当归对人体血栓素A2与前列环素平衡影响的研究现状
作者：王晓君 黄文增 张步延
单位：王晓君(湖北省妇幼医院 430070)；黄文增 张步延(湖北医科大学附属第二医院)
关键词：当归；血栓素A2；前列环素；平衡状态；综述
湖北中医杂志000454 血小板(blood platelet cell,BPC)与血管壁分别合成和释放两种对BPC聚集和血管舒缩有作用的血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)与前列环素(prostacycline,PGI2)。TXA2主要产生于BPC，近年来发现鼠血管内皮细胞亦能产生TXA2[1]，具有收缩血管和促BPC聚集作用。PGI2主要产生于脂肪组织、动脉、静脉及毛细血管内细胞，可扩张血管，抑制BPC聚集。在正常情况下，TXA2和PGI2在体内保持一定的平衡，这两种生理活性物质的相对比值在维护血管张力，血管壁完整性以及调节BPC功能等方面，起着重要作用。任何因素造成两者平衡失调均可引起血管疾病[2]，导致许多严重的病理变化[3]。因此，应用抑制TXA2合成，促进PGI2合成，维持二者平衡的药物，将对防治心脑血管疾病甚为有益[4]，亦为临床开展药物干预TXA2-PGI2的研究提供了广阔的前景。本文拟就中药当归对TXA2-PGI2平衡影响的研究现状综述如下。
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已经证实，当归在机体内外均能明显抑制BPC聚集，使已聚集的BPC解聚率提高，BPC减少。为弄清当归抗BPC聚集的作用机理，徐理纳[6]等以大鼠为实验对象，让其口吸当归的有效成分阿魏酸钠(sodium ferulate,SF)，剂量为600mg/kg。2h后发现以胶原诱导的BPC聚集性及TXA2的活性均受显著抑制，抑制率分别为46%及47%，对动脉壁PGI2活性则无明显影响。体外给药有拮抗TXA2活性(0.25～1.0mg/ml)和增强PGI2活性的作用(0.5mg/ml)。临床观察到，SF在体外可显著抑制冠心病患者BPC聚集及TXA2生成，其作用呈浓度依赖型，但剂量过小时(4mg/kg)对冠心病患者BPC功能无显著影响[7]。冠心病患者用气血注射液(含当归、人参、黄花)后，也发现血浆TXB2明显下降，6-K-PGF1α明显升高[8]，可见SF可通过多种途径影响TXA2-PGI2平衡，但具选择性。汪钟[9]等以AA、PG内过氧化物为底物，在猪肺微粒体酶系统中进行反应，同时施以SF干预，并测定TXB2和6-K-PGF1α的浓度，以反映药物对AA代谢途径中前列腺素合成酶类即PGI2合成酶、TXA2合成酶活性的影响。结果显示：SF是一种选择性的TXA2合成酶抑制剂，即不论以AA为底物，还是以PG内过氧化物为底物，SF明显抑制TXB2的生成，对6-K-PGF1α含量或是无明显影响，或是有所增加。傅春景等[10]研究了SF在大鼠缺血灌注中的作用，结果表明：SF能减少缺血由灌注时的TXB2的生成，增加6-K-PGF1α的含量，降低TXB2/6-K-PGF1α的比值。实验证实[11，12]，SF保护犬缺血再灌注损伤心肌和降低犬肝硬化门脉高压的作用，均与其抑制TXA2生成，增加PGI2含量有关。上述的6-K-PGF1α含量增加可能是由于SF抑制了TXA2合成酶活性，使PG内过氧化物较多地蓄积，于是通过PGI2合成酶转变成6-K-PGF1α增多[9]。此有别于环氧化酶抑制剂。此外，还有人观察到SF(0.37～10.0mmol)对兔子肾髓质酶合成PG并无抑制作用，且浓度高时可刺激PG合成。SF浓度在0.5mmol/L时也不抑制精囊PG环化酶[13]。但也有学者报道[14]，SF浓度在大于0.8mmol/L时，能显著抑制BPC中PGF1α或PGE2合成，此浓度高于抑制TXB2合成所需SF浓度(大于0.4mmol/L)。说明SF对BPC环氧酶活性有抑制作用。SF(0.58～2.32mmol/L)使血管壁6-Keto-PGF1α生成减少，提示其对血管环氧酶活性也有抑制作用。