新型铂类抗癌配合物斑蝥酸铂的水合动力学研究
作者：刘洋 高文桂 谌喜珠 普绍平 何键 刘伟平
单位：昆明贵金属研究所贵金属药物研究中心，昆明 65022
关键词：铂；斑蝥酸；抗癌；水合；动力学
中国药物化学杂志000411 摘 要 用电导法研究了3种新型铂类抗癌配合物斑蝥酸铂〔A2Pt(C8H8O5)：A=NH3,(CH3)2CH2NH2,CH3NH2〕的水合动力学，结果表明，斑蝥酸铂配合物在水溶液中会发生水合反应，该反应近似符合一级反应速率方程.它们的水合动力学常数分别为:1.42×10-5,5.34×10-6,7.11×10-6 min-1.
, 百拇医药
Kinetics of Aquation of Novel Anticancer Compounds Cantharitoplatinums
Liu Yang，Gao Wengui，Chen Xizhu，Pu Shaoping，He Jian，Liu Weiping
(Institute of Precious Metals,Kunming 650221)
Abstract Kinetics of aquation of three novel anticancer platinum compounds (〔A2Pt(C8H8O5)〕,A=NH3,(CH3)2CH2NH2,CH3NH2)have been investigated by using the conductivity method.The results showed that the compounds underwent the aquation reaction in aqueous solution and the reaction followed the first-order rate equation with the rate constant of 1.42×10-5,5.34×10-6,7.11×10-6 min-1,respectively.
, 百拇医药
Key words platinum;cantharitate;anticancer;aquation;kinetics
斑蝥酸铂是以中草药斑蝥的有效成分斑蝥酸为配体的一类新型铂类抗癌配合物，其分子结构如图1所示，目前我国正在进行研究和开发〔1,2〕.现已知斑蝥酸铂与顺铂、卡铂类似，在水溶液中会
Fig.1 The chemical structure of cantharitoplatinum
1 实验部分
斑蝥酸铂配合物按文献〔4〕的方法制得，元素分析、红外光谱、核磁共振以及质谱数据与图1的化学结构相符.它们对应的水合物cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2则采用硝酸银与cis-〔A2PtI2〕定量反应，过滤除去AgI后，将滤液冷冻干燥制得.
, 百拇医药
以DDS-11C型电导率仪和恒温电导池组成测定装置.待测溶液密封于电导池内，通入高纯氮气排除空气对测定的干扰.由于铂类配合物具有见光分解的特性〔5〕，电导池的外部用黑纸包裹避光.用恒温循环水控温在(25±0.2)℃.测定前用KCl溶液(0.01 mol/L)校正电导率仪.
1.1 斑蝥酸钠和斑蝥酸铂配合物对应的水合物cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2的极限摩尔电导率
用25℃、已知电导率的蒸馏水将待测物质配成不同浓度的溶液,立即转入干燥的恒温电导池内，密封通入高纯氮气，测定其电导率，扣除蒸馏水的电导率后，换算出摩尔电导率，用外推法求出它们的极限摩尔电导率，结果见图2.
1.2 斑蝥酸铂配合物在水溶液中的摩尔电导率随时间的变化
, 百拇医药
配制一定浓度(1 mg/mL)的斑蝥酸铂配合物水溶液，定时测定它们的电导率，换算成摩尔电导率.结果见表1.
