雷米普利对糖尿病患者心血管和微血管后果的作用：HOPE研究和MICRO- HOPE亚组研究的结果
http://www.100md.com
中国糖尿病杂志 2000年第4期第8卷 国外研究进展
[Lancet 2000，355:253～59]
关键词：
摘要：
中国糖尿病杂志000429[Lancet 2000，355:253～59]
糖尿病患者有发生心血管疾病的高度危险性。流行病学研究说明 男性和女性糖尿病患者的心血管死亡率分别比非糖尿病患者高2～3倍和3～5倍。心血管疾病 占糖尿病患者所有死亡的70%。
当糖尿病患者还有其它危险因素时，发生心血管疾病的危险性增加。中老年2型糖尿病患致 死和非致死性心血管疾病每年的绝对危险性是4%～5%。
虽然一些研究提示ACE抑制剂对某些亚组患者的严重病变有预防或延缓作用，但对于ACE抑制 剂在具有发生心血管病变高度危险性的各种糖尿病患者中的作用还不清楚。“心脏后果预防 评估(HOPE)研究”对患有糖尿病的高危人群在原有治疗基础上加用ACE抑制剂雷米普利后， 是否可以降低心血管事件的危险性作了研究。在微量白蛋白尿、心血管和肾脏后果(MICRO)H OP E亚组研究中，还观察了这一干预治疗对临床肾脏病变危险性的影响。
, http://www.100md.com
入选的糖尿病或非糖尿病个体年龄在55岁或55岁以上，都有心血管疾病的病史(冠心病、中 风或外周血管疾病)或糖尿病合并至少一个其它心血管危险因素(总胆固醇>5.2mmol/L，HDL 胆固醇0.9mmol/L、高血压、已知有微量白蛋白尿、或目前吸烟)。本研究在北美、南美和 欧洲的19个国家进行。
研究设计
研究是一个2×2阶乘设计，参试者随机分组，一组是每天晚上服用一次10mg雷米普利或安慰 剂组，另一组是每天服用一次400IU的维生素E或安慰剂。用药后的1个月和此后的每6个月随 访一次。
主要联合终点是心肌梗塞、中风或心血管死亡的发生。次要终点是总死亡率、因充血性心衰 或不稳定型心脏病而住院、血管再通术或发生临床肾脏病变。其它的结果有任何形式的心衰 、心绞痛加重、在无糖尿病病史的人中发生糖尿病。
每次随访时通过询问病史和体格检查，记录患者的糖尿病状态和其它基本资料及临床指标。 任何因低血糖而引起的住院都予记录。
, 百拇医药
作为MICRO-HOPE亚组研究的一部分，在研究开始时、1年和研究结束时(4.5年)测定尿白蛋 白排泄量，方法是检测第一次晨尿的白蛋白/肌酐比值。
根据1993年制定的标准，男性和女性的微量白蛋白尿定义为比值达到或超过2mg/mmol。
结 果
在参加HOPE研究的总共9 541例中，有3 577例糖尿病病人参加了 研究。他们平均年龄65.4岁，其中1 322例(37%)为女性，1996例(56%)有高血压病史。雷米 普利组和安慰剂组的参试者基本特征相似。
停止服用研究药物的非医疗原因见表1。引起停服研究药物的唯一主要副作用是咳嗽，服 用雷米普利的患者出现咳嗽的比例比用安慰剂组多5%。雷米普利组和安慰剂组因低血糖而住 院的比例没有差异(2% vs 2%)，平均血肌酐浓度也没有差异。
, http://www.100md.com
雷米普利组心肌梗塞、中风或心血管死亡等总主要联合终点的发生率显著低于安慰剂组(相 对危险性降低25%[95% CI 12～36]，P=0.0004)。单独分析各结果时，雷米普利组的 发生率也明显降低，次要终点也如此(表2)。经过1年雷米普利治疗，主要终点危险性降低16 %( -14～39，P=0.26)，治疗2年后，显著降低26%(6～14，P=0.011)。这一作用在以 后每年的随访中都得到维持。
表1 停止治疗的原因(例，%) 类别
雷米普利
(n=1 808)
安慰剂
(n=1 769)
在任何时候停药
, 百拇医药 671(37)
653(37)
在最后一次随访时停药
602(33)
593(34)
停药原因*
咳嗽
133(7)
37(2)
低血压/眩晕
30(2)
24(1)
, http://www.100md.com
血管神经性水肿
5(0.3)
1(0.1)
高血压
60(3)
