定心丸对实验性快速性心律失常的拮抗作用
作者：陈育尧 贾钰华 周轶林
单位：(第一军医大学中医系 广州 510515)
关键词：
浙江中西医结合杂志000409 我们通过多年临床实践，在中医理论指导下，以清心安神为治疗原则， 用中药复方定心丸治疗快速型心律失常取得较好疗效[1]。在此基础上，我们做了 一些有关的动物实验，现将结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 药物 定心丸由苦参、 黄连、酸枣仁、灵芝、丹参等十味药物组成，经水煎浓缩后备用。心得安片由汕头金石制药 厂制造，维拉帕米片为江苏江阴制药厂出品，慢心律片由江苏第四制药厂制造，乌头碱系E .Mark产品。
1.2 动物 Wistar大白鼠，第一军 医大学实验动物中心提供。雌雄兼用，体重250±50g。
, http://www.100md.com
1.3 主要仪器 MPF-4型荧光分光 光度计(日本岛津)、XD-30c三道心电图机(上海医用电子仪器厂)、电子分析天平(日本光电 )。
2 方法
2.1 对乌头碱诱发快速型心律失常的拮抗作用 参照徐叔云等《药理实验方法学》进行[2]。大鼠40只雌雄各半，随机 均分4组：空白对照组(灌服同体积生理盐水)、慢心律组(灌服慢心律13.5mg/kg)，定心丸大 剂量组(灌服定心丸18.75g/kg)、定心丸小剂量组(灌服定心丸7.5g/kg)。每日1次，连续3天 。末次给药后1小时以10%水合氯醛腹腔注射麻醉，描记Ⅱ导联心电图并连续监测之。以微量 泵恒速静脉1分钟内注入乌头碱20μg/kg，观察心电变化。
2.2 对大鼠冠脉结扎诱发心律失常的拮抗作用 雄性大鼠32只，随机均分4组，阳性药物对照组灌服心得安2.7mg/kg，其余各 组同2.1。末次给药后1小时以10%水合氯醛腹腔注射麻醉，描记Ⅱ导联心电图并连续监测之 。切开气管接人工呼吸机，在胸左侧第五肋间开胸，剪开心包膜挤出心脏，用弯针在冠脉左 前降枝下穿一丝线，在丝线两端各套入2×5mm的塑料软管，扎紧丝线，使两条塑料软管压迫 冠脉至闭塞，造成心肌缺血，监测心电变化并描记即刻、1、3、5分钟的心电图。5分钟后剪 断丝线恢复冠脉灌注，描记即刻、1、3、5、10、30分钟的心电图。计算各组各段时间的心 律失常发生率，并比较ST段变化(以J点为基准)。然后打开腹腔，腹主动脉取血，EDTA抗凝 ，检测血浆和血小板去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)含量。
, 百拇医药
3 结果
3.1 对乌头碱诱发快速型心律失常的拮抗作用 静注乌头碱后，空白组8分钟内均先后出现室上性心动过速或房性、室性早搏， 有4例发生室性心动过速继而室颤死亡，慢心律组25分钟内均先后出现上述心律失常，2例因 室性心动过速继而室颤死亡；定心丸小剂量组27分钟内均出现心律失常，2例发生室速(1例 恢复，1例继而室颤死亡)；定心丸大剂量组28分钟内发生心律失常，仅1例因室速继而室颤 死亡。从心律失常出现、恢复、持续时间比较，表明定心丸有较好的拮抗乌头碱诱发快速型 心律失常的作用，见表1。
表1 定心丸对乌头碱诱发大鼠快速心律失常的拮抗作用(
±s) min 组别
n/例
心律失常时间
, 百拇医药
出现时间
恢复时间
持续时间
空白对照组
10
2.66±2.70
76.80±9.59
74. 14±10.39
慢心律组
10
8.65±7.81*
67.60±10.70
, 百拇医药
58.95±15.92*
小剂量组
10
8.08±8.34
64.30±7.63**
56.22±8.81**
大剂量组
10
10.78±9.76*