产生上述结果的原因，推测SF可能是作为色氨酸样辅助因子除去了PG氢过氧化物酶催化PGG2成PGH2时产生的活化氧自由基，使催化反应持续下去，从而促进了PG合成。可是PG环氧化酶却需少量自由基活化，因此过多除去自由基，该酶活性反而降低，减弱了PG合成。BPC内可能含丰富的色氨酸样辅助因子，当SF加入后，使活性氧自由基除去过多，表现出相对选择性地抑制BPC内TXA2合成。另一种解释是，可能由于不同组织的酶系对SF的敏感性不同或测定方法不同所致。还有一种可能是，SF对环氧酶和TXA2合成酶均有作用。还有人发现SF浓度在0.8～3.2mmol/L时，BPC14C-AA利用率降低，揭示BPC脂氧化酶活性亦可能受到抑制。此结果与SF(2.5mmol/L)对人BPC脂氧化酶活性有抑制作用相符[3]。此外，SF能抑制BPC的释放反应和BPC中丙二醛形成[7]；对抗过氧化物及丙二醛引起的红细胞溶血，从而稳定红细胞膜磷脂， 减少AA释放[15]；抑制磷脂酶A2(IC为6.3×10-4mol/L)，阻止膜上AA从磷脂中游离，从而抑制BPC的PG代谢，阻断TXA2等PG生成[13]。亦有研究指出，SF能兴奋腺苷酸环化酶，从而增加BPC内cAMP含量，抑制磷酸二脂酶，减少TXA2的生成，如同时应用PGI2可使该作用加强。值得一提的是，张军等[16]给家兔注射SF后，可有效对抗AA肺栓塞肺动脉压升高，同时抑制AA增加BPC聚集性及增加血浆TXA2水平的效应。 其抗BPC聚集和TXA2效应的机理为抑制PG代谢，抑制磷酸二脂酶，升高BPC内cAMP。但SF50mg/kg对PG代谢的抑制作用不如升高血浆cGMP效果突出，且SF抑制BPC聚集伴随cGMP含量增加，并存在量效关系。为了了解血浆与BPC cGMP变化是否一致及SF抑制BPC聚集与BPCcGMP变化的关系，许澍淮等[17]在体外观察了不同剂量SF和AA对BPC聚集和BPC cGMP含量的影响，结果表明：AA、SF均能使BPC cGMP增加，但对BPC聚集效应却相反，即AA诱导BPC聚集，SF则抑制AA诱导BPC聚集。cAMP，cGMP在调节BPC功能中既有对抗的一面，又有协同作用的一面[18]。SF属于同时增加cAMP、cGMP一类的药物，因血管内皮细胞舒张因子(EDRF)抑制BPC聚集作用通过BPC cGMP介导[7]，推测cAMP，cGMP的协同效应可能调节和改善TXA2-PGI2平衡，进而抑制BPC聚集。
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综上所述，SF对TXA2-PGI2平衡的影响主要表现为明显抑制TXA2的生成和拮抗TXA2的活性，对PGI2含量或无明显影响，或有所增加，但能增强PGI2抗BPC聚集活性。尽管如此，在当归与TXA2-PGI2平衡方面仍存在不少尚未解决的问题，当归的作用机理也较复杂，值得进一步研究，以更好地指导当归的临床应用。
参考文献
[1]Taddeis,Vanhoutte P.M.Endothelium-dependent contractions to endothelin in the rat aorta are mediated by thromoxane A2.CARDIOVASC.PHARMACOL 1993，25/suppl.8(S328～S331)
, 百拇医药
[2]彭英.缺血性脑卒中的某些神经生化改变研究进展.国外医学内科学分册，1991，18(6)：258～260
[3]易幼儒，何欣，张二准等.量子血疗对高血压病，冠心病疗效及血浆TXB2-6Keto-PGF1α的改变.河南医科大学学报，1992，27(1)：3～5
[4]梁晓春，郭赛珊.前列腺素与中医中药.中西医结合杂志，1990，10(3)：185～186
[5]尹钟珠，张凌云，徐理纳等.当归及其成分阿魏酸钠对大鼠血小板聚集和5-羟色胺释放的影响.药学学报，1980，15(6)：321
[6]徐理纳，徐德成，张向嘉等.阿魏酸钠抗血小板聚集作用机理研究对TXA2-PGI2平衡的影响.中国医学科学院学报，1984，6(6)：414
