后肢去负荷大鼠恢复期股骨矿盐及血清骨钙素的变化
作者：万玉民 张曼夫 崔伟 宋锦萍
单位：万玉 民崔伟 宋锦萍(航天医学工程研究所，北京 100094)；张曼夫(中国农业大学，北京 100094)；
关键词：失重模拟；后肢去负荷；尾悬吊；骨钙素；骨矿质含量；恢复期；股骨；大鼠
航天医学与医学工程000415摘要: 目的 观察模拟失重恢复期骨质的变化。 方法 7周龄大鼠尾吊21 d后分别自由活动7 d和21 d并测定骨矿盐含量。 结果 大鼠尾吊21 d后股骨矿盐明显丢失，血清骨钙素含量及血磷浓度明显降低；大鼠恢复期第7天矿盐含量和血清骨钙素浓度仍明显低于对照组，但血清钙、磷、镁的浓度明显升高；恢复期第21天所有指标均恢复至对照水平。 结论 大鼠后肢去负荷导致的股骨矿盐丢失可在再负荷后逐渐恢复，血清骨钙素可监测骨质的恢复状况。
中图分类号：R836；R856.6 文献标识码：A 文章编号：1002-0837(2000)04-0298-03
, http://www.100md.com
Changes of Femur Minerals and Serum BGP in Hindlimb Unloaded Rats during Convalescence
WAN Yu-min ZHANG Man-fu CUI Wei SONG Jin-ping
(Institute of Space Medico-Engineering,Beijing 100094,China)
Abstract: Objective To observe bone mass changes during convalescence after simulated weightlessness. Method 7-week-old rats were tail-suspended for 21 d then reloaded for 7 d and 21 d to recover,and measared serum BGP. Result Tail suspension of rats for 21 d caused significant decrease of serum BGP and phosphorus as well as femur minerals. Serum BGP and femur minerals were still lower than control levels,but serum contents of calcium、phosphorus and magnesium increased significantly after reloading for 7 d.Femur minerals and serum BGP、calcium、phosphorus and magnesium returned to control levels after reloading for 21 d. Conclusion The deficit in femur mineral induled by hindlimb unloacling in rats can be restored by return to normal weight bearing,BGP can be used to monitor the case of its recovery.
, 百拇医药
Key words：weightlessness simulation；hindlimb unload；tail-suspended;osteocalcin;bone mineral content;convalescence;femur;rats
失重或模拟失重状态下，机体对钙、磷的吸收降低，而排泄量增加，从而造成钙、磷代谢负平衡[1]，骨生长减慢或停止，骨质丢失，且以承重骨显著[2]。骨钙素(osteocalcin), 亦称γ-羧基谷氨酸蛋白(boneγ-carboxyglutamic acid-containing protein,BGP)，是由成骨细胞合成和分泌的一种激素样多肽[3]。骨钙素是研究骨代谢的一种特异、灵敏的生化指标[4]。目前关于失重或模拟失重状态下血清骨钙素变化的报道较多，但结果很不一致[5]。关于失重或模拟失重后恢复期骨钙素的变化及其与骨矿盐含量的关系尚未见详尽报道。对恢复期的研究不仅可确定骨矿盐含量及生物力学性质何时恢复至正常对照水平，而且对了解骨骼在负荷发生变化时一系列程序性应答的机理也是有帮助的。本实验以尾吊大鼠为动物模型，观察了大鼠尾吊21 d及恢复7 d和21 d后股骨矿盐含量的变化和血清骨钙素、Ca、P、Mg浓度的变化，进而探讨了血清骨钙素浓度与骨矿盐含量的关系，从而为研究失重或模拟失重时骨代谢的机理并提出防护措施提供参考。
, 百拇医药
方 法
实验动物 Wistar雄性大鼠59只(北京医科大学实验动物中心)，体重120±10 g。随机分组：一组模拟失重21 d，一组模拟失重21 d后恢复7 d，一组模拟失重21 d后恢复21 d，以上3组分别设相应自由活动对照组，共6组。用后肢去负荷模型模拟失重：大鼠尾部悬吊，后肢离地，前肢着地，躯干与水平面成25°～30°，可以自由活动和进食饮水。悬吊21 d后解开悬吊的尾部令其自由活动以模拟恢复期。动物于实验结束后断头处死，立刻收集并制备血清；取出股骨，去除附着的软组织后，-20℃贮存。