61.50±10.74**
50.68±14.83**
, http://www.100md.com
与空白对照组比较，* P<0.05 **P<0.013.2 对大鼠冠脉结扎诱发心律失常的拮抗作用 空白组在冠脉结扎5分钟内有6例发生快速性心律失常，1例出现Ⅲ度房 室传导阻滞；再灌注后有6例表现快速型心律失常(其中2例因室速继而室颤死亡)，2例表现 为完全性房室传导阻滞继而停搏死亡，8例均发生心律失常。心得安组在冠脉结扎5分钟内有 6例发生快速型心律失常，1例为心动过缓；再灌注后有3例表现快速型心律失常，1例Ⅱ度房 室传导阻滞，1例因完全性房传导阻滞继而停搏死亡，共7例发生心律失常。定心丸小剂量组 在冠脉结扎5分钟内有5例出现短暂室性早搏，3例未出现任何心律失常；再灌注后3例出现短 暂室性早搏，4例未出现任何心律失常，1例停搏死亡。定心丸大剂量组在冠脉结扎后5分钟 内仅2例出现短暂室性早搏和室上速；再灌注后仅1例出现短暂室上速，且全部存活，从各组 在冠脉结扎后1、3、5分钟和再灌注后1、5、10、30分钟的心电图ST段抬高程度(以J点为基 准)比较看，定心丸大、小剂量组均比空白对照组低，说明定心丸能减轻心肌缺血及再灌注 所致的心肌损伤，见表2。
, http://www.100md.com
表2 定心丸对大鼠冠脉结扎诱发心律失常的拮抗作用 例 组别
n/例
结扎后心
律失常/分
再灌注心
律失常/分
死亡
心律失
常总发
生率/
%
1
3
, 百拇医药
5
1
10
30
空白 对照组
8
7
6
5
6
6
6
4
100.0
, 百拇医药
心得安组
8
5
5
6
3
3
1**
1
87.5
小剂量组
8
5
, 百拇医药 4
2
2
3
1**
1
62.5
大剂量组
8
1**
2
2
1*
, 百拇医药
0**
0**
0*
25
与空白对照组比较，*P<0.05 **P<0. 01；心得安与大剂量组比较，P<0.05表3 各组在冠脉结扎后心电图S-T抬高情况比较(± s) mv 组别
n/例
结扎后时间/分
再灌注后时间/分
1
, http://www.100md.com 3
5
1
5
10
30
空白组
8
0.244±0.042
0.219±0.026
0.206±0.0 42
0.231±0.053
0.200±0.053
, 百拇医药
0.188±0.03 5
0.194±0.032
心得安组
8
0.188±0.044*
0. 181±0.037*△
0.169±0.037△
0.181±0.0 26*
0.169±0.026△
0.169±0.026△△
, 百拇医药
0.163±0.023△△
小剂量组
8
0.169±0.037**
0.150±0.038**
0.138±0.0 44**
0.156±0.049*
0.138±0.0 44*
0.138±0.044*
0.106±0.078*△
, 百拇医药
大剂量组
8
0.156±0.042**
0.131±0.046**
0.113±0.0 52**
0.150±0.076*
0.119±0.059*
0.094±0.056**
0.038±0 .044**
与空白对照组 比较*P<0.05 **P<0.01；与大剂量组比较，△P<0.05 △△P< 0.01
, http://www.100md.com
3.3 对NE、DA、5-HT含量的影响 经检测心肌缺血再灌注模型大鼠血浆和血小板中NE、DA、5-HT的含量， 定心丸大、小剂量组和心得安组的血浆NE含量均低于对照组，DA的血浆、血小板含量则以定 心丸大剂量组和心得安组较低。5-HT的血浆含量则以定心丸大、小剂量较低，见表4。
