药物在辛醇-水体系分配系数的应用
作者：吴义辉 伍玉甜 何丽瑜
单位：吴义辉(南海市平洲医院 广东 528200)；伍玉甜(中山医科大学附一院 广州 510089)；何丽瑜(南海市平洲医院 广东 528200)
关键词：
广东药学000406 药物在辛醇-水体系中的分配系数P是模拟生物体内药物亲脂性或疏水性的物理参数，常用P=CO/CW或log P值表示(CO、CW分别代表药物在辛醇相和水相中“物质的量”浓度)。
药物的亲脂性或疏水性对于控制在生物体内的吸收和分布早已被认识。因细胞膜具有双脂质层的结构，对药物的吸收随分配系数增加而增大。在大多数情况下，药物只有从血循环进入组织或器官后才能发挥其药理作用。
, http://www.100md.com
药物在生物体的分布是药代动力学的重要环节，它分两步进行，首先穿越毛血管，然后转运到受体部位。在穿越细胞时要求药物有一定的亲脂性，例如青霉素和头孢菌素类药物，其分布容积Vd随脂溶性增加而增大。亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和力大、结合力强，是药物汇积的一种方式，由于缓慢释放出游离的药物而起到长效的作用，这是与分配系数值的大小有关。近期药学杂志发表了各类药物分配系数的实验值和理论计算方法。[1～8]现综合介绍log P值在药学科学中的应用。
1 药物在人体组织中的分配
通常认为亲脂性强的药物在脂肪组织中含量增加，但后来发现这对中性和酸性的药物是正确的，对碱性胺类药物如丙咪嗪，在脂组织的分配则与亲脂性无关，关键是取决于药物与脂肪组织、无脂组织如肝和血浆蛋白间的竞争。Partrick Barton[2]等研究了8个酸性、8个中性、9个碱性药物的分配系数，提出了一个描述药物在人体组织的分配模式，即用药物在辛醇-水体系的分配系数和在磷脂质膜-水体系的分配系数之差Δlog P来描述药物在辛醇相和磷脂膜间的分配平衡，并用它来描述药物在人体内的脂组织和非脂组织间的竞争分配，Δlog P值大的，意味在脂组织的贮存量多。因药物在脂组织、器官、肌肉等不同部位的分配对药物在生物体内的药代动力学有很大影响，了解和控制药物分配的分子特征，能更合理地控制药物在生物体内的药代动力学，对于设计药效学和安全性好的新药是很有帮助的。
, 百拇医药
2 药物在血脑中的分配
据研究，药物在血脑间的分配平衡BB值为：
(1)
生物体内的BB值测定难度大且费时，理论上可由以下方程估算[9]。
log BB=0.055-0.203 log P-0.507∑αH2-0.500∑βH2 (2)
式(2)中的P为药物在辛醇-水体系中的分配系数，∑αH2为药物氢键总酸度、∑βH2为药物氢键总碱度，可由分配系数计算得到。例如吗啡，∑αH2=0.42,其值较低，说明分子内的酚基OH和环内的氧原子形成较强的氢键。由(2)式计算的log BB值与由生物体内的测定值进行比较如表1。
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表1 药物在血脑间分配的log BB值 编号
药物
log BB值(观测值)
log BB值(计算值)
1
甲腈咪呱
-1.42
-1.31
2
硫替丁
-0.82
0.26
, 百拇医药
3
吡拉明
-0.49
-0.07
4
丙咪嗪
0.83
0.36
硝基安定
-
-0.44
吗啡
-
, 百拇医药
-0.84
至今已发表的log BB值大约在-2.00～+1.00范围内，药物的log BB值>0.3，如丙咪嗪较易在脑中分配，log BB<-1，则较难分配。显然，log BB值对新药设计极为重要。
3 药物在母乳中的分配
乳母在育婴期服药时，药物从乳母的血液转运到乳汁，对婴儿是有影响的。应用药物在辛醇-水体系的分配系数计算人乳含药物的浓度，对指导乳母正确地服药是有帮助的，实验测出药物在人乳中的分配系数K[6]为：
K=CL/CW (3)
CL、CW分别表示乳脂相和水相中药物的浓度。显然，对脂溶性的药物，K值较大，如氯丙嗪，log K=2.93，即CL/CW=851倍。曾对16个药物进行实验观测得出：
, 百拇医药
log K=-0.88+1.29 logP (4)
用式(4)可方便地由log P计算log K。问题是如何由K值计算人乳中药物的浓度和剂量，因乳脂的含量随泌乳期和哺乳时间而异。为此可先由Henderson-Hassdbach方程找出人乳水相中药物浓度CW和较易测定的血药浓度Cp的关系式解决。
(5)
(6)
对中性药物CW=CP (7)
pHm为乳液的pH值(一般为7.2)，pHp为血液的pH值(一般为7.4)，pKa为药物电离常数的负对数(对碱性药物的Ka=Kw/Kb)。由以上三式算出CW后再用式(3)算出CL。
, 百拇医药
研究表明，人乳中脂含量为4.5%，水含量为95.5%，所以人乳中药物的总浓度CT为：
CT=0.045 CL+0.995 CW (8)
若婴儿吸入乳汁体积为V，则吸入药剂量D=CTV
4 计算药物的溶解度