100(6)
临床事件
138(8)
171(10)
其它
511(28)
503(28)
ACE抑制剂的使用
, http://www.100md.com
在任何时候的非研究性使用
366(20)
431(24)
使用原因
心衰
116(6)
133(8)
蛋白尿
57(3)
54(3)
高血压
123(7)
, http://www.100md.com
173(10)
其它
181(10)
191(11)
*分类不相互排除表2 雷米普利组和安慰剂组的临床结果 项目
雷米普利(n=1 808)
(例，%)
安慰剂(n=1 769)
(例，%)
相对危险性的降低(95% CI)
(%)
, http://www.100md.com P值
主要终点
联合终点
677(15.3)
351(19.8)
25(12～36)
0.0004
心肌梗塞
185(10.2)
229(12.9)
22(6～36)
0.01
, 百拇医药 中风
76(4.2)
108(6.1)
33(10～50)
0.0074
心血管死亡
112(6.2)
172(9.7)
37(21～51)
0.0001
次要终点
总死亡率
, http://www.100md.com 196(10.8)
248(14.0)
24(8～37)
0.004
不稳定型心绞痛
213(11.8)
207(11.7)
0(-21～17)
0.99
心衰
81(4.5)
79(4.5)
, http://www.100md.com
1(-34～28)
0.93
血管再通术
254(14.0)
291(16.4)
17(2～30)
0.031
临床肾脏病变△
117(6.5)
149(8.4)
24(3～40)
0.027
, 百拇医药
其它结果
任何心衰
198(11.0)
236(13.3)
20(4～34)
0.019
短暂的缺血性发作
80(4.4)
104(5.9)
26(1～45)
0.04
心绞痛恶化
, 百拇医药
363(20.1)
397(22.4)
13(0～24)
0.057
激光治疗#
170(9.4)
186(10.5)
22(-9～28)
0.24
透析
10(0.5)
8(0.5)
, 百拇医药
-20(-205～53)
0.70
临床肾脏病变△
273(15.1)
312(17.6)
16(1～29)
0.036
*：需要住院；△：根据24小时尿样阳性结果或者在没有24小时尿样的情况时白 蛋白/肌酐比值≥36mg/mmol；
＃：因视网膜病变而需要激光治疗表3 雷米普利组和安慰剂组的血压变 化(mmHg) 组别
基值
, 百拇医药
1个月时
的变化
2年时的
变化
最后一次随
访时的变化
收缩压
雷米普利
141.7
-5.3
2.7
-1.9
安慰剂
, 百拇医药
142.3
-1.3
0.6
0 .55△
舒张压
雷米普利
80.0
-2.6
-2.6
-3.3
安慰剂
79.3
, http://www.100md.com
- 0.3
1.05*
-2.3#
*P=0.0001，△P=0.0002，# P=0.008；P值是从基值开始的 变化差异(雷米普利vs安慰剂)；表中负值为下降，正值为升高
附图 雷米普利对白蛋白尿程度的影响
显示的是所有收集了24小时尿样的参试者的白蛋白/肌
酐比值的几何平均数。数据经做该检测的实验室校正
雷米普利组的血压下降程度略大于安慰剂组(表3)。
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讨 论
雷米普利可使各种高危的中老年糖尿病患者发生主要心血管后果的危险性降低25%～30%。不 管参加研究的人员是否有心血管事件病史、高血压或微量白蛋白，不管他们是用胰岛素还是 口服降糖药，也不管他们是否患1型或2型糖尿病，雷米普利的益处都很显著。但研究还不能 发现亚组中的不同作用。由于在最后一次随访时，服用雷米普利的人占65%，因此我们的结 果可能还不能充分显示药物的作用，如果用药的人更多的话，效果可能更好。
雷米普利也能降低临床肾脏病变、肾功能衰竭或激光治疗的危险性。它对血糖控制没有长 期影响。
