白细胞介素与抑郁症的发病机制
作者：祝卓宏 刘协和
单位：祝卓宏(830006 乌鲁木齐，解放军第23医院精神科)；刘协和(华西医科大学附一院心理卫生研究所)
关键词：
临床精神医学杂志000443 近十几年来，精神神经免疫学(Psychoneuro-immunology PNI)作为精神病学、神经病学与免疫学的交叉边缘学科发展很快。从60年代使用外周血涂片进行各类白细胞计数及血浆免疫球蛋白水平检测发展到细胞免疫功能检测，80年代中期以来，又从细胞水平发展到分子水平。目前细胞因子(Cytokine)和淋巴细胞表面受体成为研究的焦点，其中对白细胞介素在精神疾病的发病过程中作用的研究有很多令人鼓舞的发现。本文主要对白细胞介素与抑郁症的关系及有关假说加以综述。
1 白细胞介素概述
白细胞介素(Interleukin，IL)是1977年第二届淋巴因子国际会议上命名的，该概念具有细胞间沟通之意。IL主要是由单核细胞(包括淋巴细胞、单核巨噬细胞)产生的细胞因子，可以作用于淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞，在细胞的激活、增殖和分化中起到沟通信息、相互调节的作用。近年来发现，神经细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和某些肿瘤细胞也可产生IL，IL也可作用于这些细胞并调节其细胞功能。
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作为IL具有以下特性：①它作用于一种以上的靶细胞，有多种生物学效应；②其氨基酸序列已经清楚；③其基因已被克隆。目前已有17种细胞因子被命名为IL1～IL17。IL与多种疾病的发病有关，尤其是自身免疫性疾病，如红斑狼疮、多发性硬化等。90年代以来，人们对IL与精神疾病的关系较为关注，进行了大量研究，其中IL-1β、IL-6、IL-2，及IL-2和IL-6的可溶性受体SIL-2R、SIL-6R与精神分裂症和抑郁症的关系研究较多。
2 IL与抑郁症关系的临床研究
抑郁症是免疫功能研究最多的精神疾病，几乎涉及了免疫系统的所有方面及不同水平。90年代以前，大量关于抑郁症细胞免疫功能的研究显示了抑郁症有免疫细胞数量的改变和细胞免疫功能的改变。但是由于研究对象纳入标准不同，研究样本数量各异，及研究方法和检测指标的差异导致结果颇不一致。Stein等(1991)[1]曾对1978～1990年间22项有关抑郁症细胞免疫功能的研究进行资料汇萃分析。Stein认为，用各类免疫细胞的数量来评价抑郁症的免疫学改变不可靠，只有自然杀伤细胞(NK细胞)活性在诸多指标中有最好的可重复性。
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90年代以来，抑郁症的免疫学研究从细胞水平发展到细胞因子水平，其中研究最多的是IL，在这方面研究最多、最系统的学者是Maes教授。Maes等(1993)[2]的临床研究发现，抑郁症患者外周血色氨酸浓度低下与IL-6浓度升高有关。另外发现，抑郁症病人外周血中IL-1β、IL-6及SIL-6R、SIL-2R和IL-1受体拮抗剂(IL-1rA)显著高于正常对照[3、4、5]。而且Maes等(1993，1994)[6、7]还发现，抑郁症病人外周血IL-1β、IL-6水平与皮质醇水平呈正相关，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)活动过度部分是由于IL-1和IL-6水平升高引起的。其机制可能是IL调节NE，Ach或5-HT功能进而影响CRH分泌，最后引起皮质醇水平升高。HPA轴活动增加反过来对IL-1，IL-6的分泌有抑制作用。Ur(1991)[8]、Seidel(1995)[9]等的研究与Maes结果一致。但Weizman(1994)[10]报告抑郁症病人用氯丙咪嗪治疗之前IL-1β、IL-2、IL-3样物质拮抗剂(IL-3LA)均低于正常对照，而用药4周后IL-1β、IL-3LA均高于正常对照。Guidi等(1991)[11]报告IL-2、IL-4低于正常对照。国内汪广剑等(1997)[12]报告抑郁症病人SIL-2R显著高于正常对照。
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到目前为止，关于抑郁症病人IL水平改变的研究虽然不甚一致，但多数研究表明，在抑郁症急性反应期(AP)IL-1β、IL-6、IL-1rA、SIL-6R.SIL-2R均高于正常水平，而IL-2则低于正常水平，随着症状缓解逐渐恢复正常。抑郁症病人IL水平与疾病所处阶段，抑郁症状的程度，患者性别、年龄、合并其它精神疾病等诸因素有关。
3 IL与抑郁症发病机制的假说
随着对IL与抑郁症及神经递质、神经内分泌系统的关系的研究不断深入，人们越来越认识到IL在抑郁症的发病机制中起着重要的作用，故此不断有人提出各种假说来解释这种作用。
Smith(1991)[13]提出抑郁症的巨噬细胞假说。他认为巨噬细胞过度分泌单核因子可能是导致抑郁的一种原因。给志愿者注射一定量的单核因子(如IL-1)能产生DSM-Ⅲ-R诊断标准中抑郁发作所要求的抑郁症状，IL-1还能引起与抑郁有关的内分泌异常。这一假说可以解释伴有巨噬细胞激活的疾病(如冠心病，风湿性关节炎，卒中等)与抑郁症有密切关系，还可以解释抑郁症病人的性别差异(男∶女为1∶3)可能与雌激素能激活巨噬细胞有关。