Tab.1 The changes in molar conductance of cantharitoplatinum compounds in 25℃ aqeous solution by the time
A=NH3
A=(CH3)2CH2NH2
A=CH3NH2
t/h
Λm/s*m2*mol-1
, http://www.100md.com
t/h
Λm/s*m2*mol-1
t/h
Λm/s*m2*mol-1
0
0
0
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0
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1
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1
0.100×10-4
1
0.066×10-4
2
0.372×10-4
3
0.249×10-4
2
0.185×10-4
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4
0.868×10-4
5
0.348×10-4
4.5
0.490×10-4
6
1.240×10-4
7
0.448×10-4
6.5
, 百拇医药
0.640×10-4
(to be continued)
Continued Tab.1 A=NH3
A=(CH3)2CH2NH2
A=CH3NH2
t/h
Λm/s*m2*mol-1
t/h
Λm/s*m2*mol-1
, http://www.100md.com
t/h
Λm/s*m2*mol-1
8
1.57×10-4
9
0.537×10-4
8.5
0.78×10-4
11
1.94×10-4
11
, 百拇医药
0.612×10-4
10.5
0.94×10-4
—
—
—
—
12.5
1.07×10-4
2 结果与讨论
2.1 斑蝥酸铂配合物水合反应
从表1的结果可知，斑蝥酸铂配合物在水溶液中的摩尔电导率随时间的增加而增大.摩尔电导率的增大是由于溶液中产生了阴离子和阳离子.这说明斑蝥酸铂在水溶液中化学降解，释放出斑蝥酸根，形成水合配离子.其水合反应见图2.
, 百拇医药
Fig.2 The aquation reaction of cantharitoplatinum compounds
2.2 斑蝥酸铂配合物水合反应的速率
斑蝥酸铂的化学结构及其在水溶液中的化学反应与第二代铂类抗癌药卡铂类似，可视为弱电解质.
按照弱电解质电离理论〔6〕：Λm(t)/Λ∞m=1-Ct/C0
<1>
水合速率方程为：dCt/dt=kCt
<2>
, 百拇医药
<1>与<2>合并得:-In(1-Λm(t)/Λ∞m)=k*t
式中，k为水合速率常数,Λm(t)为斑蝥酸铂配合物在t时刻的摩尔电导率，Λ∞m为蝥酸铂配合物的极限摩尔电导率，可由下式计算：
Λ∞m〔cis-〔A2Pt(C8H8O5)2〕〕=Λ∞m〔cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕+Λ∞m〔Na2C8H8O5〕-2Λ∞m〔NaNO3〕
, 百拇医药
式中，Λ∞m〔NaNO3〕和Λ∞m〔cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕可查文献得到〔7〕：
Λ∞m〔NaNO3〕=122×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
Λ∞m〔cis-〔(NH3)2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕＝290×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
, 百拇医药
斑蝥酸铂配合物对应的水合物和斑蝥酸钠的极限摩尔电导率可通过Λm对c的曲线(图2)外推得到：
Λ∞m〔Na2C8H8O5〕＝169.4×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
Λ∞m〔cis-〔((CH3)2CH2NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕＝244.9×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
, http://www.100md.com
Λ∞m〔cis-〔(CH3NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕＝281×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
从而可求出斑蝥酸铂配合物的极限摩尔电导率:
A=NH3:Λ∞m=215.4×10-4 s*m2*mol-1
A=(CH3)2CH2NH2:Λ∞m=170.3×10-4 s*m2*mol-1
, http://www.100md.com
A=CH3NH2:Λ∞m=206.4×10-4 s*m2*mol-1
将-In(1-Λm(t)/Λ∞m)对t作图(图3)，线性拟合得一直线.说明斑蝥酸铂配合物的水合反应近似符合一级反应速率方程.该反应中，水是过量的，水的浓度不影响反应速度，因此该反应为一级反应，直线的斜率即为k.
它们在水溶液中的稳定性可用其半衰期t1/2来衡量.t1/2=In2/k，则：
A=NH3:t1/2=34 d
A=(CH3)2CH2NH2:t1/2=90 d
, http://www.100md.com
A=CH3NH2:t1/2=68 d
由此可知，斑蝥酸铂配合物在水溶液中不太稳定，会发生缓慢的水合反应，释放出斑蝥酸配体，同时生成对应的水合物，其水合速率常数在10-5～10-6 min-1数量级范围内.因此，在研究斑蝥酸铂的合成和提纯工艺以及选择临床用药的溶媒时，应考虑其水合动力学性质.
