离子强度对奥旦西酮体外离子导入的影响
作者：丁平田 徐晖 李炜 郑俊民
单位：郑俊民 丁平田 徐晖(沈阳药科大学药学系，沈阳 110015)；李炜(安徽省药品检验所，合肥 230061)
关键词：奥旦西酮；离子导入；离子强度
沈阳药科大学学报000401 摘 要 通过在给药池中加入不同浓度的氯化钠来改变离子强度，考察了离子强度对奥旦西酮体外离子导入的影响. 实验中，药物的稳态流量随氯化钠浓度的增大而减小. 原因是由氯化钠引起的离子强度的增大导致了药物活度的下降，进而致使稳态流量减小. 此外，离子竞争的存在也是稳态流量减小的原因之一.
分类号 R94
The Effect of Ionic Strength on the Iontophoresis of Ondansetron in vitro
, 百拇医药
Ding Pingtian,Xu Hui,Li Wei,Zheng Junmin
(Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
Abstract The effect of the ionic strength on the iontophoresis of ondansetron(ON) in vitro was studied, and the effect was changed by addition of different amounts of NaCl to the donor cell.It was shown that the steady state flux of the drug decreased as the concentration of NaCl and the ionic strength in the donor was increased. The decrement of the steady state flux was attached to the change of thermal activity of ON and the existence of ion competition.
, 百拇医药
Key words ondansetron；iontophoresis；ionic strength
在离子导入实验中，为了维持pH的恒定，往往在扩散池中加入缓冲液来控制pH，但缓冲盐的加入带来了外来离子，改变了药物溶液的离子强度. 离子强度的改变会影响到药物的离子导入. 本文以奥旦西酮(ondansetron,ON)为模型药物考察了离子强度对离子导入的影响.
1 仪器与材料
ON(纯度>99.0%，本校药化实验室提供)；0.9% NaCl溶液(沈阳志鹰制药厂)；铂电极(纯度>99.9%，(3×0.3)cm2)；银电极(纯度>99.9%，(4×0.5)cm2)；盐桥：KCl饱和溶液加3%琼脂.
多参数可控小型离子导入仪(本室研制)；WFZ800-D型紫外-可见分光光度计(北京第二光学仪器厂)；79HW-1型恒温磁力搅拌器(浙江乐城电器厂).
, 百拇医药
2 实验方法
鼠皮的制备、离子导入仪参数的设定及离子导入的实验方法同参考文献〔1〕.
配制一系列浓度为0、0.1、0.9、3.0%的NaCl溶液.在给药池中加入含ON 0.1%的上述NaCl溶液，接受池中加入等量的空白生理盐水作为接受液.
电流密度设定为0.1 mA/cm2.
3 结果与讨论
图1是给药池中加入不同浓度的NaCl后，电流密度为0.1 mA/cm2的条件下，得到的ON经皮渗透动力学曲线.对曲线的直线部分回归得到的方程，求出的渗透动力学参数列在表1中.
, 百拇医药
Fig.1 Permeation kinetics profiles of ON at different concentrations of NaCl
◆—0%；■—0.1%；▲—0.9%；●—3.0%
Tab.1 The permeation kinetics parameters of ON with different concentrations of NaCl in the donor(n=5) CNaCl/%
Js×103
/μg.(cm2.s-1)-1
, 百拇医药
Ps×107
/cm.s-1
tlag/h
0
8.238±2.1
8.238±2.1
0.38±0.20
0.1
5.178±1.9
5.178±1.9
, http://www.100md.com 0.74±0.32
0.9
4.072±2.2
4.072±2.2
1.05±0.29
3.0
3.304±2.1
3.304±2.1
1.09±0.43
图2给出了ON稳态流量与NaCl浓度之间的关系图.可以看出，一开始随着NaCl浓度的提高，药物稳态流量急剧下降；后来趋于平稳. 在离子导入过程中，电流通过扩散池中药物溶液时，其中每一种离子都负担一定的导电任务，总电流是各种离子负载电流的总和. 在给药池中加入NaCl后，外来的Na+与药物离子同是阳离子，在离子导入的过程中互相竞争. 由于Na+的体积小，与药物离子相比较具有较高的离子淌度，导致了药物经皮传递速度的下降. 药物经皮渗透性减小的另一个表现为滞后时间随离子强度的增大而延长.