, 百拇医药
[7]高树伟，陈在嘉，陶寿淇等.阿魏酸钠对冠心病患者血小板聚集及血小板TXA2的影响.中西医结合杂志，1988，8(5)：263
[8]王硕仁.气血注射液对冠心病患者血小板功能的影响.中西医结合杂志，1987，7(1)：12
[9]汪钟，高友鹤，黄如松等.阿魏酸钠是一种血栓素A2合成酶抑制剂.中国药理学报，1988，9(5)：430～433
[10]傅春景，张建芳，黄幼田等.阿魏酸钠对离体大鼠缺血心肌面灌注损伤的影响.河南医科大学学报，1994，29(4)：344～345
[11]王羽弟，孟繁超，常红等.阿魏酸钠抗心肌缺血面灌注损伤的实验研究.中华医学杂志，1988，68(11)：714
[12]黄自平，梁扩寰.当归对肝硬化犬血浆TXA2和PGI2水平的影响.中国病理生理杂志，1995，[11：396
, 百拇医药
[13]尹钟珠.阿魏酸钠对人血小板功能的影响.中日友好医院学报，1987，1：8
[14]徐理纳，吁文贵，田金英等.阿魏酸钠对花生四烯酸代谢的影响.药学学报，1990，25(6)：412～416
[15]潘华珍，冯立明，许彩民等.阿魏酸钠抗红细胞膜脂质过氧化的作用.中西医结合杂志，1985，5(11)：678
[16]张军，许澍淮，朱广瑾等.阿魏酸钠抗花生四烯酸肺栓塞的作用.基础医学与临床，1993，13(4)：60～63
[17]张军，许澍淮，朱广瑾等.阿魏酸钠对血小板聚集和血小板cGMP含量的影响.基础医学与临床，1992，12(4)：60
[18]Heptinstall S,et al.Interactions between agents that affect cAMP and cGMP and their effects on platelet aggregation.Thromb Haemostas 1989,62：173
收稿日期：1999-06-12, 百拇医药
单位：王晓君(湖北省妇幼医院 430070)；黄文增 张步延(湖北医科大学附属第二医院)
关键词：当归；血栓素A2；前列环素；平衡状态；综述
湖北中医杂志000454 血小板(blood platelet cell,BPC)与血管壁分别合成和释放两种对BPC聚集和血管舒缩有作用的血栓素A2(thromboxaneA2，TXA2)与前列环素(prostacycline,PGI2)。TXA2主要产生于BPC，近年来发现鼠血管内皮细胞亦能产生TXA2[1]，具有收缩血管和促BPC聚集作用。PGI2主要产生于脂肪组织、动脉、静脉及毛细血管内细胞，可扩张血管，抑制BPC聚集。在正常情况下，TXA2和PGI2在体内保持一定的平衡，这两种生理活性物质的相对比值在维护血管张力，血管壁完整性以及调节BPC功能等方面，起着重要作用。任何因素造成两者平衡失调均可引起血管疾病[2]，导致许多严重的病理变化[3]。因此，应用抑制TXA2合成，促进PGI2合成，维持二者平衡的药物，将对防治心脑血管疾病甚为有益[4]，亦为临床开展药物干预TXA2-PGI2的研究提供了广阔的前景。本文拟就中药当归对TXA2-PGI2平衡影响的研究现状综述如下。
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已经证实，当归在机体内外均能明显抑制BPC聚集，使已聚集的BPC解聚率提高，BPC减少。为弄清当归抗BPC聚集的作用机理，徐理纳[6]等以大鼠为实验对象，让其口吸当归的有效成分阿魏酸钠(sodium ferulate,SF)，剂量为600mg/kg。2h后发现以胶原诱导的BPC聚集性及TXA2的活性均受显著抑制，抑制率分别为46%及47%，对动脉壁PGI2活性则无明显影响。体外给药有拮抗TXA2活性(0.25～1.0mg/ml)和增强PGI2活性的作用(0.5mg/ml)。临床观察到，SF在体外可显著抑制冠心病患者BPC聚集及TXA2生成，其作用呈浓度依赖型，但剂量过小时(4mg/kg)对冠心病患者BPC功能无显著影响[7]。