抗TNF物质在充血性心力衰竭治疗中的应用前景
作者：刘树文 杨欣国
单位：第四军医大学唐都医院心内科，陕西 西安 710038
关键词：心力衰竭，充血性；治疗；抗肿瘤坏死因子物质
心脏杂志000421摘 要：肿瘤坏死因子(TNF)在充血性心力衰竭的发生发展中起着重要的作用。TNF是一种具有负性肌力作用的促炎因子。TNF的生物学作用与充血性心衰的许多临床特征如左室功能不全、心肌肥厚、肺水肿等密切相关。TNF参与介导了充血性心力衰竭时心肌收缩功能障碍、血管舒缩功能的紊乱、心源恶液质、运动耐力下降等病理过程的发展。近来研究发现，一些制剂(药物)如：抗TNF抗体、腺苷、乙胺碘呋酮，Vesnarinone等可拮抗TNF的作用和/或抑制TNF的产生，从而对改善心功能和防止心衰恶化起重要作用。这些药物的应用可能改变心衰治疗格局，其前景已经受到重视。
中图分类号：R541.61 文献标识码：A 文章编号：1005-3271(2000)04-0312-02
, 百拇医药
肿瘤坏死因子(TNF)是免疫和炎性反应中关键介质，近年来发现在充血性心力衰竭患者血清中TNF浓度升高[1]。TNF能:①抑制心肌收缩力，改变肌细胞膜电位降低电压、参与肺水肿形成(Hocking等，1990)。②促进血管内凝血、刺激白细胞粘附活性[2]。③引起心肌功能障碍，参与心肌损伤及重构，鉴于此，目前人们正在积极研究影响肿瘤坏死因子的药物，这可能成为未来临床治疗心衰的一种新途径。
1 抗TNF抗体
Vincent等[3]发现，在抗TNF单克隆抗体治疗败血症休克时，患者有明显的心功能改善，提示外周循环TNF水平的下降会干预心衰的进展。实验性鼠病毒性心肌炎模型研究中发现，急性期TNF升高，血清中存在抗心肌抗体；给予外源性TNF产生心肌坏死和细胞浸润，加重心肌炎。给予TNF抗体可抑制实验鼠心肌损伤[4]，并改善其存活水平。另有研究结果显示TNF单克隆抗体可以挽救一部分濒临死亡的心肌细胞，减少心肌坏死面积，因而可明显改善心脏的舒缩功能，增加心脏作功。Ferrari等[5]最近研究认为TNF可直接作用于损伤的左心室肌，衰竭的心脏本身可以是TNF作用的靶器官。给AMI模型使用TNF单克隆抗体进行干预性治疗后心功能明显改善。TNF单抗抑制模型心肌损害的机制可能包括：①TNF被中和后心肌缺血区血管内皮细胞损伤减轻，从而改善缺血区的血管舒缩功能，改善微循环；②减缓中性粒细胞激活，改善微循环，减轻心肌细胞损伤，减少脂质过氧化；③减少TNF对左室的直接损伤。
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2 腺苷
研究证明腺苷能减弱单核细胞表达TNF的能力[6]。同时能明显延缓充血性心衰晚期综合征的发生[7]。腺苷在心肌缺血中有心脏保护作用，Daniel等研究发现，腺苷在抑制成年小鼠心室单核细胞及乳头肌产生TNF[8]；在新生的单核细胞中，腺苷使LPS诱导的钙离子改变正常化，并改善LPS诱导的心肌负性变力变时效应。研究结果表明腺苷明显减少心脏中TNF的水平。腺苷作用通过A2受体介
导，并受G蛋-腺苷酸环化酶途径调控(Cleland等，1987)。腺苷制剂可能是未来心衰治疗的新药物之一。
3 乙胺碘呋酮
乙胺碘呋酮治疗与心衰相关的心律失常的同时，伴有左心室功能改善及劳动耐力提高。这一效应与心律失常并不直接相关。近来的实验表明，胺碘酮并不能降低冠心病患者的死亡率和猝死率，但可减少或延缓缺血性心肌病患者最终发展为心衰及心脏死亡[9]，此结果与其它抗心律失常制剂形成鲜明对照。Matsumori等[10]发现，喹尼丁、丙吡胺、利多卡因使TNF产生增加，丙吡胺同时明显增加IL-6的产生，而胺碘酮却减少TNF，IL-6的产生，从而推测胺碘酮是通过调节炎性介质的产生而对心衰产生有益的效应的。研究发现，心衰患者使用乙胺碘呋酮治疗，左室射血分数提高，临床心衰指标改善，而且这些有益效应在患非缺血性心脏病患者中表现特别明显。乙胺碘呋酮能阻断内向整流K+通道，这一作用可能与其抑制炎性介质的释放有关联[11]。
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4 磷酸二酯酶抑制剂
近年来的实验研究发现，有些用于治疗心衰的药物能通过多种途径调节炎性介质产生Vesnarinone(维那利农，一种新的人工合成的磷酸二酯酶抑制剂)，可使患者临床症状缓解，存活率提高，生命质量提高[12]；抑制TNF的产生，并能抑制TNF作用，从而能防止或逆转心衰患者心肌功能障碍及重构。有报道认为，Vesnarinone一方面通过磷酸二酯酶的抑制作用降低TNF的产生；另一方面，它也是一种K+通道拮抗剂，通过减少K+流，抑制TNF等炎症介质活性，有人认为这可能是维那利农抗心衰作用的主要机制。
5 其它
近年来发现，己酮可可碱(血管扩张药)能减少健康自愿者体内体外的肿瘤坏死因子产生(Wauge等，1990)，鱼油能抑制肿瘤坏死因子的产生，这可能成为治疗心衰的一种方法(Endres等，1989)。皮质类固醇也可抑制人体TNF的产生。强心甙毒毛花甙G抑制由LPS诱导人体单核细胞产生TNF[13]。另外环加氧酶抑制剂，PGE2，某些蛋白酶抑制剂可不同程度地拮抗TNF的生物学活性，但它们在心衰治疗中的应用尚无报道。
, 百拇医药
参考文献：
