乙亚胺、乙双吗啉治疗银屑病致急性非淋巴细胞白血病17例临床分析
作者：刘建新 陶淬萃 顾伟仪 郝瑞军 吕昕 李春迎 句国栋 徐正慧 王景明
单位：刘建新(天津河西医院血液内科天津，300202)；陶淬萃(天津河西医院血液内科天津，300202)；顾伟仪(天津河西医院血液内科天津，300202)；郝瑞军(天津河西医院血液内科天津，300202)；吕昕(天津河西医院血液内科天津，300202)；李春迎(天津河西医院血液内科天津，300202)；句国栋(天津河西医院血液内科天津，300202)；徐正慧(天津河西医院血液内科天津，300202)；王景明(天津河西医院血液内科天津，300202)
关键词：
临床血液学杂志000416 近年来，乙亚胺、乙双吗啉治疗银屑病所致的急性非淋巴细胞白血病(ANLL)越来越引起关注。我们10年来共收治此类患者17例，现将其临床特点及治疗情况总结如下。
, http://www.100md.com 1 临床资料
1.1 一般资料
自1987年10月至1998年10月，我们收治了17例治疗相关性ANLL患者，男12例、女5例，发病中位年龄39.6岁(18～62岁)。
1.2 银屑病病程及其治疗情况
17例患者银屑病病史2～29年，平均11.9年，分别间断服用乙亚胺、乙双吗啉或两药兼用。服药时间2～19年，所服药物总剂量：乙亚胺10～360 g，平均113.6 g；乙双吗啉2～440 g，平均117.8 g，从服药时间到发生白血病时间2～19年，平均6.4年。
1.3 白血病临床表现、血液学改变及治疗
17例患者主要临床表现有乏力、头晕、头痛、耳鸣、纳差、发热、皮肤粘膜出血，部分病例有口腔粘膜溃疡，牙龈增生，有或无胸骨压痛，5例患者有肝、脾或淋巴结肿大，3例患者有髓外白血病浸润。7例患者入院时进行了染色体检查，其中1例有7 q-，3例有t(15；17)改变，其它染色体异常还有3p-、17 q-、-13、-8、-18、+21。17例患者经治疗，其疗效可评诂者15例，其余2例中，1例于开始治疗第2天自动出院，另1例于治疗第6天死于脑出血。17例白血病患者血液学改变，治疗情况及预后见表1。
, 百拇医药
表1 17例治疗相关性白血病患者血液学改变、治疗及预后 例
号
分
型
血常规
骨髓
诱导
治疗
达CR
时间(d)
CR
巩固
, 百拇医药
治疗
CR期
(月)
生存期
(月)
Hb/
(g.
L-1)
WBC/
(×109
.L-1)
BPC/
, 百拇医药
(×109
.L-1)
增生
程度
原+早
(%)
1
M3
60
1.1
32
明活
, 百拇医药
75.5
ATRA
32
CR
HOAP
40
43
2
M3
65
37.5
24
极活
, 百拇医药
97.5
ATRA+DA
未
失访
3
M3
80
1.6
7
明活
86.5
ATRA
未
, 百拇医药
11(d)
4
M3
68
1.0
12
极活
91.5
ATRA
34
CR
DA，HA，MD-Ara-C
10
, http://www.100md.com
30
5
M3
90
0.9
34
活跃
83.5
ATRA
46
CR
HA，DA，MA，MD Ara-C
7.5
, 百拇医药
9
6
M3
58
4.4
18
明活
96.5
ATRA
30
CR
DA，HA
9
, http://www.100md.com
16
7
M3
81
6.0
24
明活
95.0
ATRA
60
CR
DA，HA，MDAra-C
10
, 百拇医药
13
8
M3
60
5.1
42
极活
76.5
ATRA
42
CR
DA，HA，MDAra-C
72
, 百拇医药
仍存活
9
M3
70
2.3
48
明活
76.0
ATRA，HA，DA
90
CR
DA，MA，EA
11
, 百拇医药
30
10
M2
75
14.9
57
明活
74.0
HOAP
112
CR
COAP
8
, 百拇医药
15
11
M2
55
3.0
27
明活
92.0
DA，HA
110
CR
DA，HA，MDAra-C
7
, 百拇医药
10
12
M2
50
22.4
16
明活
75.5
HA+ATRA
PR
失访
13
M2
, 百拇医药
62
11.0
20
明活
78.5
DA
62
CR
HA,MA,MD-MTX
15
18
14
M2
, 百拇医药
90
4.5
20
极活
60.0
HA+ATRA
128
CR
2
6
15
M4
48
, 百拇医药
28.4
12
明活
41.0
HA
68
CR
DA，HA，MDAra-C
8
17
16
M4
45
, 百拇医药
33.5
18
极活
80.5
HAD
32
CR
DA，HA，MA，MDAra-C
48
仍存活
17
M4
50
, http://www.100md.com
61.0
15
极活
89.0
HA
未
50(d)
