急性白血病150例长期生存患者的临床分析
作者：王小钦林果为 王军 王倩 林佩娣
单位：王小钦(上海华山医院血液科上海，200040)；林果为(上海市白血病协作组)；王军(上海市白血病协作组)；王倩(上海市白血病协作组)；林佩娣(上海市白血病协作组)
关键词：白血病；急性；长期存活患者
临床血液学杂志000406 摘要 目的：总结上海市近10年来急性白血病150例长期生存患者的临床资料。方法：采用病例分析方法。结果：150例5年以上长期生存者中，急性粒细胞白血病(AML)65例, 急性淋巴细胞白血病(ALL) 81例, 其它类型4例。M3和L1的病例数较多。长期生存组患者发病时较年轻，2～10岁儿童占33.3%，青壮年约占50%。与非长期生存组患者比较，长期生存患者白细胞数较低，血小板数较高(均为P<0.05)。AML总化疗时间>3年或≤3年中位生存时间无差别，ALL化疗时间≤3年者中位生存时间较短。结论：白血病类型、年龄、白血病负荷指标WBC及血小板数是影响急性白血病患者长期生存的重要因素。
, 百拇医药
Analysis of 150 long-term survival patients with acute leukemia
WANG Xiao-qin
(Shanghai Huashan Hospital, Shanghai 200040)
LIN Guo-wei WANG Jun WANG Qian LIN Pei-di
(Shanghai Leukemia Cooperative Group)
Abstract Objective:To sum up the clinical characteristics in 5-year long-term survivors with acute leukemia.Methods:Clinical case report was used.Results:Between 1984 and 1994, 1028 patients with acute leukemia were enrolled in Shanghai. One hundred fifty patients entered 5-year long-term survival group, 65 with acute myeloid leukemia and 81 with acute lymphocytic leukemia. M3 and L1 subtype had better prognosis. About 33.3% of 150 long-term survivors was children aged 2 to 10 years, 50% was adults aged 21 to 60 years. The long-term survivors had lower white blood cell count and higher blood platelet count compared to other patients. The total chemotherapy time was recommended 3 years for acute myeloid leukemia and 3～5 years for acute lymphocytic leukemia.Conclusion:The subtype, age,white blood cell count,platelet count are important factors which could influent the long survive time of acute leukemia patients.
, 百拇医药
Key words Leukemia,acute Long-term survival patients
急性白血病(AL)的长期预后尚不令人满意，能够达到5年以上长期生存的病例不很多, 现将上海市白血病协作组1984～1994年AL患者中存活5年以上的150例患者作一总结。
1 资料与方法
1.1 病例来源
上海市白血病协作组采用统一的登记表，从1984年1月1日～1994年12月31日共登记2864例新发AL住院患者，其中上海市患者1379例，外地患者1485例，因为外地患者失访率高，所以选择上海市患者为研究对象，所有患者均随访到死亡或1996年12月31日为止，失访149人，失访率为10.8%。1379例中1992年1月1日之前确诊的有1028例(即随访≥5年)，其中150例达到5年或5年以上长期生存，878例未达到5年长期生存。
, 百拇医药
1.2 诊断和疗效标准
形态学诊断和分型标准按照FAB标准。疗效标准按照1987年全国白血病化学治疗讨论会确定的标准，生存时间是指从确诊日到死亡或随访之日，长期生存是指自确诊之日起，存活时间(无病或带病)达5年或5年以上〔1〕。
1.3 统计学方法