Fig.3 Relationship between c and molar
condunctance Λm of the compound aqueous
solution(C/mol*l-1,Λm/s*m2*mol-1)
, 百拇医药
a:Na2C8H8O5
b:cis-((CH3)2CH2NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2
c:cis-〔(CH3NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2
Fig.4 Rate plot of cantharitoplatinum
, http://www.100md.com
compounds(Λm/s*m2*mol-1)
a:A=NH3：k=1.42×10-5 min-1
b:A=(CH3)2CH2NH2：k=5.34×10-6 min-1
c:A=CH3NH2：k=7.11×10-6 min-1 参 考 文 献
1，窦培汪，梁文华.新型铂抗癌配合物斑蝥素铂的抗癌作用.北京医科大学学报，1987,20(6):454～458
, 百拇医药
2，韩秀文，王新宁.新型铂抗癌药物及合成.中国专利.CN1197798A.1998-11-04
3，Liu Weiping，Xiong Huizhou，Yang Yikun.Chemical reactions of diamminenorcantharitoplatinum(II) in 0.9% NaCl aqueous solution.In:Deng Deguo.The proceedings of ′99 international symposium on precious metals.Kunming:Yunnan Science and Technology Press,1999.67～694 Xiong Huizhou，Yang Yikun，Li Jinbiao，et al.Studies on the synthesis and anticancer acitivity of diamine(amine) platinum coordination compounds of cantharidin and its derivatives.In:Yang Yikun.China-Japan symposium on anticancer medicine of the precious metals.Kumming:Yunnan Xinhua Press Factory，1990.128～135
5，刘伟平，杨一昆,阙振寰，等.卡铂水溶液的光化学研究.中国科学 B辑,1994，16(2):144～151
6，Antropov LI.Theoretical electrochemistry.Second edition，Moscow:Mir Publisher,1977.136～137
7，刘伟平，普绍平，杨一昆,等.电导法测定铂类抗癌药物的解离速率.贵金属，1996，17(3):28～30
收稿日期:2000-05-08, http://www.100md.com
单位：昆明贵金属研究所贵金属药物研究中心，昆明 65022
关键词：铂；斑蝥酸；抗癌；水合；动力学
中国药物化学杂志000411 摘 要 用电导法研究了3种新型铂类抗癌配合物斑蝥酸铂〔A2Pt(C8H8O5)：A=NH3,(CH3)2CH2NH2,CH3NH2〕的水合动力学，结果表明，斑蝥酸铂配合物在水溶液中会发生水合反应，该反应近似符合一级反应速率方程.它们的水合动力学常数分别为:1.42×10-5,5.34×10-6,7.11×10-6 min-1.
, 百拇医药
Kinetics of Aquation of Novel Anticancer Compounds Cantharitoplatinums
Liu Yang，Gao Wengui，Chen Xizhu，Pu Shaoping，He Jian，Liu Weiping
(Institute of Precious Metals,Kunming 650221)
Abstract Kinetics of aquation of three novel anticancer platinum compounds (〔A2Pt(C8H8O5)〕,A=NH3,(CH3)2CH2NH2,CH3NH2)have been investigated by using the conductivity method.The results showed that the compounds underwent the aquation reaction in aqueous solution and the reaction followed the first-order rate equation with the rate constant of 1.42×10-5,5.34×10-6,7.11×10-6 min-1,respectively.
, 百拇医药
Key words platinum;cantharitate;anticancer;aquation;kinetics
斑蝥酸铂是以中草药斑蝥的有效成分斑蝥酸为配体的一类新型铂类抗癌配合物，其分子结构如图1所示，目前我国正在进行研究和开发〔1,2〕.现已知斑蝥酸铂与顺铂、卡铂类似，在水溶液中会
Fig.1 The chemical structure of cantharitoplatinum
1 实验部分
斑蝥酸铂配合物按文献〔4〕的方法制得，元素分析、红外光谱、核磁共振以及质谱数据与图1的化学结构相符.它们对应的水合物cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2则采用硝酸银与cis-〔A2PtI2〕定量反应，过滤除去AgI后，将滤液冷冻干燥制得.