冠心病患者用气血注射液(含当归、人参、黄花)后，也发现血浆TXB2明显下降，6-K-PGF1α明显升高[8]，可见SF可通过多种途径影响TXA2-PGI2平衡，但具选择性。汪钟[9]等以AA、PG内过氧化物为底物，在猪肺微粒体酶系统中进行反应，同时施以SF干预，并测定TXB2和6-K-PGF1α的浓度，以反映药物对AA代谢途径中前列腺素合成酶类即PGI2合成酶、TXA2合成酶活性的影响。结果显示：SF是一种选择性的TXA2合成酶抑制剂，即不论以AA为底物，还是以PG内过氧化物为底物，SF明显抑制TXB2的生成，对6-K-PGF1α含量或是无明显影响，或是有所增加。傅春景等[10]研究了SF在大鼠缺血灌注中的作用，结果表明：SF能减少缺血由灌注时的TXB2的生成，增加6-K-PGF1α的含量，降低TXB2/6-K-PGF1α的比值。实验证实[11，12]，SF保护犬缺血再灌注损伤心肌和降低犬肝硬化门脉高压的作用，均与其抑制TXA2生成，增加PGI2含量有关。上述的6-K-PGF1α含量增加可能是由于SF抑制了TXA2合成酶活性，使PG内过氧化物较多地蓄积，于是通过PGI2合成酶转变成6-K-PGF1α增多[9]。此有别于环氧化酶抑制剂。此外，还有人观察到SF(0.37～10.0mmol)对兔子肾髓质酶合成PG并无抑制作用，且浓度高时可刺激PG合成。SF浓度在0.5mmol/L时也不抑制精囊PG环化酶[13]。但也有学者报道[14]，SF浓度在大于0.8mmol/L时，能显著抑制BPC中PGF1α或PGE2合成，此浓度高于抑制TXB2合成所需SF浓度(大于0.4mmol/L)。说明SF对BPC环氧酶活性有抑制作用。SF(0.58～2.32mmol/L)使血管壁6-Keto-PGF1α生成减少，提示其对血管环氧酶活性也有抑制作用。产生上述结果的原因，推测SF可能是作为色氨酸样辅助因子除去了PG氢过氧化物酶催化PGG2成PGH2时产生的活化氧自由基，使催化反应持续下去，从而促进了PG合成。可是PG环氧化酶却需少量自由基活化，因此过多除去自由基，该酶活性反而降低，减弱了PG合成。BPC内可能含丰富的色氨酸样辅助因子，当SF加入后，使活性氧自由基除去过多，表现出相对选择性地抑制BPC内TXA2合成。另一种解释是，可能由于不同组织的酶系对SF的敏感性不同或测定方法不同所致。还有一种可能是，SF对环氧酶和TXA2合成酶均有作用。还有人发现SF浓度在0.8～3.2mmol/L时，BPC14C-AA利用率降低，揭示BPC脂氧化酶活性亦可能受到抑制。此结果与SF(2.5mmol/L)对人BPC脂氧化酶活性有抑制作用相符[3]。此外，SF能抑制BPC的释放反应和BPC中丙二醛形成[7]；对抗过氧化物及丙二醛引起的红细胞溶血，从而稳定红细胞膜磷脂， 减少AA释放[15]；抑制磷脂酶A2(IC为6.3×10-4mol/L)，阻止膜上AA从磷脂中游离，从而抑制BPC的PG代谢，阻断TXA2等PG生成[13]。亦有研究指出，SF能兴奋腺苷酸环化酶，从而增加BPC内cAMP含量，抑制磷酸二脂酶，减少TXA2的生成，如同时应用PGI2可使该作用加强。值得一提的是，张军等[16]给家兔注射SF后，可有效对抗AA肺栓塞肺动脉压升高，同时抑制AA增加BPC聚集性及增加血浆TXA2水平的效应。 其抗BPC聚集和TXA2效应的机理为抑制PG代谢，抑制磷酸二脂酶，升高BPC内cAMP。但SF50mg/kg对PG代谢的抑制作用不如升高血浆cGMP效果突出，且SF抑制BPC聚集伴随cGMP含量增加，并存在量效关系。为了了解血浆与BPC cGMP变化是否一致及SF抑制BPC聚集与BPCcGMP变化的关系，许澍淮等[17]在体外观察了不同剂量SF和AA对BPC聚集和BPC cGMP含量的影响，结果表明：AA、SF均能使BPC cGMP增加，但对BPC聚集效应却相反，即AA诱导BPC聚集，SF则抑制AA诱导BPC聚集。cAMP，cGMP在调节BPC功能中既有对抗的一面，又有协同作用的一面[18]。SF属于同时增加cAMP、cGMP一类的药物，因血管内皮细胞舒张因子(EDRF)抑制BPC聚集作用通过BPC cGMP介导[7]，推测cAMP，cGMP的协同效应可能调节和改善TXA2-PGI2平衡，进而抑制BPC聚集。