表4 对NE、DA、5-HT的影响(±s) 组别
n/例
血浆/(μg/L)
血小板/ (ng/109)
NE
DA
, http://www.100md.com 5-HT
NE
DA
5-HT
空白对照
8
69.86±9.14
106.3±27.1
205.6 ±23.9
45.70±10.13
93.71±19.51
474.8±98.7
, 百拇医药
心得安组
8
40.73±9.88**△
76.9±12.6*
183.4±24.5△△
32.15±6.12**△
57.39±24.60**
411.1±80.7△△
大剂量组
8
, 百拇医药
30.77±7.10**
61.9±21.9**
125.8±30.6**
24.14±7.12**
49.6 0±18.80**
267.5±77.7**
小剂量组
8
46.97±12.98**△△
81.2±26.2
, http://www.100md.com
140.1±2 8.2**
44.09±14.29△△
81.64±20.18△△
414.9±119.4△
与空白对照比较*P<0.05 **P<0.01； 与大剂量组比较△P<0.05 △△P<0.01与小剂量组比较P<0.054 讨论
4.1 中药复方抗心律失常有疗效较 高而毒副作用较低的优点。本实验表明，定心丸有较好的拮抗乌头碱、心肌缺血及再灌注损 伤、氯化钙等诱发的快速型心律失常的作用。其机制是多方面的。从实验结果看，定心丸既 有类似美西律的钠通道阻滞作用，又兼有维拉帕米样的钙通道阻滞作用。并且能改善心肌缺 血，减轻心肌缺血及再灌注损伤，具有比β受体阻滞剂心得安更好的疗效。定心丸的主药为 苦参、黄连、酸枣仁等。苦参中主含的苦参碱和氧化苦参碱具有中枢性抗心律失常的作用， 而所含苦参总黄酮又能直接减慢心肌细胞的自发搏动频率[3]。黄连中主含有小檗 碱具有心脏正性肌力和负性频率作用，具有α肾上腺素能受体阻滞作用[4]。酸枣 仁中主含有酸枣仁总皂甙(A和B)的心血管效应则是多方面的，已有实验证实其有抗心律失常 和心肌缺血作用[5]。基于此，定心丸各药得以相辅相成，从而有效地发挥抗乌头 碱、心肌缺血及再灌注损伤、氯化钙等诱发的多种快速型心律失常作用。
, 百拇医药
4.2 心肌缺血及再灌注损伤诱发的心 律失常与交感神经兴奋、α和β受体被激活、儿茶酚胺浓度增高有密切关系。儿茶酚胺可缩 短心肌细胞动作电位时程和有效不应期，可提高异位起搏点的自律性[6]。5-HT 对心脏有正性频率作用，对大鼠可能通过5-HT IA受体促使交感神经释放递质，使肾上腺释 放儿茶酚胺导致心率加快[7]。鉴于定心丸可降低大鼠血浆和血小板内NE、DA及5 -HT含量，因而认为其抗心肌缺血及再灌注损伤性心律失常作用，可能与定心丸调节植物神 经功能、影响NE、DA和5-HT等有一定关系。
参考文献
1，贾钰华，贾满盈.定心丸治疗室性早搏65例临床疗效观察.中 国中医药科技，1998，5(1)：49～50
2，徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社，1992.10 16
, 百拇医药
3，陈可冀，陈耀青.中医药抗心律失常研究进展.中西医结合杂志，1991，11(7 )：45～47
4，彭源贵.抗心律失常植物药研究概况.中草药，1988；19(7)，339～441
5，刘菊芳，张永胜.酸枣仁抗大鼠实验性心律失常和心肌缺血作用研究.第一军 医大学学报，1985，5(1)：31～33
6，林曙光，郑广华，段小贝.细胞信号转导系统基础医学与临床.天津：天津科 学技术出版社，1996.297～298
7，陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1997.202 ～203