骨矿盐含量测定 将大鼠股骨放入烤箱，105℃烤干至恒重后称量为干重；烤干后的样品放入灰化炉，650℃灰化36 h，取出称量为灰分重量。矿盐含量为灰分重量与干重之比。
生化测定 血清总骨钙素采用中国原子能科学研究院同位素研究所提供的125I放免试剂盒直接测定；根据骨钙素和羟基磷灰石亲和的原理,在血清中加入羟磷灰石(100 mg/ml),使结合型骨钙素和羟磷灰石结合,3000(转/分)离心15 min后取上清,再用放免法测上清中的骨钙素含量为游离骨钙素含量；结合型骨钙素含量为总骨钙素与游离骨钙素的差值。血清钙测定用邻甲酚酞络合酮法，血清磷测定用磷钼酸直接比色法，血清镁测定用二甲苯胺蓝络合法。以上3种试剂由北京中生生物工程高技术公司提供，用日立7070全自动生化分析仪测试。
, 百拇医药
结 果
大鼠股骨矿盐及血清BGP浓度的变化 血清中总骨钙素(BGPt)的含量反映骨转换率，而结合型骨钙素(BGPbound)反映骨矿化能力。尾悬吊21 d后大鼠血清总骨钙素及结合型骨钙素含量极其显著地降低(P<0.01)，表明骨矿化能力下降，此时矿盐含量也显著降低(P<0.05)，证实后肢去负荷模拟的骨丢失为低转换型骨丢失；恢复1 wk后总骨钙素仍低于对照组(P<0.05)，而结合型骨钙素已恢复至正常对照水平，说明此时骨矿化能力已基本恢复，但矿盐含量仍低于对照组(P<0.05)；恢复3 wk后，总骨钙素和结合型骨钙素的含量均恢复至正常对照水平，同时股骨矿盐含量也基本恢复(表1)。
大鼠血清BGP与股骨矿盐含量的关系 将血清骨钙素与股骨矿盐含量做相关分析，发现两者呈及其显著的正相关(相关系数r=0.4168, P<0.001)。
大鼠血清无机离子浓度的变化 尾悬吊21 d后血清无机磷的浓度显著降低(P<0.05)，进一步证实血清磷浓度的下降可能抑制骨的矿化；恢复1 wk时血清钙、磷、镁的浓度同时升高(P<0.05)的结果说明恢复早期骨吸收增加；恢复3 wk后血清钙、磷、镁的浓度又降至正常对照水平，提示此时骨代谢已趋于恢复平衡 (表2)。
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讨 论
悬吊21 d大鼠股骨矿盐含量显著降低与国内外的相关报道一致[6，7]，表明尾吊模型确实能致大鼠脱负荷骨质丢失。Sessions等[8]报道后肢去负荷14 d后恢复14 d的大鼠骨质有恢复的趋势，但仍显著低于对照水平，本实验观察到大鼠后肢去负荷21 d后恢复7 d股骨骨质已开始恢复，并在恢复21 d后达到对照水平。
表1 股骨矿盐及血清BGP浓度
Table 1 Contents of femur mineral and serum BGP group
femur mineral
BGPt(ng/ml)
BGPbound(ng/ml)
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group A of control
62.73±1.86
7.57±1.53
3.32±1.46
group of tail-suspension
61.00±1.94*
5.77±0.90**
1.77±1.10**
group B of control
67.26±1.58
, 百拇医药
6.71±1.27
2.75±1.85
group of recover for 7 d
65.77±1.31*
5.77±0.87*
1.72±0.98
group C of control
69.19±0.88
7.13±1.10
2.62±1.29
, http://www.100md.com group of recover for 21 d
68.59±0.84
7.33±1.49
3.09±2.07
*P<0.05,as compared with control group;**P<0.01,as compared with control group表2 血清无机离子浓度
Table 2 Contents of serum inorganic ions group
Ca(mg/dL)
P(mg/dL)
Mg(mg/dL)
, 百拇医药
group A of control
8.27±1.34
6.69±0.77
1.982±0.023
group of tail-suspension
8.11±0.94
5.91±0.28**
1.992±0.010
group B of control
7.65±1.32
, http://www.100md.com 5.44±0.78
1.967±0.016
group of recover for 7 d
8.64±0.52*
5.92±0.57**
1.978±0.010*
group C of control
9.83±0.10
6.72±0.38
2.047±0.011
, 百拇医药
group of recover for 21 d
9.62±0.13