[1] Katz SD,Rao R,Berman JW,et al. Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patient with congestive heart failure[J]. Circulation,1994;90:12.
[2] Van der poll T,Bueller HR,Cate HT,et al. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subject[J]. N Engl J Med,1990;322:1622.
[3] Odeh M. Tumor necrosis factor-alpha as a myocardial depressant substance[J]. In J Cardiol,1993;42:231.
, http://www.100md.com
[4] Yamada T,Mastsamori A, Sasayma S,et al. Therapeutic effect of anti-tumor necrosis factor-α antibody on the murine of viral myocarditis induced by encephcelomyocarditis virus[J]. Circulation,1994;99:846.
[5] Fenai R,Bachtti T,Contorini R,et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degress of congestive heart failure[J]. Circulation,1995;92:1479.
[6] Sajjadi FG,Takabayshi K,Foster AC,et al. Inhibition of TNF expression by adenosine:role of A3 adenosine receptors[J]. J Immunol,1996;156:3435.
, 百拇医药
[7] Loh E,Rebbeck TR,Mahoney PD,et al. Apreviously unrecongnized disease modifying locus associated with increased survival in patients with andvanced heart failure[J],Circulation,1996;94(8,suppl I):I-434.
[8] Daniel R,Wagner MD,Feldman MD,et al. Adenosine inhibits lipopolysaccharide induced secretion of tumor necrosis factor-α in the failing human heart[J]. Circulation,1998;97:521.
[9] Singh SN,Fletcher RD,Fisher SG,et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and a symptomatic ventricular arrhythmia:Survival trial of antiarrhythmic therapy in congestive heart failure[J]. N Engl J Med,1995;333:77.
, 百拇医药
[10] Matsumori A,Ono K,Nishio R,et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-α by human mononuclear cells:A possible mechanism for its effect in heart failure[J]. Circulation,1997;96(5):1386.
[11] Socto R,Kourni S,Singer DH,et al. Amiodarone blocks the inward rectifier potassium channel in isolated guinea pig ventricular cells[J]. J Pharmacol Exp Ther,1994;629:1213.
[12] Matsuis S,Matsumori A,Matoba,et al. Treatment of virus-induced myocardial injury with a novel immunomodulating agent,vesnarinone:suppression of natural killer cell activity and tumor necrosis factor-α production[J]. J Clin Invest,1994;94:1212.
[13] Matsumori A,Ono K,Nishio R,et al. Modulation of cytokine production and protection ouabain[J]. Circulation,1997;96:1501.