对主要心血管和微血管事件而言，雷米普利每治疗15个高危糖尿病患者，中位数疗程4.5年 ，就能使1名患者不发生心肌梗塞、中风、心血管死亡，不因心衰而住院、不进行血管再通 术、不发生临床肾脏病变、不进行视网膜激光治疗或肾脏透析治疗。
, 百拇医药
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)，组间的平均收缩压和舒张压分别相关10mmHg和5mmHg，可使 心肌梗塞危险性下降21%，中风危险性降低44%。而在HOPE研究中，收缩压和舒张压的变化仅 仅分别为2.2mmHg和1.4mmHg，但心肌梗塞和中风危险性的下降程度与UKPDS的结果相似。
这些结果提示，雷米普利的益处可能在很大程度上归因于ACE抑制剂对动脉壁的影响。血管 紧张素Ⅱ是一种作用很强的直接血管收缩物质，能通过诱导不同的原癌基因和生长因子促进 血管平滑肌的生长。它也能通过刺激内皮素的释放，抑制纤维溶解和促进血栓形成而加快斑 块的破裂。缓激肽是一种直接的血管扩张物质，也能促进扩血管物质一氧化氮和前列腺素的 释 放。因此，ACE抑制剂的作用可能是通过降低血管紧张素Ⅱ浓度和增加缓激肽浓度而到达的 。
本研究所观察到的雷米普利对心血管结果的作用与其它研究中ACE抑制剂对糖尿病患者的降 压疗效一致。
对微血管后果而言，我们的结果与以前的发现一致。
由于HOPE研究的设计不是观察降血压的作用，因此只能和其它研究进行一般比较。在HOPE研 究中，于随机分组时在参试者原有的治疗上加用雷米普利，而且也不为了达到预先设定的特 别血压标准而调整剂量。因此，本研究把雷米普利对ACE的抑制作用最恰如其分地看成是一 个预防性的干预措施，它的益处包括降低血压在内有多种机理。除其它已经证实的预防策略 (如降血压)以外，控制血糖、降低血脂、戒烟和服用阿斯匹林都能进一步降低糖尿病患者的 心血管和微血管事件危险性。, 百拇医药
关键词：
摘要：
中国糖尿病杂志000429[Lancet 2000，355:253～59]
糖尿病患者有发生心血管疾病的高度危险性。流行病学研究说明 男性和女性糖尿病患者的心血管死亡率分别比非糖尿病患者高2～3倍和3～5倍。心血管疾病 占糖尿病患者所有死亡的70%。
当糖尿病患者还有其它危险因素时，发生心血管疾病的危险性增加。中老年2型糖尿病患致 死和非致死性心血管疾病每年的绝对危险性是4%～5%。
虽然一些研究提示ACE抑制剂对某些亚组患者的严重病变有预防或延缓作用，但对于ACE抑制 剂在具有发生心血管病变高度危险性的各种糖尿病患者中的作用还不清楚。“心脏后果预防 评估(HOPE)研究”对患有糖尿病的高危人群在原有治疗基础上加用ACE抑制剂雷米普利后， 是否可以降低心血管事件的危险性作了研究。在微量白蛋白尿、心血管和肾脏后果(MICRO)H OP E亚组研究中，还观察了这一干预治疗对临床肾脏病变危险性的影响。
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入选的糖尿病或非糖尿病个体年龄在55岁或55岁以上，都有心血管疾病的病史(冠心病、中 风或外周血管疾病)或糖尿病合并至少一个其它心血管危险因素(总胆固醇>5.2mmol/L，HDL 胆固醇0.9mmol/L、高血压、已知有微量白蛋白尿、或目前吸烟)。本研究在北美、南美和 欧洲的19个国家进行。
研究设计
研究是一个2×2阶乘设计，参试者随机分组，一组是每天晚上服用一次10mg雷米普利或安慰 剂组，另一组是每天服用一次400IU的维生素E或安慰剂。用药后的1个月和此后的每6个月随 访一次。
主要联合终点是心肌梗塞、中风或心血管死亡的发生。次要终点是总死亡率、因充血性心衰 或不稳定型心脏病而住院、血管再通术或发生临床肾脏病变。其它的结果有任何形式的心衰 、心绞痛加重、在无糖尿病病史的人中发生糖尿病。
每次随访时通过询问病史和体格检查，记录患者的糖尿病状态和其它基本资料及临床指标。 任何因低血糖而引起的住院都予记录。
, 百拇医药
作为MICRO-HOPE亚组研究的一部分，在研究开始时、1年和研究结束时(4.5年)测定尿白蛋 白排泄量，方法是检测第一次晨尿的白蛋白/肌酐比值。