收稿日期：1999-11-01, 百拇医药
单位：(第一军医大学中医系 广州 510515)
关键词：
浙江中西医结合杂志000409 我们通过多年临床实践，在中医理论指导下，以清心安神为治疗原则， 用中药复方定心丸治疗快速型心律失常取得较好疗效[1]。在此基础上，我们做了 一些有关的动物实验，现将结果报告如下。
1 材料和方法
1.1 药物 定心丸由苦参、 黄连、酸枣仁、灵芝、丹参等十味药物组成，经水煎浓缩后备用。心得安片由汕头金石制药 厂制造，维拉帕米片为江苏江阴制药厂出品，慢心律片由江苏第四制药厂制造，乌头碱系E .Mark产品。
1.2 动物 Wistar大白鼠，第一军 医大学实验动物中心提供。雌雄兼用，体重250±50g。
, http://www.100md.com
1.3 主要仪器 MPF-4型荧光分光 光度计(日本岛津)、XD-30c三道心电图机(上海医用电子仪器厂)、电子分析天平(日本光电 )。
2 方法
2.1 对乌头碱诱发快速型心律失常的拮抗作用 参照徐叔云等《药理实验方法学》进行[2]。大鼠40只雌雄各半，随机 均分4组：空白对照组(灌服同体积生理盐水)、慢心律组(灌服慢心律13.5mg/kg)，定心丸大 剂量组(灌服定心丸18.75g/kg)、定心丸小剂量组(灌服定心丸7.5g/kg)。每日1次，连续3天 。末次给药后1小时以10%水合氯醛腹腔注射麻醉，描记Ⅱ导联心电图并连续监测之。以微量 泵恒速静脉1分钟内注入乌头碱20μg/kg，观察心电变化。
2.2 对大鼠冠脉结扎诱发心律失常的拮抗作用 雄性大鼠32只，随机均分4组，阳性药物对照组灌服心得安2.7mg/kg，其余各 组同2.1。末次给药后1小时以10%水合氯醛腹腔注射麻醉，描记Ⅱ导联心电图并连续监测之 。切开气管接人工呼吸机，在胸左侧第五肋间开胸，剪开心包膜挤出心脏，用弯针在冠脉左 前降枝下穿一丝线，在丝线两端各套入2×5mm的塑料软管，扎紧丝线，使两条塑料软管压迫 冠脉至闭塞，造成心肌缺血，监测心电变化并描记即刻、1、3、5分钟的心电图。5分钟后剪 断丝线恢复冠脉灌注，描记即刻、1、3、5、10、30分钟的心电图。计算各组各段时间的心 律失常发生率，并比较ST段变化(以J点为基准)。然后打开腹腔，腹主动脉取血，EDTA抗凝 ，检测血浆和血小板去甲肾上腺素(NE)、多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)含量。
, 百拇医药
3 结果
3.1 对乌头碱诱发快速型心律失常的拮抗作用 静注乌头碱后，空白组8分钟内均先后出现室上性心动过速或房性、室性早搏， 有4例发生室性心动过速继而室颤死亡，慢心律组25分钟内均先后出现上述心律失常，2例因 室性心动过速继而室颤死亡；定心丸小剂量组27分钟内均出现心律失常，2例发生室速(1例 恢复，1例继而室颤死亡)；定心丸大剂量组28分钟内发生心律失常，仅1例因室速继而室颤 死亡。从心律失常出现、恢复、持续时间比较，表明定心丸有较好的拮抗乌头碱诱发快速型 心律失常的作用，见表1。
表1 定心丸对乌头碱诱发大鼠快速心律失常的拮抗作用(
±s) min 组别n/例
心律失常时间
, 百拇医药
出现时间
恢复时间
持续时间
空白对照组
10
2.66±2.70
76.80±9.59
74. 14±10.39
慢心律组
10
8.65±7.81*
67.60±10.70
, 百拇医药
58.95±15.92*
小剂量组
10
8.08±8.34
64.30±7.63**
56.22±8.81**
大剂量组
10
10.78±9.76*
61.50±10.74**