应用STATA软件，t检验用于比较正态分布的计量资料， 非参数检验用于非正态分布数据，卡方检验用于比较计数资料，Logrank 时序检验用于计算中位生存时间。
2 结果
2.1 150例长期生存患者一般情况、白血病类型
150例中男77例，女73例。150例长期生存者平均发病年龄25岁(1～64岁)， 2～10岁儿童33.3%，21～60岁49.3%, 大于60岁的老年人比例较少；非长期生存者平均发病年龄38岁(1～90岁)，2～10岁儿童比例较少，老年人比例较高，见表1。150例患者中位生存时间4157 d，最长为5760 d(约16年)。无病生存112例，带病生存38例。150例中急性粒细胞白血病(AML) 65例,其中M2和M3比例较高；急性淋巴细胞白血病(ALL)81例, 其中L1占56.8%(表2)；未分类急性白血病1例，混合性急性白血病1例，低增生性白血病2例。
, 百拇医药
表1 长期生存者和非长期生存者年龄分布 年 龄
(岁)
长期生存者
例数 %
非长期生存者
例数 %
<2
9 6.0
6 0.7
2～10
50 33.3
141 16.1
, http://www.100md.com
11～20
12 8.0
82 9.3
21～40
44 29.3
263 30.0
41～60
30 20.0
202 23.0
>60
5 3.3
184 21.0
, 百拇医药
合计
150 100.0
878 100.0
表2 长期生存者和非长期生存者FAB亚型比较 FAB分型
长期生存者
例数 %
非长期生存者
例数 %
AML
65
562
M1
, 百拇医药
2 3.1
50 8.9
M2
18 27.7
127 22.6
M3
24 36.9
113 20.1
M4
6 9.2
89 15.8
M5
, 百拇医药
13 20.0
158 28.1
M6
1 1.5
23 4.1
M7
1 1.5
2 0.4
ALL
81
286
L1
, http://www.100md.com
46 56.8
124 43.4
L2
28 34.6
139 48.6
L3
7 8.6
23 8.0
其它
4
30
合计
, 百拇医药
150
878
2.2 长期生存患者发病时临床特征
发病时实验室检查见表3。长期生存组中血小板数较高，白细胞数较低，只有2例患者(1.3%)白细胞数大于100×109/L，而在非长期生存患者中有118例(13.4%)是高白细胞性白血病。发病时是否存在感染、DIC，是否有肝脾或淋巴结肿大，两组患者均无显著性差异(均为P>0.05)。
2.3 诱导缓解方案
在65例AML患者中，用HOAP(高三尖杉酯碱+长春新碱+阿糖胞苷+泼尼松)方案诱导缓解31例, HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)方案11例，DA(柔红霉素+阿糖胞苷)方案11例，全反式维甲酸6例，阿霉素+阿糖胞苷3例，HA+VP16(依托泊甙)1例，DA+VP16方案1例，DA+6-TG(6-硫代鸟嘌呤)1例。ALL 81例，用VP(长春新碱+泼尼松)诱导缓解26例，VDLP(VP+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶)16例，VDP 11例，VP+CTX (环磷酰胺) 9例，VP+阿霉素7例， VP+MTX (甲氨喋呤) 4例，VP+左旋门冬酰胺酶4例，VP+VP16方案2例，VP+6-MP(6-巯基嘌呤)2例。
, 百拇医药
2.4 缓解后治疗
AML缓解后以原方案，或HA、DA、中剂量Ara-C序贯治疗。ALL缓解后治疗用原方案，大剂量MTX强化，继以6-MP、MTX、CTX维持治疗，并给予预防性MTX鞘内注射, 在81例ALL中2例发病时有CNSL，经化疗和鞘内注射化疗后缓解。
化疗持续时间对生存时间的影响：150例长期生存患者中AML患者65例，化疗时间≤3年者43例，化疗时间>3年者22例，中位生存时间分别为2660 d和2280 d，无显著性差异(χ2=0.21，P＝0.65)。ALL患者81例，化疗时间>3年26例，化疗时间≤3年55例，中位生存时间分别为3243 d和2281 d，差异有显著性意义(χ2=6.67, P＝0.01)。表3 长期生存者和非长期生存者发病时实验室指标的比较 指 标
长期生存组
, 百拇医药
(150例)
非长期生存组
(878例)
t
P
血小板/(×109.L-1)
70.6±51.3
59.3±49.9
2.55
<0.05
白细胞/(×109.L-1)
, 百拇医药
6.6(1～82.6)1)
10.3(1.25～163)1)
5.47
<0.052)
骨髓原+(早)幼/%
77.0±35.8
73.8±42.0
0.90
>0.05
血红蛋白/(g.L-1)
, 百拇医药 71.5±22.9
72.9±27.7
0.59
>0.05
1)中位数(90%区间)； 2) 非参数检验3 讨论