药物吸收的前提是在吸收部位呈溶解状态，故水溶性是吸收的先决条件。若溶解的速度大于吸收速率，则吸收过程与剂型关系较小。若溶解速率较小时，则溶解是吸收过程的控制步骤。药物的溶解速率与它的溶解度成正比，而固体药物的水溶解度与熔点关系密切，熔点越高，溶解度越小。根据热力学原理[11]推导出25℃时水的溶解度方程：
log S理=-log p-0.01 mp+1.05 (9)
, 百拇医药
式(9)中S理为理想溶解度，log P为药物在辛醇-水体系的分配系数，mp为药物的熔点(℃)，由(9)式可知，P和mp值越大，则溶解度越小。用各类药物在25℃的溶解度数据可求出log S实与式(9)log S理进行线性回归得出通用的药物溶解度方程：
log SW=-1.034 log P-1.03×10-2mp+1.052 (10)
SW为药物在25℃时的溶解度，式(10)对27个药物进行计算，所得结果的相对误差在2%～30%范围，符合理论误差范围内。对水溶性差的药物，制成针剂或口服药液时需加入助溶剂，以提高溶解度。
5 定量构效关系(QSAR)
药物从吸药部位转运到作用部位的过程中，需穿过多个相膜，很难对各个阶段的机理作微观的描述。Abraham[11]采用线性自由能相关分析法得出药物的生物活性与药物分配系数p的关系式：
(11)
, 百拇医药
式(11)中σ为电性参数，E为立体参数，a、b、q、δ为各因素的系数，其正、负值取决于化合物的类型和作用方式，C为药物产生效应的浓度，C值越小、活性越大，故用
表示药物的生物活性，它与log P有一最佳适宜值，此时的活性最大。
定量构效关系对药物的分子设计十分有用，它是发现和发明新药的首要过程。首先是产生具有生物活性的原型物，然后利用构效关系进行优化设计，例如引入取代基改变化合物的疏水性、电性、立体性等来达到提高活性的目的。
参考文献
1.Anna Tsantili-Kakoulidou,Irene panderi,Fereuc Csigmadia. Prediction of distributiou coefficient from structure. J. Pharm Scei.1997,86(10):1173
, 百拇医药
2.Patrick Barton,Andrew M. Davs,Dennis.J.Mce.Carthy.Predicting the sites of drug distruibution coefficients n-octanol/water and membrane/water distribution coefficients.J.Pharm Sci.1997,86(9):1034
3.吴义辉，区荼，尹洁安.药物在正辛醇-水体系分配系数估算方法的研究.广东药学.1998，8(4)：14
4.W.J.Lyman Handbook of chemical property estimation methods.Mc Graw-Hill Book Company.1982:10～38
5.V.M.Meylan and Howard.Atom/Fragment contribution method for estmating octanol-water partition coefficients.J.Pharm.Sci.1995,84(1):83
, 百拇医药
6.H.C.Atkinson and Evan J.Begg.Relationship between human milk liquid ultrafiltrate and octanol/water paotition coefficients.J.Pharm.Sci.1998,77(9):796
7.Fernando A.Alvareg and H.Yalkowsky.Correlation between log P and log P for some steroids.J.Pherm.Sci 1997,86(10):1187
8.Nichols Bodor and Ming-Ju Hucug. An eextended of novel method for estimation of partition coefficients J.Pharm.Sci.1992,81(3):272
, 百拇医药
9.Michacl H.Abrahan,kriszlina Takaes-Novuk and Rolert C.Milchell.The partition of ampholates application to blood-brain distribution.J.Pharm.Sci.1997,86(3):310
10.Abraham M H.Chadha H S.Millchell.R C.et al.Factors that influence the distribution of solutes between blood and brain.J.Phelrm.Sci 1994,83(9):1257
11.李焕文，黄镇光，韦兴，等.药物溶解度的计算——分配系数法.广东医药学院学报.1991，7(2)：20
(收稿：1999-12-15；修回：2000-04-20), 百拇医药