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综上所述，SF对TXA2-PGI2平衡的影响主要表现为明显抑制TXA2的生成和拮抗TXA2的活性，对PGI2含量或无明显影响，或有所增加，但能增强PGI2抗BPC聚集活性。尽管如此，在当归与TXA2-PGI2平衡方面仍存在不少尚未解决的问题，当归的作用机理也较复杂，值得进一步研究，以更好地指导当归的临床应用。
参考文献
[1]Taddeis,Vanhoutte P.M.Endothelium-dependent contractions to endothelin in the rat aorta are mediated by thromoxane A2.CARDIOVASC.PHARMACOL 1993，25/suppl.8(S328～S331)
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[2]彭英.缺血性脑卒中的某些神经生化改变研究进展.国外医学内科学分册，1991，18(6)：258～260
[3]易幼儒，何欣，张二准等.量子血疗对高血压病，冠心病疗效及血浆TXB2-6Keto-PGF1α的改变.河南医科大学学报，1992，27(1)：3～5
[4]梁晓春，郭赛珊.前列腺素与中医中药.中西医结合杂志，1990，10(3)：185～186
[5]尹钟珠，张凌云，徐理纳等.当归及其成分阿魏酸钠对大鼠血小板聚集和5-羟色胺释放的影响.药学学报，1980，15(6)：321
[6]徐理纳，徐德成，张向嘉等.阿魏酸钠抗血小板聚集作用机理研究对TXA2-PGI2平衡的影响.中国医学科学院学报，1984，6(6)：414
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[7]高树伟，陈在嘉，陶寿淇等.阿魏酸钠对冠心病患者血小板聚集及血小板TXA2的影响.中西医结合杂志，1988，8(5)：263
[8]王硕仁.气血注射液对冠心病患者血小板功能的影响.中西医结合杂志，1987，7(1)：12
[9]汪钟，高友鹤，黄如松等.阿魏酸钠是一种血栓素A2合成酶抑制剂.中国药理学报，1988，9(5)：430～433
[10]傅春景，张建芳，黄幼田等.阿魏酸钠对离体大鼠缺血心肌面灌注损伤的影响.河南医科大学学报，1994，29(4)：344～345
[11]王羽弟，孟繁超，常红等.阿魏酸钠抗心肌缺血面灌注损伤的实验研究.中华医学杂志，1988，68(11)：714
[12]黄自平，梁扩寰.当归对肝硬化犬血浆TXA2和PGI2水平的影响.中国病理生理杂志，1995，[11：396
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[13]尹钟珠.阿魏酸钠对人血小板功能的影响.中日友好医院学报，1987，1：8
[14]徐理纳，吁文贵，田金英等.阿魏酸钠对花生四烯酸代谢的影响.药学学报，1990，25(6)：412～416
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[16]张军，许澍淮，朱广瑾等.阿魏酸钠抗花生四烯酸肺栓塞的作用.基础医学与临床，1993，13(4)：60～63
[17]张军，许澍淮，朱广瑾等.阿魏酸钠对血小板聚集和血小板cGMP含量的影响.基础医学与临床，1992，12(4)：60
[18]Heptinstall S,et al.Interactions between agents that affect cAMP and cGMP and their effects on platelet aggregation.Thromb Haemostas 1989,62：173
收稿日期：1999-06-12, 百拇医药