急性白血病5年长期生存率不高，成人AML和ALL约在10%～35%〔2～4〕，相对而言儿童5年长期生存率较高，ALL为50%左右〔5〕。各家报道数据相差很大，可能与其病例存在选择性偏倚有关系。本研究5年长期生存率为14.6%(150/1028)。
白血病类型是影响长期生存的关键，本研究中长期生存组M3和L1亚型的比例高于非长期生存组。FAB各亚型中M3预后较好，M3在诱导缓解期容易死于出血等并发症，但一旦获得完全缓解，长期生存的可能性更大，这与其疾病本身的生物学特点有关〔6〕。
, http://www.100md.com
年龄是影响白血病患者生存的一个重要因素，长期生存者发病时平均年龄要比非长期生存者低13岁，在长期生存组中老年人比例(3.3%)明显低于非长期生存组(21.0%)。儿童2～10岁患者中白血病类型以普通型ALL较多，其预后较好，本研究150例长期生存病例中2～10岁儿童占1/3。
白血病负荷指标如WBC数、血小板数和原始细胞百分比对预后有影响。绝大多数学者认为诊断时的外周血WBC是重要的预后因素〔7，8〕， 本研究支持这一观点。
化疗是治疗白血病的主要方法，但长期化疗会改变白血病细胞特征，影响机体抗白血病能力及正常造血功能， 所以化疗剂量、何时停止化疗、化疗时间长短历来存在争议。近年来有主张强烈化疗后，只用1～2次巩固治疗，而不进行维持治疗，其预后并不比维持化疗差〔8〕。Schiffer也报道第1年内病死率和复发率都最高,1～2年后下降, 3～4年后降到很低〔9〕, 所以建议完全缓解后化疗时间3年比较合适。本研究发现，在长期生存AML患者中化疗时间≤3年和>3年的生存时间并无明显差异，但对于ALL患者化疗时间以>3年为好。
, http://www.100md.com
(上海市白血病协作组：上海市瑞金医院、新华医院、中山医院、 长海医院、华山医院、长征医院、儿童医院、仁济医院、儿科医院、上海市第一人民医院、上海铁路局中心医院、上海杨浦区中心医院、上海市第六人民医院、上海卢湾区中心医院、上海金山石化医院、华东医院、上海川沙县人民医院、上海静安区中心医院、上海市第九人民医院、解放军455医院、上海纺织局第三医院、上海黄浦区中心医院、上海建工医院、上海青浦县中心医院、上海东方医院、上海曙光医院、上海纺织局第一医院、上海岳阳医院、利群医院)
参考文献
[1]全国白血病化学治疗讨论会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志,1988，9：183～184
[2]Finnish Leukaemia Group. Long-term survival in acute lymphoblastic leukaemia in adults: a prospective study of 51 patients. Eur J Haematol, 1992,48:75～82
, http://www.100md.com
[3]Ho T C, Tefferi A, Su J G, et al. Acute lymphocytic leukemia in adults: A retrospective study and analysis of current management options. Mayo Clin Pro, 1994,69:937～948
[4]Bennett J M, Andersent J W,Cassileth P. Long term survival in acute myeloid leukemia: the Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) experience. Leuk Res, 1991,15:223～227
[5]Childhood ALL Collaborative Group. Duration and intensity of maintenance chemotherapy in acute lymphoblastic leukaemia: overview of 42 trials involving 12000 randomised children. Lancet, 1996, 347:1783～1788
, 百拇医药
[6]Swansbury G T, Lawler S D, Alimena G, et al. Long-term survival in acute myelogenous leukemia: A second follow-up of the Fourth International Workshop on chromosomes in leukemia. Cancer Genet Cytogenet, 1994,73:1～7