根据1993年制定的标准，男性和女性的微量白蛋白尿定义为比值达到或超过2mg/mmol。
结 果
在参加HOPE研究的总共9 541例中，有3 577例糖尿病病人参加了 研究。他们平均年龄65.4岁，其中1 322例(37%)为女性，1996例(56%)有高血压病史。雷米 普利组和安慰剂组的参试者基本特征相似。
停止服用研究药物的非医疗原因见表1。引起停服研究药物的唯一主要副作用是咳嗽，服 用雷米普利的患者出现咳嗽的比例比用安慰剂组多5%。雷米普利组和安慰剂组因低血糖而住 院的比例没有差异(2% vs 2%)，平均血肌酐浓度也没有差异。
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雷米普利组心肌梗塞、中风或心血管死亡等总主要联合终点的发生率显著低于安慰剂组(相 对危险性降低25%[95% CI 12～36]，P=0.0004)。单独分析各结果时，雷米普利组的 发生率也明显降低，次要终点也如此(表2)。经过1年雷米普利治疗，主要终点危险性降低16 %( -14～39，P=0.26)，治疗2年后，显著降低26%(6～14，P=0.011)。这一作用在以 后每年的随访中都得到维持。
表1 停止治疗的原因(例，%) 类别
雷米普利
(n=1 808)
安慰剂
(n=1 769)
在任何时候停药
, 百拇医药 671(37)
653(37)
在最后一次随访时停药
602(33)
593(34)
停药原因*
咳嗽
133(7)
37(2)
低血压/眩晕
30(2)
24(1)
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血管神经性水肿
5(0.3)
1(0.1)
高血压
60(3)
100(6)
临床事件
138(8)
171(10)
其它
511(28)
503(28)
ACE抑制剂的使用
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在任何时候的非研究性使用
366(20)
431(24)
使用原因
心衰
116(6)
133(8)
蛋白尿
57(3)
54(3)
高血压
123(7)
, http://www.100md.com
173(10)
其它
181(10)
191(11)
*分类不相互排除表2 雷米普利组和安慰剂组的临床结果 项目
雷米普利(n=1 808)
(例，%)
安慰剂(n=1 769)
(例，%)
相对危险性的降低(95% CI)
(%)
, http://www.100md.com P值
主要终点
联合终点
677(15.3)
351(19.8)
25(12～36)
0.0004
心肌梗塞
185(10.2)
229(12.9)
22(6～36)
0.01
, 百拇医药 中风
76(4.2)
108(6.1)
33(10～50)
0.0074
心血管死亡
112(6.2)
172(9.7)
37(21～51)
0.0001
次要终点
总死亡率
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248(14.0)
24(8～37)
0.004
不稳定型心绞痛
213(11.8)
207(11.7)
0(-21～17)
0.99
心衰
81(4.5)
79(4.5)
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0.93
血管再通术
254(14.0)
291(16.4)
17(2～30)
0.031
临床肾脏病变△
117(6.5)
149(8.4)
24(3～40)
0.027
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其它结果
任何心衰
198(11.0)
236(13.3)
20(4～34)
0.019
短暂的缺血性发作
80(4.4)
104(5.9)
26(1～45)
0.04
心绞痛恶化