单位：吴义辉(南海市平洲医院 广东 528200)；伍玉甜(中山医科大学附一院 广州 510089)；何丽瑜(南海市平洲医院 广东 528200)
关键词：
广东药学000406 药物在辛醇-水体系中的分配系数P是模拟生物体内药物亲脂性或疏水性的物理参数，常用P=CO/CW或log P值表示(CO、CW分别代表药物在辛醇相和水相中“物质的量”浓度)。
药物的亲脂性或疏水性对于控制在生物体内的吸收和分布早已被认识。因细胞膜具有双脂质层的结构，对药物的吸收随分配系数增加而增大。在大多数情况下，药物只有从血循环进入组织或器官后才能发挥其药理作用。
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药物在生物体的分布是药代动力学的重要环节，它分两步进行，首先穿越毛血管，然后转运到受体部位。在穿越细胞时要求药物有一定的亲脂性，例如青霉素和头孢菌素类药物，其分布容积Vd随脂溶性增加而增大。亲脂性强的药物与组织蛋白或脂肪组织的亲和力大、结合力强，是药物汇积的一种方式，由于缓慢释放出游离的药物而起到长效的作用，这是与分配系数值的大小有关。近期药学杂志发表了各类药物分配系数的实验值和理论计算方法。[1～8]现综合介绍log P值在药学科学中的应用。
1 药物在人体组织中的分配
通常认为亲脂性强的药物在脂肪组织中含量增加，但后来发现这对中性和酸性的药物是正确的，对碱性胺类药物如丙咪嗪，在脂组织的分配则与亲脂性无关，关键是取决于药物与脂肪组织、无脂组织如肝和血浆蛋白间的竞争。Partrick Barton[2]等研究了8个酸性、8个中性、9个碱性药物的分配系数，提出了一个描述药物在人体组织的分配模式，即用药物在辛醇-水体系的分配系数和在磷脂质膜-水体系的分配系数之差Δlog P来描述药物在辛醇相和磷脂膜间的分配平衡，并用它来描述药物在人体内的脂组织和非脂组织间的竞争分配，Δlog P值大的，意味在脂组织的贮存量多。因药物在脂组织、器官、肌肉等不同部位的分配对药物在生物体内的药代动力学有很大影响，了解和控制药物分配的分子特征，能更合理地控制药物在生物体内的药代动力学，对于设计药效学和安全性好的新药是很有帮助的。
, 百拇医药
2 药物在血脑中的分配
据研究，药物在血脑间的分配平衡BB值为：
(1)生物体内的BB值测定难度大且费时，理论上可由以下方程估算[9]。
log BB=0.055-0.203 log P-0.507∑αH2-0.500∑βH2 (2)
式(2)中的P为药物在辛醇-水体系中的分配系数，∑αH2为药物氢键总酸度、∑βH2为药物氢键总碱度，可由分配系数计算得到。例如吗啡，∑αH2=0.42,其值较低，说明分子内的酚基OH和环内的氧原子形成较强的氢键。由(2)式计算的log BB值与由生物体内的测定值进行比较如表1。
, http://www.100md.com
表1 药物在血脑间分配的log BB值 编号
药物
log BB值(观测值)
log BB值(计算值)
1
甲腈咪呱
-1.42
-1.31
2
硫替丁
-0.82
0.26
, 百拇医药
3
吡拉明
-0.49
-0.07
4
丙咪嗪
0.83
0.36
硝基安定
-
-0.44
吗啡
-
, 百拇医药
-0.84
至今已发表的log BB值大约在-2.00～+1.00范围内，药物的log BB值>0.3，如丙咪嗪较易在脑中分配，log BB<-1，则较难分配。显然，log BB值对新药设计极为重要。
3 药物在母乳中的分配
乳母在育婴期服药时，药物从乳母的血液转运到乳汁，对婴儿是有影响的。应用药物在辛醇-水体系的分配系数计算人乳含药物的浓度，对指导乳母正确地服药是有帮助的，实验测出药物在人乳中的分配系数K[6]为：
K=CL/CW (3)
CL、CW分别表示乳脂相和水相中药物的浓度。显然，对脂溶性的药物，K值较大，如氯丙嗪，log K=2.93，即CL/CW=851倍。曾对16个药物进行实验观测得出：
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log K=-0.88+1.29 logP (4)
用式(4)可方便地由log P计算log K。问题是如何由K值计算人乳中药物的浓度和剂量，因乳脂的含量随泌乳期和哺乳时间而异。为此可先由Henderson-Hassdbach方程找出人乳水相中药物浓度CW和较易测定的血药浓度Cp的关系式解决。
(5) (6)对中性药物CW=CP (7)
pHm为乳液的pH值(一般为7.2)，pHp为血液的pH值(一般为7.4)，pKa为药物电离常数的负对数(对碱性药物的Ka=Kw/Kb)。由以上三式算出CW后再用式(3)算出CL。
, 百拇医药
研究表明，人乳中脂含量为4.5%，水含量为95.5%，所以人乳中药物的总浓度CT为：
CT=0.045 CL+0.995 CW (8)
若婴儿吸入乳汁体积为V，则吸入药剂量D=CTV
4 计算药物的溶解度