*包括原单+幼单；明活：明显活跃；极活：极度活跃；原+早：原粒+早幼粒；CR：完全缓解；PR：部分缓解
2 讨论
乙亚胺、乙双吗啉均系抗肿瘤药物，常被用来治疗银屑病。80年代以来，国内外已有关于乙亚胺、乙双吗啉等药物引起ANLL的病例报道，国内报告该药治疗银屑病所致的继发性白血病已逾200例。迄今为止，所有银屑病合并急性白血病的报告均有乙亚胺、丙亚胺、乙双吗啉等抗肿瘤药物服用史。
, 百拇医药
王永征等用紫露草微核技术测定乙双吗啉的诱变性显示，其作用于紫露草的平均微核率远高于标准诱变剂和烷化剂，说明乙双吗啉是一种极强的染色体畸变的诱变剂，它使染色体发生畸形，纺锤体断裂。乙亚胺为乙双吗啉的同系物。杨彦平等用周期阻断法淋巴细胞微核技术检测乙亚胺对小鼠细胞的影响发现有明显的致微核作用，推测乙亚胺及其衍生物直接对DNA的损伤使染色体畸变或缺失，导致遗传物质的异常而引起细胞恶变。国外对乙亚胺致白血病的部分病例进行了细胞遗传学研究，发现染色体有C与G组间平衡易位。乙双吗啉诱发人淋巴细胞染色体畸形与微核形成的研究进一步证实了其对人体细胞的遗传毒性，它可诱发中期细胞染色体畸变及周期和非周期细胞的微核形成。该类药物还可通过抑制免疫机能增加诱发白血病之可能。
治疗相关性白血病(TRL)，是指恶性肿瘤或非恶性疾病接受化疗和(或)放疗后继发的白血病，它主要和烷化剂治疗有关。TRL的特点：①绝大多数是ANLL。②在发生白血病前多有贫血、白细胞减少，呈现再生障碍性贫血、MDS等血液学异常。③多有染色体异常。可出现多倍体、亚二倍体，最常见的特征性TRL染色体改变是5号及7号染色体部分或全部缺欠。④完全缓解率低(6%～28%)，生存期短。本组病例与典型的TRL相比，其临床特点不完全相同：①本组17例均为ANLL，其中以M3最多(9例)，肝、脾、淋巴结肿大不明显，可并发髓外白血病浸润。②本文17例患者确诊ANLL前均未见有MDS过程。③本组17例患者中7例进行了染色体检查，仅1例有7 q-，3例有t(15；17)，其它染色体异常还有3 p-、17 q-、-13、-8、-18、+21等。④完全缓解(CR)率较高，本组17例患者中13例达CR，CR率为78%，但中位缓解期仅19个月(2～72月)，达CR的13例患者，中位生存期25.2月，仅2例(例8、13)目前仍在CR期，已分别达到72月及48月。
本组病例CR率高的原因：①病例中M3患者比重较大。近年来随着全反式维甲酸(ATRA)的应用，M3患者的CR率明显提高，早期死亡率及发生DIC的情况也有明显改善。②可能与这组病例某些特点有关。
(收稿 2000-01-15), 百拇医药
单位：刘建新(天津河西医院血液内科天津，300202)；陶淬萃(天津河西医院血液内科天津，300202)；顾伟仪(天津河西医院血液内科天津，300202)；郝瑞军(天津河西医院血液内科天津，300202)；吕昕(天津河西医院血液内科天津，300202)；李春迎(天津河西医院血液内科天津，300202)；句国栋(天津河西医院血液内科天津，300202)；徐正慧(天津河西医院血液内科天津，300202)；王景明(天津河西医院血液内科天津，300202)
关键词：
临床血液学杂志000416 近年来，乙亚胺、乙双吗啉治疗银屑病所致的急性非淋巴细胞白血病(ANLL)越来越引起关注。我们10年来共收治此类患者17例，现将其临床特点及治疗情况总结如下。
, http://www.100md.com 1 临床资料
1.1 一般资料
自1987年10月至1998年10月，我们收治了17例治疗相关性ANLL患者，男12例、女5例，发病中位年龄39.6岁(18～62岁)。
1.2 银屑病病程及其治疗情况
17例患者银屑病病史2～29年，平均11.9年，分别间断服用乙亚胺、乙双吗啉或两药兼用。服药时间2～19年，所服药物总剂量：乙亚胺10～360 g，平均113.6 g；乙双吗啉2～440 g，平均117.8 g，从服药时间到发生白血病时间2～19年，平均6.4年。
1.3 白血病临床表现、血液学改变及治疗
17例患者主要临床表现有乏力、头晕、头痛、耳鸣、纳差、发热、皮肤粘膜出血，部分病例有口腔粘膜溃疡，牙龈增生，有或无胸骨压痛，5例患者有肝、脾或淋巴结肿大，3例患者有髓外白血病浸润。7例患者入院时进行了染色体检查，其中1例有7 q-，3例有t(15；17)改变，其它染色体异常还有3p-、17 q-、-13、-8、-18、+21。17例患者经治疗，其疗效可评诂者15例，其余2例中，1例于开始治疗第2天自动出院，另1例于治疗第6天死于脑出血。17例白血病患者血液学改变，治疗情况及预后见表1。
, 百拇医药
表1 17例治疗相关性白血病患者血液学改变、治疗及预后 例
号
分
型
血常规
骨髓
诱导
治疗
达CR
时间(d)
CR
巩固
, 百拇医药
治疗
CR期
(月)
生存期
(月)
Hb/
(g.
