反应间期的测定也显示，应用AAP10后其大约缩短了10%，这一结果与AAP10作用于细胞缝隙连接的猜测相吻合。他们还通过双细胞电压钳实验直接测定了成对豚鼠心肌细胞的缝隙连接传导。结果发现在10分钟的对照期后，细胞缝隙连接传导缓慢下降(-2.5±2.0ns/min)，但应用AAP10后这一改变被逆转，缝隙连接传导增加(+1.0±0.7ns/min)，洗脱AAP10后，细胞缝隙连接传导又恢复到对照状态。除此外，他们并末发现AAP对心肌细胞有其它任何的作用，如跨膜动作电位的所有参数均无改变，与用同一浓度的AAP10处理单一心肌细胞的动作电位相似[13]。
, http://www.100md.com
5 抗血栓形成作用
Aonuma等(1984)的研究还发现，AAP具有强大的抗血栓形成作用。将肝素化大鼠血液加入内壁附有丝线的塑料管内，可以引起血栓形成。若在抽血前1分钟给大鼠静脉注射AAP(10～100mg/kg)，可以防止试管内的血栓形成，并可对抗血小板减少。给大鼠静脉注射二磷酸腺苷，可以引起冠状动脉内血栓形成，出现典型的心肌缺血(心电图示ST段下降和T波倒置等)和异位搏动。若给这些大鼠静脉注射AAP(10mg/kg)，可以防止冠状动脉内血栓形成和心肌缺血。AAP还可用于治疗高乳酸血症引起的实验性肺血栓形成和血小板减少。给小鼠静脉快速注射胶原，可引起血栓形成而死亡，而静脉注射AAP(10mg/kg)则可防止死亡。此外，AAP还可延缓外周小动脉闭塞所致的组织坏死。由于AAP对纤溶系统的活性、复钙时间和动脉血流量等均无明显影响，故其抗血栓形成的机理可能与其对抗血小板的聚集作用有关[14，15]。Kohama等[15]发现静脉注射不同剂量的AAP(10，20或40mg/kg)均可抑制胶原引起的血小板聚集。体外实验也表明，AAP可抑制胶原、含有钙离子的A-23187、二磷酸腺苷、凝血酶和花生四烯酸引起的血小板聚集，其半数抑制浓度(IC50)分别为2.5、1.7、5.0、0.4和0.15mmol/L。
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综上所述，AAP是体内一种心源性活性肽，具有强大的抗心律失常、减轻心肌缺血、抑制血小板聚集和预防血栓形成等作用，在某些心血管疾病如心律失常的发病和防治中可能具有重要意义。但目前对AAP的分泌、代谢、调节、受体、作用机理以及与其它神经体液因素的相互作用和相互影响等尚未完全了解，尚有待于进一步研究。
(陈灏珠院士 审)
作者简介：尹瑞兴(1960-)，男(壮族)，广西武鸣县人，医学博士，内科教授，硕士研究生导师。从事心血管病的临床医疗、教学和科研工作。主要研究方向为心血管活性肽、血管生长因子和病毒感染与心血管病的关系。
参考文献：
[1]Aonuma S,Kohama Y,Akai K,et al.Studies on heart XIX:isolation of an atrial peptide that improves the rhythmicity of cultured myocardial cell clusters[J].Chem Pharm Bull,1980,28(11):3332-3339.
, 百拇医药
[2]Aonuma S,Kohama Y,Makino T,et al.Studies on heart XXI:amino acid sequence of antiarrhythmic peptide(AAP)isolated from atria[J].J Pharm Acobiodyn,1982,5(1):40-48.
[3]劳 明，檀进发，黄绍明，等.心律失常豚鼠、猕猴心脏心钠素和抗心律失常肽免疫组织化学研究[J].中国组织化学与细胞化学杂志，1995，4(4)：370-372.
[4]孙雅贤，马文领，张兴和，等.抗心律失常肽在大鼠肾内的分布[J].解剖学报，1996，27(3)：304-306.
[5]Kohama Y,Okimoto N,Mimura T,et al.A new antiarrhythmic peptide:N-3-(4-hydroxyphenyl)propionyl-Pro-Hyp-Gly-Ala-Gly[J].Chem Pharm Bull,1987,35(9):3928-3930.
, 百拇医药
[6]王来仪，汤 健.抗心律失常肽与异搏定抗实验性心律失常作用的比较[J].北京医科大学学报，1988，20(5)：330-332.
[7]Argentieri T,Cantor E,Wiggins JR.Antiarrhythmic peptide has no direct cardiac actions[J].Experientia,1989,45(8):737-738.
[8]Dhein S,Manicone N,Muller A,et al.A new synthetic antiarrhythmic peptide reduces dispersion of epicardial activation recovery interval and diminishes alterations of epicardial activation patterns induced by regional ischemia[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1994,350(2):174-184.
, 百拇医药
[9]Dhein S,Tudyka T,Therapeutic potential of antiarrhythmic peptides:cellular coupling as a new antiarrhythmic target[J].Drugs,1995,49(6):851-855.
[10]Dhein S,Manicone N,Gerwin R,et al.Actions of a new synthetic antiarrhythmic peptide in regional ischemia:a mapping study[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1994,349(Suppl):R55.
[11]Dhein S,Tudyka T,Schott M,et al.A new synthetic antiarrhythmic peptide enhances cellular coupling and reduces dispersion of potential duration[J].Pflugers Arch Eur J Physiol,1995,429(Suppl):R91.
, 百拇医药
[12]Muller A,Gottwald M,Tudyka T,et al.Increase in gap junction conductance by an antiarrhythmic peptide[J].Eur J Pharmacol,1997,327(1):65-72.
[13]Muller A,Schaefer T,Linke W,et al.Actions of the antiarrhythmic peptide AAP 10 on intercellular coupling[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol,1997,356(1):76-82.
[14]Dikshit M,Srivastava R,Kundu B,et al.Antiarrhythmic and antithrombotic effect of antiarrhythnic peptide and its synthetic anlogues[J].Indian J Exp Biol ,1988,26(11):874-876.
[15]Kohama Y,Iwabuchi K,Okabe M,et al.Potent platelet antiaggregant action of an antiarrhythmic peptide (AAP)[J].J Pharmacobiodyn,1986,9(2):182-188.
收稿日期：1999-11-15
修回日期：1999-12-28, 百拇医药