6.66±0.25
2.034±0.018
*P<0.05,as compared with control group;**P<0.01,as compared with control group
骨钙素是骨组织内非胶原蛋白的主要成分，Price[4]报道血中BGP含量与骨内BGP含量呈密切正相关关系。目前认为血中BGP水平反映骨组织的转换(turnover)，其主要生理功能是维持骨内正常矿化速率，抑制异常的羟磷灰石结晶形成，抑制生长软骨的矿化速率。本实验观察到血中BGP水平在悬吊21 d后极其显著地降低，恢复7 d时开始上升，但仍明显低于对照组，而恢复21 d后已达到对照水平，这种变化趋势与股骨矿盐的变化趋势基本一致。进一步分析发现血清中骨钙素水平与股骨矿盐含量呈极其显著的正相关，提示骨钙素可能在去负荷及再负荷时骨的重建过程中起重要作用，它作为一个敏感而有效的指标可能用以监测骨质的变化，从而为无创骨代谢研究提供一个新方法。
, 百拇医药
磷的主要作用是促进骨形成和骨矿化[9]。细胞外液磷酸盐浓度的改变可能使骨细胞钙的摄取和在细胞亚单位的分布发生变化，影响钙依赖或钙调节的代谢过程，从而通过影响骨细胞的活性来调节骨的矿化和去矿化[10]。本实验观察到尾吊21 d大鼠血清磷浓度明显降低，恢复7 d后，血清磷浓度明显上升，磷的这种变化是与骨矿盐变化一致的。
Navidi等[11]报道后肢去负荷大鼠血清钙、1，25-二羟基维生素D3及促甲状腺激素无明显变化，支持本实验悬吊21 d大鼠血清钙浓度无明显变化的结果。本实验还观察到大鼠悬吊21 d后恢复7 d时血清钙、镁浓度均明显升高，但在恢复21 d后达到正常对照水平。钙与镁均为二价离子，两者在吸收上有密切的关系，即钙、镁离子的吸收是相互竞争的[9]。尾吊21 d大鼠在恢复7 d后血清钙、镁浓度同时升高，说明其原因可能不是吸收增加，而是大鼠在再负荷时为清除去负荷时形成的低质量骨而使溶骨加剧，骨中无机离子释放入血所致。另一方面，血清钙、镁升高又可促进骨的矿化，可明显改善骨质丢失[12，13]。这与本实验大鼠恢复21 d后股骨矿盐含量恢复至对照水平是一致的。
, 百拇医药
对去负荷大鼠恢复期骨质的动态研究有助于了解微重力条件下骨丢失的机理。关于恢复期大鼠血清无机离子的变化尚未见其它报道，而血清无机离子是影响骨塑建的一个重要因素，建议今后进行恢复期无机离子的代谢研究。
[参考文献]
[1] LIU Chenglin,YAO Hanting,LI Qingtian et al.Effect of head-down-bed-rest on human supersession of calcium,phosphorus and nitrogen[J]. Space Medicine & Medical Engineering,1988,1(2):107～111
刘成林，姚汉亭，李庆天等.卧床对人体钙、磷、氮代谢平衡的影响[J].航天医学与医学工程，1988,1(2)：107～110
, 百拇医药 [2] Globus RK,Bikie OD,Morey FR.The temporal response of bone to unloading[J]. Endocrinology,1986,118:733～742
[3] Paul A,Price PA,Joseph V et al. Absence of the vitamine K dependent bone protein in fetal rat mineral[J]. J Biol Chem,1980,255:2938～2942
[4] Price PA,Paul A. New biochemical marker for bone metabolism[J]. J Clin Invest,1980,66:878～881
[5] Morey-Holton ER,Globus RK. Hindlimb unloading of growing rats: a model for predicting skeletal changes during space flight[J]. Bone,1998,22:83s～88s
, 百拇医药
[6] Vico L, Bourrin S,Very JM et al.Bone changes in 6-mo-old rats after head-down suspendsion and a reambulation period[J]. J Appl Physiol,1995,79:1426～1433
[7] CUI Wei.SHI Zhizhen,LIU Chenglin et al.Changes in bone noncollagenous proteins and bone mineral loss in lumbar vertebrae of tail-suspended rats[J].Space Medicine & Medical Enginerring,1997,10(6):401～404
崔 伟，史之祯，刘成林.模拟失重大鼠骨非胶原蛋白变化与骨矿盐丢失[J].航天医学与医学工程，1997,10(6)：401～404