50.68±14.83**
, http://www.100md.com
与空白对照组比较，* P<0.05 **P<0.013.2 对大鼠冠脉结扎诱发心律失常的拮抗作用 空白组在冠脉结扎5分钟内有6例发生快速性心律失常，1例出现Ⅲ度房 室传导阻滞；再灌注后有6例表现快速型心律失常(其中2例因室速继而室颤死亡)，2例表现 为完全性房室传导阻滞继而停搏死亡，8例均发生心律失常。心得安组在冠脉结扎5分钟内有 6例发生快速型心律失常，1例为心动过缓；再灌注后有3例表现快速型心律失常，1例Ⅱ度房 室传导阻滞，1例因完全性房传导阻滞继而停搏死亡，共7例发生心律失常。定心丸小剂量组 在冠脉结扎5分钟内有5例出现短暂室性早搏，3例未出现任何心律失常；再灌注后3例出现短 暂室性早搏，4例未出现任何心律失常，1例停搏死亡。定心丸大剂量组在冠脉结扎后5分钟 内仅2例出现短暂室性早搏和室上速；再灌注后仅1例出现短暂室上速，且全部存活，从各组 在冠脉结扎后1、3、5分钟和再灌注后1、5、10、30分钟的心电图ST段抬高程度(以J点为基 准)比较看，定心丸大、小剂量组均比空白对照组低，说明定心丸能减轻心肌缺血及再灌注 所致的心肌损伤，见表2。
, http://www.100md.com
表2 定心丸对大鼠冠脉结扎诱发心律失常的拮抗作用 例 组别
n/例
结扎后心
律失常/分
再灌注心
律失常/分
死亡
心律失
常总发
生率/
%
1
3
, 百拇医药
5
1
10
30
空白 对照组
8
7
6
5
6
6
6
4
100.0
, 百拇医药
心得安组
8
5
5
6
3
3
1**
1
87.5
小剂量组
8
5
, 百拇医药 4
2
2
3
1**
1
62.5
大剂量组
8
1**
2
2
1*
, 百拇医药
0**
0**
0*
25
与空白对照组比较，*P<0.05 **P<0. 01；心得安与大剂量组比较，P<0.05表3 各组在冠脉结扎后心电图S-T抬高情况比较(
± s) mv 组别n/例
结扎后时间/分
再灌注后时间/分
1
, http://www.100md.com 3
5
1
5
10
30
空白组
8
0.244±0.042
0.219±0.026
0.206±0.0 42
0.231±0.053
0.200±0.053
, 百拇医药
0.188±0.03 5
0.194±0.032
心得安组
8
0.188±0.044*
0. 181±0.037*△
0.169±0.037△
0.181±0.0 26*
0.169±0.026△
0.169±0.026△△
, 百拇医药
0.163±0.023△△
小剂量组
8
0.169±0.037**
0.150±0.038**
0.138±0.0 44**
0.156±0.049*
0.138±0.0 44*
0.138±0.044*
0.106±0.078*△
, 百拇医药
大剂量组
8
0.156±0.042**
0.131±0.046**
0.113±0.0 52**
0.150±0.076*
0.119±0.059*
0.094±0.056**
0.038±0 .044**
与空白对照组 比较*P<0.05 **P<0.01；与大剂量组比较，△P<0.05 △△P< 0.01
, http://www.100md.com
3.3 对NE、DA、5-HT含量的影响 经检测心肌缺血再灌注模型大鼠血浆和血小板中NE、DA、5-HT的含量， 定心丸大、小剂量组和心得安组的血浆NE含量均低于对照组，DA的血浆、血小板含量则以定 心丸大剂量组和心得安组较低。5-HT的血浆含量则以定心丸大、小剂量较低，见表4。
表4 对NE、DA、5-HT的影响(