, 百拇医药
Fig.2 Plots of steady-state flux as a function of NaCl concentration
在离子导入实验中，如前所述，往往加入缓冲液来维持给药池中pH的稳定. 但是缓冲液的加入带来了大量外来离子，它们对离子导入效率的负面影响应当引起足够的重视. 为提高药物离子导入的效率，在给药池中应尽量避免外来离子的污染.即使在没有外来离子的情况下，在皮肤组织中仍有大量的内源性离子，包括钠离子、钾离子、氯离子、乳酸根离子以及碳酸氢根离子等.这些离子在通电情况下，也会分担电流，降低药物在皮肤中的迁移数〔2〕.
除此之外，氯化钠的加入增大了溶液中的离子强度，改变了ON在给药池中的活度. ON在不同氯化钠溶液中的活度系数可由引申的德拜-休克尔方程(Extended Debye-hückel equation)计算〔3〕：
, 百拇医药
lgγi=-AZiI1/2/(1+I1/2) (1)
式(1)中，Zi为药物的电荷数；I，为离子强度；A，为常数.A的表达式为：
A=e3/[2.303(εKT)1.5].(2πNA/1000)0.5 (2)
在25℃的水溶液中，A=0.509，根据式(2)可以求出当温度为32℃时A=0.492. 药物溶液中的pH范围为4.0～5.5，其Ka=7.4，根据Handerson-Hasselblach方程的计算结果, 药物的解离度大于98%.为了数据处理的方便，可以假定药物全部解离.药物在给药池中的浓度为1.0%，即0.031 mol/L. 表2列出了给药池中加入不同浓度的氯化钠后的离子强度和由引申的德拜-休克尔方程计算出的活度系数. 因为实验中药物的浓度一定，所以其活度系数可以用来代替活度.
, http://www.100md.com
从表2中可以看出，药物的活度随着氯化钠浓度的升高而减小.在3%氯化钠溶液中ON的活度仅为水中的73.3%. 我们以药物的稳态流量对活度系数作图(图3)，经回归在加入氯化钠的溶液中具有良好的相关性，Js=9.567 2γON-2.67(r2=0.995 7).这也证明了药物的经皮渗透量与其活度密切相关.Lelawongs等在研究AVP的离子导入中也有相似的结论〔4〕.
Tab.2 The activity coefficient of ON and ionic strength in the donor at 32℃ CNaCl/%
I/mol.L-1
γON
, 百拇医药
0
0.031
0.846
0.1
0.047
0.817
0.9
0.184
0.712
3.0
0.543
0.620
, http://www.100md.com
Fig.3 A plot of steady-state flux against the activity coefficients of ondansetron in the donor
为了进一步验证上述结论，我们对上述含不同浓度氯化钠的药物溶液进行了经鼠皮的被动扩散实验.图4是在被动扩散实验中，以稳态流量对药物的活度系数作图得到的曲线，结果发现两者在加入氯化钠的溶液中同样线性良好：Js=6.038 3γON-2.502 7(r2=0.994 2).在药物的被动扩散中皮肤两侧的浓度差是唯一的推动力,而实验中药物在给药池中的浓度一致，只是加入了不同浓度的氯化钠，改变了药物的活度；因此稳态流量变化的直接原因是药物活度的改变.所以供药池中氯化钠对药物离子导入的影响至少部分原因来自药物热力学活度的降低.
无论是在离子导入中还是被动扩散中，将Js-γ的相关方程延伸至γ=0.846，即CNaCl=0时，求出Js的理论值. 比较Js的理论计算值和实测值，Js离子导入=5.424 μg/(cm2.s-1)(实测值为8.238 μg/(cm2.s-1))；Js被动扩散=2.606 μg/(cm2.s-1)(实测值为6.168 μg/(cm2.s-1))，可以看出无论是在离子导入还是被动扩散中，稳态流量的理论计算值都小于实验测定值.上述两个线性方程中Js同γON的关系内均包含了离子竞争对稳态流量的影响，外推后也自然包含离子竞争的因素.所以我们可以认定无论是在离子导入还是被动扩散中，钠离子同药物的竞争均存在.正是由于离子竞争的影响，才导致Js计算值和实测值之间的差值的出现.
, 百拇医药
Fig.4 A plot of steady-state flux against the activity coefficients of ON in the donor solution in passive diffusion experiments
参考文献
1，丁平田，魏刚，卞生杰，等.电流密度和pH对奥旦西酮体外离子导入的影响.沈阳药科大学学报，2000，17(3):157～159
2，Phipps JB,Gyory JR.Transdermal ion migration.Adv Drug Deliv Rev,1992, 9(1):137～145
3，章奇.无机化学.北京:人民卫生出版社,1992.80～81
4，Lelawongs P,Liu JC,Siddiqui O,et al.Transdermal iontophoretic delivery of arginine-vasopressin:physico-chemical considerations.Int J Pharm,1989,56(1):13～22
收稿日期:1999-08-31
, http://www.100md.com
单位：郑俊民 丁平田 徐晖(沈阳药科大学药学系，沈阳 110015)；李炜(安徽省药品检验所，合肥 230061)
关键词：奥旦西酮；离子导入；离子强度
沈阳药科大学学报000401 摘 要 通过在给药池中加入不同浓度的氯化钠来改变离子强度，考察了离子强度对奥旦西酮体外离子导入的影响. 实验中，药物的稳态流量随氯化钠浓度的增大而减小. 原因是由氯化钠引起的离子强度的增大导致了药物活度的下降，进而致使稳态流量减小. 此外，离子竞争的存在也是稳态流量减小的原因之一.