, 百拇医药
[8] Sessions ND,Halloran BP,Bikle DD er al. Bone response to normal weightbearing after a period of skeletal unloading[J]. Am J Physiol,1989,257:606～610
[9] 朱宪彝.代谢性骨病学[M]. 天津：天津科学技术出版社，1989:105,118
[10] Lemann JJ, Pleuss JA,Gray RW et al. Potassium cause calcium retention in healthy adults[J]. J Nutr,1993,123:1623～1626
[11] Navidi M,Wolinsky I,Fang P et al.Effect of excess dietary salt on calcium metabolism and bone mineral in a spaceflight rat model[J]. J Appl Physiol,1995,78:70～75
[12] Sojka JE,Weaver CM. Magnesium supplementation and osteoporosis[J]. Nutr Rev,1995,53:71～74
[13] Kenney MA,McCoy H,Williams L et al. Effects of magnesium deficiency on strength,mass and composition of rat femur[J]. Calcif Tissue,1994,54:44～49
收稿日期：1999-11-01, 百拇医药
单位：万玉 民崔伟 宋锦萍(航天医学工程研究所，北京 100094)；张曼夫(中国农业大学，北京 100094)；
关键词：失重模拟；后肢去负荷；尾悬吊；骨钙素；骨矿质含量；恢复期；股骨；大鼠
航天医学与医学工程000415摘要: 目的 观察模拟失重恢复期骨质的变化。 方法 7周龄大鼠尾吊21 d后分别自由活动7 d和21 d并测定骨矿盐含量。 结果 大鼠尾吊21 d后股骨矿盐明显丢失，血清骨钙素含量及血磷浓度明显降低；大鼠恢复期第7天矿盐含量和血清骨钙素浓度仍明显低于对照组，但血清钙、磷、镁的浓度明显升高；恢复期第21天所有指标均恢复至对照水平。 结论 大鼠后肢去负荷导致的股骨矿盐丢失可在再负荷后逐渐恢复，血清骨钙素可监测骨质的恢复状况。
中图分类号：R836；R856.6 文献标识码：A 文章编号：1002-0837(2000)04-0298-03
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Changes of Femur Minerals and Serum BGP in Hindlimb Unloaded Rats during Convalescence
WAN Yu-min ZHANG Man-fu CUI Wei SONG Jin-ping
(Institute of Space Medico-Engineering,Beijing 100094,China)
Abstract: Objective To observe bone mass changes during convalescence after simulated weightlessness. Method 7-week-old rats were tail-suspended for 21 d then reloaded for 7 d and 21 d to recover,and measared serum BGP. Result Tail suspension of rats for 21 d caused significant decrease of serum BGP and phosphorus as well as femur minerals. Serum BGP and femur minerals were still lower than control levels,but serum contents of calcium、phosphorus and magnesium increased significantly after reloading for 7 d.Femur minerals and serum BGP、calcium、phosphorus and magnesium returned to control levels after reloading for 21 d. Conclusion The deficit in femur mineral induled by hindlimb unloacling in rats can be restored by return to normal weight bearing,BGP can be used to monitor the case of its recovery.