[7]Bandini G, Zuffa E, Rosti G, et al.Long-term outcome of adults with acute myelogenous leukemia: results of a prospective, randomized study of chemotherapy with a minimal follow-up of 7 years. Br J Haematol, 1991, 77:486～490
, http://www.100md.com
[8]Mandelli F, Annino L,Rotoli B. The GIMEMA ALL 0183 trial: analysis of 10-year follow-up.Br J Haematol, 1996, 92:665～672
[9]Schiffer C A, Dodge R, Larson R A. Long-term follow-up of Cancer and Leukemia Group B studies in acute myeloid leukemia. Cancer, 1997, 80(11 suppl): 2210～2214
(收稿 1999-08-23), 百拇医药
单位：王小钦(上海华山医院血液科上海，200040)；林果为(上海市白血病协作组)；王军(上海市白血病协作组)；王倩(上海市白血病协作组)；林佩娣(上海市白血病协作组)
关键词：白血病；急性；长期存活患者
临床血液学杂志000406 摘要 目的：总结上海市近10年来急性白血病150例长期生存患者的临床资料。方法：采用病例分析方法。结果：150例5年以上长期生存者中，急性粒细胞白血病(AML)65例, 急性淋巴细胞白血病(ALL) 81例, 其它类型4例。M3和L1的病例数较多。长期生存组患者发病时较年轻，2～10岁儿童占33.3%，青壮年约占50%。与非长期生存组患者比较，长期生存患者白细胞数较低，血小板数较高(均为P<0.05)。AML总化疗时间>3年或≤3年中位生存时间无差别，ALL化疗时间≤3年者中位生存时间较短。结论：白血病类型、年龄、白血病负荷指标WBC及血小板数是影响急性白血病患者长期生存的重要因素。
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Analysis of 150 long-term survival patients with acute leukemia
WANG Xiao-qin
(Shanghai Huashan Hospital, Shanghai 200040)
LIN Guo-wei WANG Jun WANG Qian LIN Pei-di
(Shanghai Leukemia Cooperative Group)
Abstract Objective:To sum up the clinical characteristics in 5-year long-term survivors with acute leukemia.Methods:Clinical case report was used.Results:Between 1984 and 1994, 1028 patients with acute leukemia were enrolled in Shanghai. One hundred fifty patients entered 5-year long-term survival group, 65 with acute myeloid leukemia and 81 with acute lymphocytic leukemia. M3 and L1 subtype had better prognosis. About 33.3% of 150 long-term survivors was children aged 2 to 10 years, 50% was adults aged 21 to 60 years. The long-term survivors had lower white blood cell count and higher blood platelet count compared to other patients. The total chemotherapy time was recommended 3 years for acute myeloid leukemia and 3～5 years for acute lymphocytic leukemia.Conclusion:The subtype, age,white blood cell count,platelet count are important factors which could influent the long survive time of acute leukemia patients.