(收稿 1999-05-05), 百拇医药
单位：第四军医大学唐都医院心内科，陕西 西安 710038
关键词：心力衰竭，充血性；治疗；抗肿瘤坏死因子物质
心脏杂志000421摘 要：肿瘤坏死因子(TNF)在充血性心力衰竭的发生发展中起着重要的作用。TNF是一种具有负性肌力作用的促炎因子。TNF的生物学作用与充血性心衰的许多临床特征如左室功能不全、心肌肥厚、肺水肿等密切相关。TNF参与介导了充血性心力衰竭时心肌收缩功能障碍、血管舒缩功能的紊乱、心源恶液质、运动耐力下降等病理过程的发展。近来研究发现，一些制剂(药物)如：抗TNF抗体、腺苷、乙胺碘呋酮，Vesnarinone等可拮抗TNF的作用和/或抑制TNF的产生，从而对改善心功能和防止心衰恶化起重要作用。这些药物的应用可能改变心衰治疗格局，其前景已经受到重视。
中图分类号：R541.61 文献标识码：A 文章编号：1005-3271(2000)04-0312-02
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肿瘤坏死因子(TNF)是免疫和炎性反应中关键介质，近年来发现在充血性心力衰竭患者血清中TNF浓度升高[1]。TNF能:①抑制心肌收缩力，改变肌细胞膜电位降低电压、参与肺水肿形成(Hocking等，1990)。②促进血管内凝血、刺激白细胞粘附活性[2]。③引起心肌功能障碍，参与心肌损伤及重构，鉴于此，目前人们正在积极研究影响肿瘤坏死因子的药物，这可能成为未来临床治疗心衰的一种新途径。
1 抗TNF抗体
Vincent等[3]发现，在抗TNF单克隆抗体治疗败血症休克时，患者有明显的心功能改善，提示外周循环TNF水平的下降会干预心衰的进展。实验性鼠病毒性心肌炎模型研究中发现，急性期TNF升高，血清中存在抗心肌抗体；给予外源性TNF产生心肌坏死和细胞浸润，加重心肌炎。给予TNF抗体可抑制实验鼠心肌损伤[4]，并改善其存活水平。另有研究结果显示TNF单克隆抗体可以挽救一部分濒临死亡的心肌细胞，减少心肌坏死面积，因而可明显改善心脏的舒缩功能，增加心脏作功。Ferrari等[5]最近研究认为TNF可直接作用于损伤的左心室肌，衰竭的心脏本身可以是TNF作用的靶器官。给AMI模型使用TNF单克隆抗体进行干预性治疗后心功能明显改善。TNF单抗抑制模型心肌损害的机制可能包括：①TNF被中和后心肌缺血区血管内皮细胞损伤减轻，从而改善缺血区的血管舒缩功能，改善微循环；②减缓中性粒细胞激活，改善微循环，减轻心肌细胞损伤，减少脂质过氧化；③减少TNF对左室的直接损伤。
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2 腺苷
研究证明腺苷能减弱单核细胞表达TNF的能力[6]。同时能明显延缓充血性心衰晚期综合征的发生[7]。腺苷在心肌缺血中有心脏保护作用，Daniel等研究发现，腺苷在抑制成年小鼠心室单核细胞及乳头肌产生TNF[8]；在新生的单核细胞中，腺苷使LPS诱导的钙离子改变正常化，并改善LPS诱导的心肌负性变力变时效应。研究结果表明腺苷明显减少心脏中TNF的水平。腺苷作用通过A2受体介
导，并受G蛋-腺苷酸环化酶途径调控(Cleland等，1987)。腺苷制剂可能是未来心衰治疗的新药物之一。
3 乙胺碘呋酮
乙胺碘呋酮治疗与心衰相关的心律失常的同时，伴有左心室功能改善及劳动耐力提高。这一效应与心律失常并不直接相关。近来的实验表明，胺碘酮并不能降低冠心病患者的死亡率和猝死率，但可减少或延缓缺血性心肌病患者最终发展为心衰及心脏死亡[9]，此结果与其它抗心律失常制剂形成鲜明对照。Matsumori等[10]发现，喹尼丁、丙吡胺、利多卡因使TNF产生增加，丙吡胺同时明显增加IL-6的产生，而胺碘酮却减少TNF，IL-6的产生，从而推测胺碘酮是通过调节炎性介质的产生而对心衰产生有益的效应的。研究发现，心衰患者使用乙胺碘呋酮治疗，左室射血分数提高，临床心衰指标改善，而且这些有益效应在患非缺血性心脏病患者中表现特别明显。乙胺碘呋酮能阻断内向整流K+通道，这一作用可能与其抑制炎性介质的释放有关联[11]。
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4 磷酸二酯酶抑制剂
近年来的实验研究发现，有些用于治疗心衰的药物能通过多种途径调节炎性介质产生Vesnarinone(维那利农，一种新的人工合成的磷酸二酯酶抑制剂)，可使患者临床症状缓解，存活率提高，生命质量提高[12]；抑制TNF的产生，并能抑制TNF作用，从而能防止或逆转心衰患者心肌功能障碍及重构。有报道认为，Vesnarinone一方面通过磷酸二酯酶的抑制作用降低TNF的产生；另一方面，它也是一种K+通道拮抗剂，通过减少K+流，抑制TNF等炎症介质活性，有人认为这可能是维那利农抗心衰作用的主要机制。
5 其它
近年来发现，己酮可可碱(血管扩张药)能减少健康自愿者体内体外的肿瘤坏死因子产生(Wauge等，1990)，鱼油能抑制肿瘤坏死因子的产生，这可能成为治疗心衰的一种方法(Endres等，1989)。皮质类固醇也可抑制人体TNF的产生。强心甙毒毛花甙G抑制由LPS诱导人体单核细胞产生TNF[13]。另外环加氧酶抑制剂，PGE2，某些蛋白酶抑制剂可不同程度地拮抗TNF的生物学活性，但它们在心衰治疗中的应用尚无报道。
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参考文献：