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363(20.1)
397(22.4)
13(0～24)
0.057
激光治疗#
170(9.4)
186(10.5)
22(-9～28)
0.24
透析
10(0.5)
8(0.5)
, 百拇医药
-20(-205～53)
0.70
临床肾脏病变△
273(15.1)
312(17.6)
16(1～29)
0.036
*：需要住院；△：根据24小时尿样阳性结果或者在没有24小时尿样的情况时白 蛋白/肌酐比值≥36mg/mmol；
＃：因视网膜病变而需要激光治疗表3 雷米普利组和安慰剂组的血压变 化(mmHg) 组别
基值
, 百拇医药
1个月时
的变化
2年时的
变化
最后一次随
访时的变化
收缩压
雷米普利
141.7
-5.3
2.7
-1.9
安慰剂
, 百拇医药
142.3
-1.3
0.6
0 .55△
舒张压
雷米普利
80.0
-2.6
-2.6
-3.3
安慰剂
79.3
, http://www.100md.com
- 0.3
1.05*
-2.3#
*P=0.0001，△P=0.0002，# P=0.008；P值是从基值开始的 变化差异(雷米普利vs安慰剂)；表中负值为下降，正值为升高
附图 雷米普利对白蛋白尿程度的影响
显示的是所有收集了24小时尿样的参试者的白蛋白/肌
酐比值的几何平均数。数据经做该检测的实验室校正
雷米普利组的血压下降程度略大于安慰剂组(表3)。
, http://www.100md.com
讨 论
雷米普利可使各种高危的中老年糖尿病患者发生主要心血管后果的危险性降低25%～30%。不 管参加研究的人员是否有心血管事件病史、高血压或微量白蛋白，不管他们是用胰岛素还是 口服降糖药，也不管他们是否患1型或2型糖尿病，雷米普利的益处都很显著。但研究还不能 发现亚组中的不同作用。由于在最后一次随访时，服用雷米普利的人占65%，因此我们的结 果可能还不能充分显示药物的作用，如果用药的人更多的话，效果可能更好。
雷米普利也能降低临床肾脏病变、肾功能衰竭或激光治疗的危险性。它对血糖控制没有长 期影响。
对主要心血管和微血管事件而言，雷米普利每治疗15个高危糖尿病患者，中位数疗程4.5年 ，就能使1名患者不发生心肌梗塞、中风、心血管死亡，不因心衰而住院、不进行血管再通 术、不发生临床肾脏病变、不进行视网膜激光治疗或肾脏透析治疗。
, 百拇医药
英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)，组间的平均收缩压和舒张压分别相关10mmHg和5mmHg，可使 心肌梗塞危险性下降21%，中风危险性降低44%。而在HOPE研究中，收缩压和舒张压的变化仅 仅分别为2.2mmHg和1.4mmHg，但心肌梗塞和中风危险性的下降程度与UKPDS的结果相似。
这些结果提示，雷米普利的益处可能在很大程度上归因于ACE抑制剂对动脉壁的影响。血管 紧张素Ⅱ是一种作用很强的直接血管收缩物质，能通过诱导不同的原癌基因和生长因子促进 血管平滑肌的生长。它也能通过刺激内皮素的释放，抑制纤维溶解和促进血栓形成而加快斑 块的破裂。缓激肽是一种直接的血管扩张物质，也能促进扩血管物质一氧化氮和前列腺素的 释 放。因此，ACE抑制剂的作用可能是通过降低血管紧张素Ⅱ浓度和增加缓激肽浓度而到达的 。
本研究所观察到的雷米普利对心血管结果的作用与其它研究中ACE抑制剂对糖尿病患者的降 压疗效一致。
对微血管后果而言，我们的结果与以前的发现一致。
由于HOPE研究的设计不是观察降血压的作用，因此只能和其它研究进行一般比较。在HOPE研 究中，于随机分组时在参试者原有的治疗上加用雷米普利，而且也不为了达到预先设定的特 别血压标准而调整剂量。因此，本研究把雷米普利对ACE的抑制作用最恰如其分地看成是一 个预防性的干预措施，它的益处包括降低血压在内有多种机理。除其它已经证实的预防策略 (如降血压)以外，控制血糖、降低血脂、戒烟和服用阿斯匹林都能进一步降低糖尿病患者的 心血管和微血管事件危险性。, 百拇医药