分类号 R94
The Effect of Ionic Strength on the Iontophoresis of Ondansetron in vitro
, 百拇医药
Ding Pingtian,Xu Hui,Li Wei,Zheng Junmin
(Department of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110015)
Abstract The effect of the ionic strength on the iontophoresis of ondansetron(ON) in vitro was studied, and the effect was changed by addition of different amounts of NaCl to the donor cell.It was shown that the steady state flux of the drug decreased as the concentration of NaCl and the ionic strength in the donor was increased. The decrement of the steady state flux was attached to the change of thermal activity of ON and the existence of ion competition.
, 百拇医药
Key words ondansetron；iontophoresis；ionic strength
在离子导入实验中，为了维持pH的恒定，往往在扩散池中加入缓冲液来控制pH，但缓冲盐的加入带来了外来离子，改变了药物溶液的离子强度. 离子强度的改变会影响到药物的离子导入. 本文以奥旦西酮(ondansetron,ON)为模型药物考察了离子强度对离子导入的影响.
1 仪器与材料
ON(纯度>99.0%，本校药化实验室提供)；0.9% NaCl溶液(沈阳志鹰制药厂)；铂电极(纯度>99.9%，(3×0.3)cm2)；银电极(纯度>99.9%，(4×0.5)cm2)；盐桥：KCl饱和溶液加3%琼脂.
多参数可控小型离子导入仪(本室研制)；WFZ800-D型紫外-可见分光光度计(北京第二光学仪器厂)；79HW-1型恒温磁力搅拌器(浙江乐城电器厂).
, 百拇医药
2 实验方法
鼠皮的制备、离子导入仪参数的设定及离子导入的实验方法同参考文献〔1〕.
配制一系列浓度为0、0.1、0.9、3.0%的NaCl溶液.在给药池中加入含ON 0.1%的上述NaCl溶液，接受池中加入等量的空白生理盐水作为接受液.
电流密度设定为0.1 mA/cm2.
3 结果与讨论
图1是给药池中加入不同浓度的NaCl后，电流密度为0.1 mA/cm2的条件下，得到的ON经皮渗透动力学曲线.对曲线的直线部分回归得到的方程，求出的渗透动力学参数列在表1中.
, 百拇医药
Fig.1 Permeation kinetics profiles of ON at different concentrations of NaCl
◆—0%；■—0.1%；▲—0.9%；●—3.0%
Tab.1 The permeation kinetics parameters of ON with different concentrations of NaCl in the donor(n=5) CNaCl/%
Js×103
/μg.(cm2.s-1)-1
, 百拇医药
Ps×107
/cm.s-1
tlag/h
0
8.238±2.1
8.238±2.1
0.38±0.20
0.1
5.178±1.9
5.178±1.9
, http://www.100md.com 0.74±0.32
0.9
4.072±2.2
4.072±2.2
1.05±0.29
3.0
3.304±2.1
3.304±2.1
1.09±0.43
图2给出了ON稳态流量与NaCl浓度之间的关系图.可以看出，一开始随着NaCl浓度的提高，药物稳态流量急剧下降；后来趋于平稳. 在离子导入过程中，电流通过扩散池中药物溶液时，其中每一种离子都负担一定的导电任务，总电流是各种离子负载电流的总和. 在给药池中加入NaCl后，外来的Na+与药物离子同是阳离子，在离子导入的过程中互相竞争. 由于Na+的体积小，与药物离子相比较具有较高的离子淌度，导致了药物经皮传递速度的下降. 药物经皮渗透性减小的另一个表现为滞后时间随离子强度的增大而延长.
, 百拇医药
Fig.2 Plots of steady-state flux as a function of NaCl concentration
在离子导入实验中，如前所述，往往加入缓冲液来维持给药池中pH的稳定. 但是缓冲液的加入带来了大量外来离子，它们对离子导入效率的负面影响应当引起足够的重视. 为提高药物离子导入的效率，在给药池中应尽量避免外来离子的污染.即使在没有外来离子的情况下，在皮肤组织中仍有大量的内源性离子，包括钠离子、钾离子、氯离子、乳酸根离子以及碳酸氢根离子等.这些离子在通电情况下，也会分担电流，降低药物在皮肤中的迁移数〔2〕.