, 百拇医药
以DDS-11C型电导率仪和恒温电导池组成测定装置.待测溶液密封于电导池内，通入高纯氮气排除空气对测定的干扰.由于铂类配合物具有见光分解的特性〔5〕，电导池的外部用黑纸包裹避光.用恒温循环水控温在(25±0.2)℃.测定前用KCl溶液(0.01 mol/L)校正电导率仪.
1.1 斑蝥酸钠和斑蝥酸铂配合物对应的水合物cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2的极限摩尔电导率
用25℃、已知电导率的蒸馏水将待测物质配成不同浓度的溶液,立即转入干燥的恒温电导池内，密封通入高纯氮气，测定其电导率，扣除蒸馏水的电导率后，换算出摩尔电导率，用外推法求出它们的极限摩尔电导率，结果见图2.
1.2 斑蝥酸铂配合物在水溶液中的摩尔电导率随时间的变化
, 百拇医药
配制一定浓度(1 mg/mL)的斑蝥酸铂配合物水溶液，定时测定它们的电导率，换算成摩尔电导率.结果见表1.
Tab.1 The changes in molar conductance of cantharitoplatinum compounds in 25℃ aqeous solution by the time
A=NH3
A=(CH3)2CH2NH2
A=CH3NH2
t/h
Λm/s*m2*mol-1
, http://www.100md.com
t/h
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0.372×10-4
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0.868×10-4
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0.348×10-4
4.5
0.490×10-4
6
1.240×10-4
7
0.448×10-4
6.5
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0.640×10-4
(to be continued)
Continued Tab.1 A=NH3
A=(CH3)2CH2NH2
A=CH3NH2
t/h
Λm/s*m2*mol-1
t/h
Λm/s*m2*mol-1
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t/h
Λm/s*m2*mol-1
8
1.57×10-4
9
0.537×10-4
8.5
0.78×10-4
11
1.94×10-4
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0.612×10-4
10.5
0.94×10-4
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12.5
1.07×10-4
2 结果与讨论
2.1 斑蝥酸铂配合物水合反应
从表1的结果可知，斑蝥酸铂配合物在水溶液中的摩尔电导率随时间的增加而增大.摩尔电导率的增大是由于溶液中产生了阴离子和阳离子.这说明斑蝥酸铂在水溶液中化学降解，释放出斑蝥酸根，形成水合配离子.其水合反应见图2.
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Fig.2 The aquation reaction of cantharitoplatinum compounds
2.2 斑蝥酸铂配合物水合反应的速率
斑蝥酸铂的化学结构及其在水溶液中的化学反应与第二代铂类抗癌药卡铂类似，可视为弱电解质.