±s) 组别n/例
血浆/(μg/L)
血小板/ (ng/109)
NE
DA
, http://www.100md.com 5-HT
NE
DA
5-HT
空白对照
8
69.86±9.14
106.3±27.1
205.6 ±23.9
45.70±10.13
93.71±19.51
474.8±98.7
, 百拇医药
心得安组
8
40.73±9.88**△
76.9±12.6*
183.4±24.5△△
32.15±6.12**△
57.39±24.60**
411.1±80.7△△
大剂量组
8
, 百拇医药
30.77±7.10**
61.9±21.9**
125.8±30.6**
24.14±7.12**
49.6 0±18.80**
267.5±77.7**
小剂量组
8
46.97±12.98**△△
81.2±26.2
, http://www.100md.com
140.1±2 8.2**
44.09±14.29△△
81.64±20.18△△
414.9±119.4△
与空白对照比较*P<0.05 **P<0.01； 与大剂量组比较△P<0.05 △△P<0.01与小剂量组比较P<0.054 讨论
4.1 中药复方抗心律失常有疗效较 高而毒副作用较低的优点。本实验表明，定心丸有较好的拮抗乌头碱、心肌缺血及再灌注损 伤、氯化钙等诱发的快速型心律失常的作用。其机制是多方面的。从实验结果看，定心丸既 有类似美西律的钠通道阻滞作用，又兼有维拉帕米样的钙通道阻滞作用。并且能改善心肌缺 血，减轻心肌缺血及再灌注损伤，具有比β受体阻滞剂心得安更好的疗效。定心丸的主药为 苦参、黄连、酸枣仁等。苦参中主含的苦参碱和氧化苦参碱具有中枢性抗心律失常的作用， 而所含苦参总黄酮又能直接减慢心肌细胞的自发搏动频率[3]。黄连中主含有小檗 碱具有心脏正性肌力和负性频率作用，具有α肾上腺素能受体阻滞作用[4]。酸枣 仁中主含有酸枣仁总皂甙(A和B)的心血管效应则是多方面的，已有实验证实其有抗心律失常 和心肌缺血作用[5]。基于此，定心丸各药得以相辅相成，从而有效地发挥抗乌头 碱、心肌缺血及再灌注损伤、氯化钙等诱发的多种快速型心律失常作用。
, 百拇医药
4.2 心肌缺血及再灌注损伤诱发的心 律失常与交感神经兴奋、α和β受体被激活、儿茶酚胺浓度增高有密切关系。儿茶酚胺可缩 短心肌细胞动作电位时程和有效不应期，可提高异位起搏点的自律性[6]。5-HT 对心脏有正性频率作用，对大鼠可能通过5-HT IA受体促使交感神经释放递质，使肾上腺释 放儿茶酚胺导致心率加快[7]。鉴于定心丸可降低大鼠血浆和血小板内NE、DA及5 -HT含量，因而认为其抗心肌缺血及再灌注损伤性心律失常作用，可能与定心丸调节植物神 经功能、影响NE、DA和5-HT等有一定关系。
参考文献
1，贾钰华，贾满盈.定心丸治疗室性早搏65例临床疗效观察.中 国中医药科技，1998，5(1)：49～50
2，徐叔云，卞如濂，陈修.药理实验方法学.北京：人民卫生出版社，1992.10 16
, 百拇医药
3，陈可冀，陈耀青.中医药抗心律失常研究进展.中西医结合杂志，1991，11(7 )：45～47
4，彭源贵.抗心律失常植物药研究概况.中草药，1988；19(7)，339～441
5，刘菊芳，张永胜.酸枣仁抗大鼠实验性心律失常和心肌缺血作用研究.第一军 医大学学报，1985，5(1)：31～33
6，林曙光，郑广华，段小贝.细胞信号转导系统基础医学与临床.天津：天津科 学技术出版社，1996.297～298
7，陈修，陈维洲，曾贵云.心血管药理学.北京：人民卫生出版社，1997.202 ～203
收稿日期：1999-11-01, 百拇医药