除此之外，氯化钠的加入增大了溶液中的离子强度，改变了ON在给药池中的活度. ON在不同氯化钠溶液中的活度系数可由引申的德拜-休克尔方程(Extended Debye-hückel equation)计算〔3〕：
, 百拇医药
lgγi=-AZiI1/2/(1+I1/2) (1)
式(1)中，Zi为药物的电荷数；I，为离子强度；A，为常数.A的表达式为：
A=e3/[2.303(εKT)1.5].(2πNA/1000)0.5 (2)
在25℃的水溶液中，A=0.509，根据式(2)可以求出当温度为32℃时A=0.492. 药物溶液中的pH范围为4.0～5.5，其Ka=7.4，根据Handerson-Hasselblach方程的计算结果, 药物的解离度大于98%.为了数据处理的方便，可以假定药物全部解离.药物在给药池中的浓度为1.0%，即0.031 mol/L. 表2列出了给药池中加入不同浓度的氯化钠后的离子强度和由引申的德拜-休克尔方程计算出的活度系数. 因为实验中药物的浓度一定，所以其活度系数可以用来代替活度.
, http://www.100md.com
从表2中可以看出，药物的活度随着氯化钠浓度的升高而减小.在3%氯化钠溶液中ON的活度仅为水中的73.3%. 我们以药物的稳态流量对活度系数作图(图3)，经回归在加入氯化钠的溶液中具有良好的相关性，Js=9.567 2γON-2.67(r2=0.995 7).这也证明了药物的经皮渗透量与其活度密切相关.Lelawongs等在研究AVP的离子导入中也有相似的结论〔4〕.
Tab.2 The activity coefficient of ON and ionic strength in the donor at 32℃ CNaCl/%
I/mol.L-1
γON
, 百拇医药
0
0.031
0.846
0.1
0.047
0.817
0.9
0.184
0.712
3.0
0.543
0.620
, http://www.100md.com
Fig.3 A plot of steady-state flux against the activity coefficients of ondansetron in the donor
为了进一步验证上述结论，我们对上述含不同浓度氯化钠的药物溶液进行了经鼠皮的被动扩散实验.图4是在被动扩散实验中，以稳态流量对药物的活度系数作图得到的曲线，结果发现两者在加入氯化钠的溶液中同样线性良好：Js=6.038 3γON-2.502 7(r2=0.994 2).在药物的被动扩散中皮肤两侧的浓度差是唯一的推动力,而实验中药物在给药池中的浓度一致，只是加入了不同浓度的氯化钠，改变了药物的活度；因此稳态流量变化的直接原因是药物活度的改变.所以供药池中氯化钠对药物离子导入的影响至少部分原因来自药物热力学活度的降低.
无论是在离子导入中还是被动扩散中，将Js-γ的相关方程延伸至γ=0.846，即CNaCl=0时，求出Js的理论值. 比较Js的理论计算值和实测值，Js离子导入=5.424 μg/(cm2.s-1)(实测值为8.238 μg/(cm2.s-1))；Js被动扩散=2.606 μg/(cm2.s-1)(实测值为6.168 μg/(cm2.s-1))，可以看出无论是在离子导入还是被动扩散中，稳态流量的理论计算值都小于实验测定值.上述两个线性方程中Js同γON的关系内均包含了离子竞争对稳态流量的影响，外推后也自然包含离子竞争的因素.所以我们可以认定无论是在离子导入还是被动扩散中，钠离子同药物的竞争均存在.正是由于离子竞争的影响，才导致Js计算值和实测值之间的差值的出现.
, 百拇医药
Fig.4 A plot of steady-state flux against the activity coefficients of ON in the donor solution in passive diffusion experiments
参考文献
1，丁平田，魏刚，卞生杰，等.电流密度和pH对奥旦西酮体外离子导入的影响.沈阳药科大学学报，2000，17(3):157～159
2，Phipps JB,Gyory JR.Transdermal ion migration.Adv Drug Deliv Rev,1992, 9(1):137～145
3，章奇.无机化学.北京:人民卫生出版社,1992.80～81
4，Lelawongs P,Liu JC,Siddiqui O,et al.Transdermal iontophoretic delivery of arginine-vasopressin:physico-chemical considerations.Int J Pharm,1989,56(1):13～22
收稿日期:1999-08-31
, http://www.100md.com