按照弱电解质电离理论〔6〕：Λm(t)/Λ∞m=1-Ct/C0
<1>
水合速率方程为：dCt/dt=kCt
<2>
, 百拇医药
<1>与<2>合并得:-In(1-Λm(t)/Λ∞m)=k*t
式中，k为水合速率常数,Λm(t)为斑蝥酸铂配合物在t时刻的摩尔电导率，Λ∞m为蝥酸铂配合物的极限摩尔电导率，可由下式计算：
Λ∞m〔cis-〔A2Pt(C8H8O5)2〕〕=Λ∞m〔cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕+Λ∞m〔Na2C8H8O5〕-2Λ∞m〔NaNO3〕
, 百拇医药
式中，Λ∞m〔NaNO3〕和Λ∞m〔cis-〔A2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕可查文献得到〔7〕：
Λ∞m〔NaNO3〕=122×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
Λ∞m〔cis-〔(NH3)2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕＝290×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
, 百拇医药
斑蝥酸铂配合物对应的水合物和斑蝥酸钠的极限摩尔电导率可通过Λm对c的曲线(图2)外推得到：
Λ∞m〔Na2C8H8O5〕＝169.4×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
Λ∞m〔cis-〔((CH3)2CH2NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕＝244.9×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
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Λ∞m〔cis-〔(CH3NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2〕＝281×10-4 s*m2*mol-1(25℃)
从而可求出斑蝥酸铂配合物的极限摩尔电导率:
A=NH3:Λ∞m=215.4×10-4 s*m2*mol-1
A=(CH3)2CH2NH2:Λ∞m=170.3×10-4 s*m2*mol-1
, http://www.100md.com
A=CH3NH2:Λ∞m=206.4×10-4 s*m2*mol-1
将-In(1-Λm(t)/Λ∞m)对t作图(图3)，线性拟合得一直线.说明斑蝥酸铂配合物的水合反应近似符合一级反应速率方程.该反应中，水是过量的，水的浓度不影响反应速度，因此该反应为一级反应，直线的斜率即为k.
它们在水溶液中的稳定性可用其半衰期t1/2来衡量.t1/2=In2/k，则：
A=NH3:t1/2=34 d
A=(CH3)2CH2NH2:t1/2=90 d
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A=CH3NH2:t1/2=68 d
由此可知，斑蝥酸铂配合物在水溶液中不太稳定，会发生缓慢的水合反应，释放出斑蝥酸配体，同时生成对应的水合物，其水合速率常数在10-5～10-6 min-1数量级范围内.因此，在研究斑蝥酸铂的合成和提纯工艺以及选择临床用药的溶媒时，应考虑其水合动力学性质.
Fig.3 Relationship between c and molar
condunctance Λm of the compound aqueous
solution(C/mol*l-1,Λm/s*m2*mol-1)
, 百拇医药
a:Na2C8H8O5
b:cis-((CH3)2CH2NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2
c:cis-〔(CH3NH2)2Pt(H2O)2〕(NO3)2
Fig.4 Rate plot of cantharitoplatinum
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compounds(Λm/s*m2*mol-1)
a:A=NH3：k=1.42×10-5 min-1
b:A=(CH3)2CH2NH2：k=5.34×10-6 min-1
c:A=CH3NH2：k=7.11×10-6 min-1 参 考 文 献
1，窦培汪，梁文华.新型铂抗癌配合物斑蝥素铂的抗癌作用.北京医科大学学报，1987,20(6):454～458
, 百拇医药
2，韩秀文，王新宁.新型铂抗癌药物及合成.中国专利.CN1197798A.1998-11-04
3，Liu Weiping，Xiong Huizhou，Yang Yikun.Chemical reactions of diamminenorcantharitoplatinum(II) in 0.9% NaCl aqueous solution.In:Deng Deguo.The proceedings of ′99 international symposium on precious metals.Kunming:Yunnan Science and Technology Press,1999.67～694 Xiong Huizhou，Yang Yikun，Li Jinbiao，et al.Studies on the synthesis and anticancer acitivity of diamine(amine) platinum coordination compounds of cantharidin and its derivatives.In:Yang Yikun.China-Japan symposium on anticancer medicine of the precious metals.Kumming:Yunnan Xinhua Press Factory，1990.128～135
5，刘伟平，杨一昆,阙振寰，等.卡铂水溶液的光化学研究.中国科学 B辑,1994，16(2):144～151
6，Antropov LI.Theoretical electrochemistry.Second edition，Moscow:Mir Publisher,1977.136～137
7，刘伟平，普绍平，杨一昆,等.电导法测定铂类抗癌药物的解离速率.贵金属，1996，17(3):28～30
收稿日期:2000-05-08, http://www.100md.com
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