, 百拇医药
Key words：weightlessness simulation；hindlimb unload；tail-suspended;osteocalcin;bone mineral content;convalescence;femur;rats
失重或模拟失重状态下，机体对钙、磷的吸收降低，而排泄量增加，从而造成钙、磷代谢负平衡[1]，骨生长减慢或停止，骨质丢失，且以承重骨显著[2]。骨钙素(osteocalcin), 亦称γ-羧基谷氨酸蛋白(boneγ-carboxyglutamic acid-containing protein,BGP)，是由成骨细胞合成和分泌的一种激素样多肽[3]。骨钙素是研究骨代谢的一种特异、灵敏的生化指标[4]。目前关于失重或模拟失重状态下血清骨钙素变化的报道较多，但结果很不一致[5]。关于失重或模拟失重后恢复期骨钙素的变化及其与骨矿盐含量的关系尚未见详尽报道。对恢复期的研究不仅可确定骨矿盐含量及生物力学性质何时恢复至正常对照水平，而且对了解骨骼在负荷发生变化时一系列程序性应答的机理也是有帮助的。本实验以尾吊大鼠为动物模型，观察了大鼠尾吊21 d及恢复7 d和21 d后股骨矿盐含量的变化和血清骨钙素、Ca、P、Mg浓度的变化，进而探讨了血清骨钙素浓度与骨矿盐含量的关系，从而为研究失重或模拟失重时骨代谢的机理并提出防护措施提供参考。
, 百拇医药
方 法
实验动物 Wistar雄性大鼠59只(北京医科大学实验动物中心)，体重120±10 g。随机分组：一组模拟失重21 d，一组模拟失重21 d后恢复7 d，一组模拟失重21 d后恢复21 d，以上3组分别设相应自由活动对照组，共6组。用后肢去负荷模型模拟失重：大鼠尾部悬吊，后肢离地，前肢着地，躯干与水平面成25°～30°，可以自由活动和进食饮水。悬吊21 d后解开悬吊的尾部令其自由活动以模拟恢复期。动物于实验结束后断头处死，立刻收集并制备血清；取出股骨，去除附着的软组织后，-20℃贮存。
骨矿盐含量测定 将大鼠股骨放入烤箱，105℃烤干至恒重后称量为干重；烤干后的样品放入灰化炉，650℃灰化36 h，取出称量为灰分重量。矿盐含量为灰分重量与干重之比。
生化测定 血清总骨钙素采用中国原子能科学研究院同位素研究所提供的125I放免试剂盒直接测定；根据骨钙素和羟基磷灰石亲和的原理,在血清中加入羟磷灰石(100 mg/ml),使结合型骨钙素和羟磷灰石结合,3000(转/分)离心15 min后取上清,再用放免法测上清中的骨钙素含量为游离骨钙素含量；结合型骨钙素含量为总骨钙素与游离骨钙素的差值。血清钙测定用邻甲酚酞络合酮法，血清磷测定用磷钼酸直接比色法，血清镁测定用二甲苯胺蓝络合法。以上3种试剂由北京中生生物工程高技术公司提供，用日立7070全自动生化分析仪测试。
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结 果
大鼠股骨矿盐及血清BGP浓度的变化 血清中总骨钙素(BGPt)的含量反映骨转换率，而结合型骨钙素(BGPbound)反映骨矿化能力。尾悬吊21 d后大鼠血清总骨钙素及结合型骨钙素含量极其显著地降低(P<0.01)，表明骨矿化能力下降，此时矿盐含量也显著降低(P<0.05)，证实后肢去负荷模拟的骨丢失为低转换型骨丢失；恢复1 wk后总骨钙素仍低于对照组(P<0.05)，而结合型骨钙素已恢复至正常对照水平，说明此时骨矿化能力已基本恢复，但矿盐含量仍低于对照组(P<0.05)；恢复3 wk后，总骨钙素和结合型骨钙素的含量均恢复至正常对照水平，同时股骨矿盐含量也基本恢复(表1)。
大鼠血清BGP与股骨矿盐含量的关系 将血清骨钙素与股骨矿盐含量做相关分析，发现两者呈及其显著的正相关(相关系数r=0.4168, P<0.001)。
大鼠血清无机离子浓度的变化 尾悬吊21 d后血清无机磷的浓度显著降低(P<0.05)，进一步证实血清磷浓度的下降可能抑制骨的矿化；恢复1 wk时血清钙、磷、镁的浓度同时升高(P<0.05)的结果说明恢复早期骨吸收增加；恢复3 wk后血清钙、磷、镁的浓度又降至正常对照水平，提示此时骨代谢已趋于恢复平衡 (表2)。
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讨 论
悬吊21 d大鼠股骨矿盐含量显著降低与国内外的相关报道一致[6，7]，表明尾吊模型确实能致大鼠脱负荷骨质丢失。Sessions等[8]报道后肢去负荷14 d后恢复14 d的大鼠骨质有恢复的趋势，但仍显著低于对照水平，本实验观察到大鼠后肢去负荷21 d后恢复7 d股骨骨质已开始恢复，并在恢复21 d后达到对照水平。
表1 股骨矿盐及血清BGP浓度
Table 1 Contents of femur mineral and serum BGP group
femur mineral
BGPt(ng/ml)
BGPbound(ng/ml)
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group A of control
62.73±1.86
7.57±1.53
3.32±1.46
group of tail-suspension
61.00±1.94*
5.77±0.90**
1.77±1.10**
group B of control