药物吸收的前提是在吸收部位呈溶解状态，故水溶性是吸收的先决条件。若溶解的速度大于吸收速率，则吸收过程与剂型关系较小。若溶解速率较小时，则溶解是吸收过程的控制步骤。药物的溶解速率与它的溶解度成正比，而固体药物的水溶解度与熔点关系密切，熔点越高，溶解度越小。根据热力学原理[11]推导出25℃时水的溶解度方程：
log S理=-log p-0.01 mp+1.05 (9)
, 百拇医药
式(9)中S理为理想溶解度，log P为药物在辛醇-水体系的分配系数，mp为药物的熔点(℃)，由(9)式可知，P和mp值越大，则溶解度越小。用各类药物在25℃的溶解度数据可求出log S实与式(9)log S理进行线性回归得出通用的药物溶解度方程：
log SW=-1.034 log P-1.03×10-2mp+1.052 (10)
SW为药物在25℃时的溶解度，式(10)对27个药物进行计算，所得结果的相对误差在2%～30%范围，符合理论误差范围内。对水溶性差的药物，制成针剂或口服药液时需加入助溶剂，以提高溶解度。
5 定量构效关系(QSAR)
药物从吸药部位转运到作用部位的过程中，需穿过多个相膜，很难对各个阶段的机理作微观的描述。Abraham[11]采用线性自由能相关分析法得出药物的生物活性与药物分配系数p的关系式：
(11), 百拇医药
式(11)中σ为电性参数，E为立体参数，a、b、q、δ为各因素的系数，其正、负值取决于化合物的类型和作用方式，C为药物产生效应的浓度，C值越小、活性越大，故用
表示药物的生物活性，它与log P有一最佳适宜值，此时的活性最大。定量构效关系对药物的分子设计十分有用，它是发现和发明新药的首要过程。首先是产生具有生物活性的原型物，然后利用构效关系进行优化设计，例如引入取代基改变化合物的疏水性、电性、立体性等来达到提高活性的目的。
参考文献
1.Anna Tsantili-Kakoulidou,Irene panderi,Fereuc Csigmadia. Prediction of distributiou coefficient from structure. J. Pharm Scei.1997,86(10):1173
, 百拇医药
2.Patrick Barton,Andrew M. Davs,Dennis.J.Mce.Carthy.Predicting the sites of drug distruibution coefficients n-octanol/water and membrane/water distribution coefficients.J.Pharm Sci.1997,86(9):1034
3.吴义辉，区荼，尹洁安.药物在正辛醇-水体系分配系数估算方法的研究.广东药学.1998，8(4)：14
4.W.J.Lyman Handbook of chemical property estimation methods.Mc Graw-Hill Book Company.1982:10～38
5.V.M.Meylan and Howard.Atom/Fragment contribution method for estmating octanol-water partition coefficients.J.Pharm.Sci.1995,84(1):83
, 百拇医药
6.H.C.Atkinson and Evan J.Begg.Relationship between human milk liquid ultrafiltrate and octanol/water paotition coefficients.J.Pharm.Sci.1998,77(9):796
7.Fernando A.Alvareg and H.Yalkowsky.Correlation between log P and log P for some steroids.J.Pherm.Sci 1997,86(10):1187
8.Nichols Bodor and Ming-Ju Hucug. An eextended of novel method for estimation of partition coefficients J.Pharm.Sci.1992,81(3):272
, 百拇医药
9.Michacl H.Abrahan,kriszlina Takaes-Novuk and Rolert C.Milchell.The partition of ampholates application to blood-brain distribution.J.Pharm.Sci.1997,86(3):310
10.Abraham M H.Chadha H S.Millchell.R C.et al.Factors that influence the distribution of solutes between blood and brain.J.Phelrm.Sci 1994,83(9):1257
11.李焕文，黄镇光，韦兴，等.药物溶解度的计算——分配系数法.广东医药学院学报.1991，7(2)：20
(收稿：1999-12-15；修回：2000-04-20), 百拇医药