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Key words Leukemia,acute Long-term survival patients
急性白血病(AL)的长期预后尚不令人满意，能够达到5年以上长期生存的病例不很多, 现将上海市白血病协作组1984～1994年AL患者中存活5年以上的150例患者作一总结。
1 资料与方法
1.1 病例来源
上海市白血病协作组采用统一的登记表，从1984年1月1日～1994年12月31日共登记2864例新发AL住院患者，其中上海市患者1379例，外地患者1485例，因为外地患者失访率高，所以选择上海市患者为研究对象，所有患者均随访到死亡或1996年12月31日为止，失访149人，失访率为10.8%。1379例中1992年1月1日之前确诊的有1028例(即随访≥5年)，其中150例达到5年或5年以上长期生存，878例未达到5年长期生存。
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1.2 诊断和疗效标准
形态学诊断和分型标准按照FAB标准。疗效标准按照1987年全国白血病化学治疗讨论会确定的标准，生存时间是指从确诊日到死亡或随访之日，长期生存是指自确诊之日起，存活时间(无病或带病)达5年或5年以上〔1〕。
1.3 统计学方法
应用STATA软件，t检验用于比较正态分布的计量资料， 非参数检验用于非正态分布数据，卡方检验用于比较计数资料，Logrank 时序检验用于计算中位生存时间。
2 结果
2.1 150例长期生存患者一般情况、白血病类型
150例中男77例，女73例。150例长期生存者平均发病年龄25岁(1～64岁)， 2～10岁儿童33.3%，21～60岁49.3%, 大于60岁的老年人比例较少；非长期生存者平均发病年龄38岁(1～90岁)，2～10岁儿童比例较少，老年人比例较高，见表1。150例患者中位生存时间4157 d，最长为5760 d(约16年)。无病生存112例，带病生存38例。150例中急性粒细胞白血病(AML) 65例,其中M2和M3比例较高；急性淋巴细胞白血病(ALL)81例, 其中L1占56.8%(表2)；未分类急性白血病1例，混合性急性白血病1例，低增生性白血病2例。
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表1 长期生存者和非长期生存者年龄分布 年 龄
(岁)
长期生存者
例数 %
非长期生存者
例数 %
<2
9 6.0
6 0.7
2～10
50 33.3
141 16.1
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11～20
12 8.0
82 9.3
21～40
44 29.3
263 30.0
41～60
30 20.0
202 23.0
>60
5 3.3
184 21.0
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合计
150 100.0
878 100.0
表2 长期生存者和非长期生存者FAB亚型比较 FAB分型
长期生存者
例数 %
非长期生存者
例数 %
AML
65
562
M1
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2 3.1
50 8.9
M2
18 27.7
127 22.6
M3
24 36.9
113 20.1
M4
6 9.2
89 15.8
M5
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13 20.0
158 28.1
M6
1 1.5
23 4.1
M7
1 1.5
2 0.4
ALL
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L1
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46 56.8
124 43.4
L2
28 34.6
139 48.6
L3
7 8.6
23 8.0
其它
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合计
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150
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2.2 长期生存患者发病时临床特征
发病时实验室检查见表3。长期生存组中血小板数较高，白细胞数较低，只有2例患者(1.3%)白细胞数大于100×109/L，而在非长期生存患者中有118例(13.4%)是高白细胞性白血病。发病时是否存在感染、DIC，是否有肝脾或淋巴结肿大，两组患者均无显著性差异(均为P>0.05)。
2.3 诱导缓解方案