67.26±1.58
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6.71±1.27
2.75±1.85
group of recover for 7 d
65.77±1.31*
5.77±0.87*
1.72±0.98
group C of control
69.19±0.88
7.13±1.10
2.62±1.29
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68.59±0.84
7.33±1.49
3.09±2.07
*P<0.05,as compared with control group;**P<0.01,as compared with control group表2 血清无机离子浓度
Table 2 Contents of serum inorganic ions group
Ca(mg/dL)
P(mg/dL)
Mg(mg/dL)
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group A of control
8.27±1.34
6.69±0.77
1.982±0.023
group of tail-suspension
8.11±0.94
5.91±0.28**
1.992±0.010
group B of control
7.65±1.32
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1.967±0.016
group of recover for 7 d
8.64±0.52*
5.92±0.57**
1.978±0.010*
group C of control
9.83±0.10
6.72±0.38
2.047±0.011
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group of recover for 21 d
9.62±0.13
6.66±0.25
2.034±0.018
*P<0.05,as compared with control group;**P<0.01,as compared with control group
骨钙素是骨组织内非胶原蛋白的主要成分，Price[4]报道血中BGP含量与骨内BGP含量呈密切正相关关系。目前认为血中BGP水平反映骨组织的转换(turnover)，其主要生理功能是维持骨内正常矿化速率，抑制异常的羟磷灰石结晶形成，抑制生长软骨的矿化速率。本实验观察到血中BGP水平在悬吊21 d后极其显著地降低，恢复7 d时开始上升，但仍明显低于对照组，而恢复21 d后已达到对照水平，这种变化趋势与股骨矿盐的变化趋势基本一致。进一步分析发现血清中骨钙素水平与股骨矿盐含量呈极其显著的正相关，提示骨钙素可能在去负荷及再负荷时骨的重建过程中起重要作用，它作为一个敏感而有效的指标可能用以监测骨质的变化，从而为无创骨代谢研究提供一个新方法。
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磷的主要作用是促进骨形成和骨矿化[9]。细胞外液磷酸盐浓度的改变可能使骨细胞钙的摄取和在细胞亚单位的分布发生变化，影响钙依赖或钙调节的代谢过程，从而通过影响骨细胞的活性来调节骨的矿化和去矿化[10]。本实验观察到尾吊21 d大鼠血清磷浓度明显降低，恢复7 d后，血清磷浓度明显上升，磷的这种变化是与骨矿盐变化一致的。
Navidi等[11]报道后肢去负荷大鼠血清钙、1，25-二羟基维生素D3及促甲状腺激素无明显变化，支持本实验悬吊21 d大鼠血清钙浓度无明显变化的结果。本实验还观察到大鼠悬吊21 d后恢复7 d时血清钙、镁浓度均明显升高，但在恢复21 d后达到正常对照水平。钙与镁均为二价离子，两者在吸收上有密切的关系，即钙、镁离子的吸收是相互竞争的[9]。尾吊21 d大鼠在恢复7 d后血清钙、镁浓度同时升高，说明其原因可能不是吸收增加，而是大鼠在再负荷时为清除去负荷时形成的低质量骨而使溶骨加剧，骨中无机离子释放入血所致。另一方面，血清钙、镁升高又可促进骨的矿化，可明显改善骨质丢失[12，13]。这与本实验大鼠恢复21 d后股骨矿盐含量恢复至对照水平是一致的。
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对去负荷大鼠恢复期骨质的动态研究有助于了解微重力条件下骨丢失的机理。关于恢复期大鼠血清无机离子的变化尚未见其它报道，而血清无机离子是影响骨塑建的一个重要因素，建议今后进行恢复期无机离子的代谢研究。
[参考文献]
[1] LIU Chenglin,YAO Hanting,LI Qingtian et al.Effect of head-down-bed-rest on human supersession of calcium,phosphorus and nitrogen[J]. Space Medicine & Medical Engineering,1988,1(2):107～111
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收稿日期：1999-11-01, 百拇医药