[1] Katz SD,Rao R,Berman JW,et al. Pathophysiological correlates of increased serum tumor necrosis factor in patient with congestive heart failure[J]. Circulation,1994;90:12.
[2] Van der poll T,Bueller HR,Cate HT,et al. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subject[J]. N Engl J Med,1990;322:1622.
[3] Odeh M. Tumor necrosis factor-alpha as a myocardial depressant substance[J]. In J Cardiol,1993;42:231.
, http://www.100md.com
[4] Yamada T,Mastsamori A, Sasayma S,et al. Therapeutic effect of anti-tumor necrosis factor-α antibody on the murine of viral myocarditis induced by encephcelomyocarditis virus[J]. Circulation,1994;99:846.
[5] Fenai R,Bachtti T,Contorini R,et al. Tumor necrosis factor soluble receptors in patients with various degress of congestive heart failure[J]. Circulation,1995;92:1479.
[6] Sajjadi FG,Takabayshi K,Foster AC,et al. Inhibition of TNF expression by adenosine:role of A3 adenosine receptors[J]. J Immunol,1996;156:3435.
, 百拇医药
[7] Loh E,Rebbeck TR,Mahoney PD,et al. Apreviously unrecongnized disease modifying locus associated with increased survival in patients with andvanced heart failure[J],Circulation,1996;94(8,suppl I):I-434.
[8] Daniel R,Wagner MD,Feldman MD,et al. Adenosine inhibits lipopolysaccharide induced secretion of tumor necrosis factor-α in the failing human heart[J]. Circulation,1998;97:521.
[9] Singh SN,Fletcher RD,Fisher SG,et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and a symptomatic ventricular arrhythmia:Survival trial of antiarrhythmic therapy in congestive heart failure[J]. N Engl J Med,1995;333:77.
, 百拇医药
[10] Matsumori A,Ono K,Nishio R,et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-α by human mononuclear cells:A possible mechanism for its effect in heart failure[J]. Circulation,1997;96(5):1386.
[11] Socto R,Kourni S,Singer DH,et al. Amiodarone blocks the inward rectifier potassium channel in isolated guinea pig ventricular cells[J]. J Pharmacol Exp Ther,1994;629:1213.
[12] Matsuis S,Matsumori A,Matoba,et al. Treatment of virus-induced myocardial injury with a novel immunomodulating agent,vesnarinone:suppression of natural killer cell activity and tumor necrosis factor-α production[J]. J Clin Invest,1994;94:1212.
[13] Matsumori A,Ono K,Nishio R,et al. Modulation of cytokine production and protection ouabain[J]. Circulation,1997;96:1501.
(收稿 1999-05-05), 百拇医药