在65例AML患者中，用HOAP(高三尖杉酯碱+长春新碱+阿糖胞苷+泼尼松)方案诱导缓解31例, HA(高三尖杉酯碱+阿糖胞苷)方案11例，DA(柔红霉素+阿糖胞苷)方案11例，全反式维甲酸6例，阿霉素+阿糖胞苷3例，HA+VP16(依托泊甙)1例，DA+VP16方案1例，DA+6-TG(6-硫代鸟嘌呤)1例。ALL 81例，用VP(长春新碱+泼尼松)诱导缓解26例，VDLP(VP+柔红霉素+左旋门冬酰胺酶)16例，VDP 11例，VP+CTX (环磷酰胺) 9例，VP+阿霉素7例， VP+MTX (甲氨喋呤) 4例，VP+左旋门冬酰胺酶4例，VP+VP16方案2例，VP+6-MP(6-巯基嘌呤)2例。
, 百拇医药
2.4 缓解后治疗
AML缓解后以原方案，或HA、DA、中剂量Ara-C序贯治疗。ALL缓解后治疗用原方案，大剂量MTX强化，继以6-MP、MTX、CTX维持治疗，并给予预防性MTX鞘内注射, 在81例ALL中2例发病时有CNSL，经化疗和鞘内注射化疗后缓解。
化疗持续时间对生存时间的影响：150例长期生存患者中AML患者65例，化疗时间≤3年者43例，化疗时间>3年者22例，中位生存时间分别为2660 d和2280 d，无显著性差异(χ2=0.21，P＝0.65)。ALL患者81例，化疗时间>3年26例，化疗时间≤3年55例，中位生存时间分别为3243 d和2281 d，差异有显著性意义(χ2=6.67, P＝0.01)。表3 长期生存者和非长期生存者发病时实验室指标的比较 指 标
长期生存组
, 百拇医药
(150例)
非长期生存组
(878例)
t
P
血小板/(×109.L-1)
70.6±51.3
59.3±49.9
2.55
<0.05
白细胞/(×109.L-1)
, 百拇医药
6.6(1～82.6)1)
10.3(1.25～163)1)
5.47
<0.052)
骨髓原+(早)幼/%
77.0±35.8
73.8±42.0
0.90
>0.05
血红蛋白/(g.L-1)
, 百拇医药 71.5±22.9
72.9±27.7
0.59
>0.05
1)中位数(90%区间)； 2) 非参数检验3 讨论
急性白血病5年长期生存率不高，成人AML和ALL约在10%～35%〔2～4〕，相对而言儿童5年长期生存率较高，ALL为50%左右〔5〕。各家报道数据相差很大，可能与其病例存在选择性偏倚有关系。本研究5年长期生存率为14.6%(150/1028)。
白血病类型是影响长期生存的关键，本研究中长期生存组M3和L1亚型的比例高于非长期生存组。FAB各亚型中M3预后较好，M3在诱导缓解期容易死于出血等并发症，但一旦获得完全缓解，长期生存的可能性更大，这与其疾病本身的生物学特点有关〔6〕。
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年龄是影响白血病患者生存的一个重要因素，长期生存者发病时平均年龄要比非长期生存者低13岁，在长期生存组中老年人比例(3.3%)明显低于非长期生存组(21.0%)。儿童2～10岁患者中白血病类型以普通型ALL较多，其预后较好，本研究150例长期生存病例中2～10岁儿童占1/3。
白血病负荷指标如WBC数、血小板数和原始细胞百分比对预后有影响。绝大多数学者认为诊断时的外周血WBC是重要的预后因素〔7，8〕， 本研究支持这一观点。
化疗是治疗白血病的主要方法，但长期化疗会改变白血病细胞特征，影响机体抗白血病能力及正常造血功能， 所以化疗剂量、何时停止化疗、化疗时间长短历来存在争议。近年来有主张强烈化疗后，只用1～2次巩固治疗，而不进行维持治疗，其预后并不比维持化疗差〔8〕。Schiffer也报道第1年内病死率和复发率都最高,1～2年后下降, 3～4年后降到很低〔9〕, 所以建议完全缓解后化疗时间3年比较合适。本研究发现，在长期生存AML患者中化疗时间≤3年和>3年的生存时间并无明显差异，但对于ALL患者化疗时间以>3年为好。
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(上海市白血病协作组：上海市瑞金医院、新华医院、中山医院、 长海医院、华山医院、长征医院、儿童医院、仁济医院、儿科医院、上海市第一人民医院、上海铁路局中心医院、上海杨浦区中心医院、上海市第六人民医院、上海卢湾区中心医院、上海金山石化医院、华东医院、上海川沙县人民医院、上海静安区中心医院、上海市第九人民医院、解放军455医院、上海纺织局第三医院、上海黄浦区中心医院、上海建工医院、上海青浦县中心医院、上海东方医院、上海曙光医院、上海纺织局第一医院、上海岳阳医院、利群医院)
参考文献
[1]全国白血病化学治疗讨论会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志,1988，9：183～184
[2]Finnish Leukaemia Group. Long-term survival in acute lymphoblastic leukaemia in adults: a prospective study of 51 patients. Eur J Haematol, 1992,48:75～82
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(收稿 1999-08-23), 百拇医药