L-1)
WBC/
(×109
.L-1)
BPC/
, 百拇医药
(×109
.L-1)
增生
程度
原+早
(%)
1
M3
60
1.1
32
明活
, 百拇医药
75.5
ATRA
32
CR
HOAP
40
43
2
M3
65
37.5
24
极活
, 百拇医药
97.5
ATRA+DA
未
失访
3
M3
80
1.6
7
明活
86.5
ATRA
未
, 百拇医药
11(d)
4
M3
68
1.0
12
极活
91.5
ATRA
34
CR
DA，HA，MD-Ara-C
10
, http://www.100md.com
30
5
M3
90
0.9
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活跃
83.5
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CR
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7.5
, 百拇医药
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4.4
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9
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16
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6.0
24
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10
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8
M3
60
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42
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76.5
ATRA
42
CR
DA，HA，MDAra-C
72
, 百拇医药
仍存活
9
M3
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2.3
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明活
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CR
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11
, 百拇医药
30
10
M2
75
14.9
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明活
74.0
HOAP
112
CR
COAP
8
, 百拇医药
15
11
M2
55
3.0
27
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92.0
DA，HA
110
CR
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7
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10
12
M2
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22.4
16
明活
75.5
HA+ATRA
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失访
13
M2
, 百拇医药
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11.0
20
明活
78.5
DA
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90
4.5
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极活
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M4
48
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28.4
12
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41.0
HA
68
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45
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33.5
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50
, http://www.100md.com
61.0
15
极活
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未
50(d)
*包括原单+幼单；明活：明显活跃；极活：极度活跃；原+早：原粒+早幼粒；CR：完全缓解；PR：部分缓解
2 讨论
乙亚胺、乙双吗啉均系抗肿瘤药物，常被用来治疗银屑病。80年代以来，国内外已有关于乙亚胺、乙双吗啉等药物引起ANLL的病例报道，国内报告该药治疗银屑病所致的继发性白血病已逾200例。迄今为止，所有银屑病合并急性白血病的报告均有乙亚胺、丙亚胺、乙双吗啉等抗肿瘤药物服用史。
, 百拇医药
王永征等用紫露草微核技术测定乙双吗啉的诱变性显示，其作用于紫露草的平均微核率远高于标准诱变剂和烷化剂，说明乙双吗啉是一种极强的染色体畸变的诱变剂，它使染色体发生畸形，纺锤体断裂。乙亚胺为乙双吗啉的同系物。杨彦平等用周期阻断法淋巴细胞微核技术检测乙亚胺对小鼠细胞的影响发现有明显的致微核作用，推测乙亚胺及其衍生物直接对DNA的损伤使染色体畸变或缺失，导致遗传物质的异常而引起细胞恶变。国外对乙亚胺致白血病的部分病例进行了细胞遗传学研究，发现染色体有C与G组间平衡易位。乙双吗啉诱发人淋巴细胞染色体畸形与微核形成的研究进一步证实了其对人体细胞的遗传毒性，它可诱发中期细胞染色体畸变及周期和非周期细胞的微核形成。该类药物还可通过抑制免疫机能增加诱发白血病之可能。
治疗相关性白血病(TRL)，是指恶性肿瘤或非恶性疾病接受化疗和(或)放疗后继发的白血病，它主要和烷化剂治疗有关。TRL的特点：①绝大多数是ANLL。②在发生白血病前多有贫血、白细胞减少，呈现再生障碍性贫血、MDS等血液学异常。③多有染色体异常。可出现多倍体、亚二倍体，最常见的特征性TRL染色体改变是5号及7号染色体部分或全部缺欠。④完全缓解率低(6%～28%)，生存期短。本组病例与典型的TRL相比，其临床特点不完全相同：①本组17例均为ANLL，其中以M3最多(9例)，肝、脾、淋巴结肿大不明显，可并发髓外白血病浸润。②本文17例患者确诊ANLL前均未见有MDS过程。③本组17例患者中7例进行了染色体检查，仅1例有7 q-，3例有t(15；17)，其它染色体异常还有3 p-、17 q-、-13、-8、-18、+21等。④完全缓解(CR)率较高，本组17例患者中13例达CR，CR率为78%，但中位缓解期仅19个月(2～72月)，达CR的13例患者，中位生存期25.2月，仅2例(例8、13)目前仍在CR期，已分别达到72月及48月。
本组病例CR率高的原因：①病例中M3患者比重较大。近年来随着全反式维甲酸(ATRA)的应用，M3患者的CR率明显提高，早期死亡率及发生DIC的情况也有明显改善。②可能与这组病例某些特点有关。
(收稿 2000-01-15), 百拇医药