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Ur等(1992)[8]提出抑郁症的细胞因子假说。他认为，抑郁症病人HPA轴活动过度的原因可能是某些细胞因子(如IL-1，IL-6等)水平增加使CRH活性增高，最后导致HPA轴活动过度。
Maes(1995)[5]提出了抑郁症的免疫反应假说。他对诸多有关抑郁症细胞免疫、体液免疫及炎性标志的研究进行了分析之后提出，重型抑郁症伴有免疫系统的激活和炎性反应，涉及巨噬细胞、T细胞的激活，B细胞的增殖，伴有血浆中阳性急性期蛋白的上升和阴性急性期蛋白的下降，自身抗体(抗核抗体、抗磷脂抗体)滴度升高，前列腺素分泌增加，肽链端解酶异常，外周血单核细胞分泌IL-1β、IL-6增加。他认为，单核细胞分泌IL-1β、IL-6增加在重型抑郁发病过程中起关键作用，是各种免疫反应和急性期反应的基础，同时还可导致HPA轴活动过度及5-HT代谢障碍，并产生疾病行为(sickness behavior)(如乏力、嗜睡、食欲降低、抑郁等)和植物神经系统症状(如心慌、出汗等)。
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4 小结
近年来，精神神经免疫学为揭示精神疾病的生物学发病机制开辟了新领域。神经系统、内分泌系统和免疫系统构成了彼此相互联系、相互作用的网络，共同维持人体内环境稳定，调节人体功能，三者在抑郁症的发生发展过程中具有重要作用。
目前，抑郁症的免疫学研究，尤其是对IL与抑郁症的关系的研究，虽然尚未取得突破性进展，研究结果颇不一致，但是，多数结果表明，IL与抑郁症的发病及临床表现有关。一些学者提出的抑郁症发病的免疫学假说尚有待进一步的实验验证。
参 考 文 献
1，Stein M,Miller AH,Hrestman RL.Depression，the immune system,and health and illness.Arch Gen Psychiatry,1991,48:171
, http://www.100md.com
2，Maes M,Meltzer H,Scharpe S,et al.Relationships between lower plasma ltryptophan levels and immune-inflammatory variables in depression.Psychiatry Res,1993,49:151
3，Maes M,Besman E,Meltzer H.Immunoendocrine aspects of major depression,relationships between plasms interleukin-6 and soluble interlenkin-2 receptor,prolactin and cortisol.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosce,1995,245:172
4，Maes M.Evidence for an immune response in major depression:a review and hypothesis.Pro Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,1995,19:11
, http://www.100md.com
5，Maes M,Vandolaeghe E,Ranjan R,et al.Increased serum interleukin-1-receptor-antagonisr concentration in major depression.J Affect Disord,1995,36:29
6，Maes M,Besman E,Meltzer H,et al.Interleukin-1β a putative mediator of HPA-axis hyperactivity in major depression.Am J Psychiatry,1993,150:1189
7，Maes M,Meltzer H,Stevens W,et al.Multiple reciprocal relationships between in vivo cellular immunity and HPA-axis in depression.Psychological Med,1994,24:167
, http://www.100md.com
8，Ur E,White PD,Grossman A.Hypothesis:cytokines may be activited to cause depressive illness and chronic fatigue syndrome.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosce,1992,241:317
9，Seidel A,Arolt R,Hunstiger M,et al.Cytokine production and serum protein in depression.Scand J Immunol,1995,41:534
10，Weizman R,Laor N,Podliszewski E,et al.Cytokine production in major depressed patients before and after clomipramine treatment.Biol Psychiatry,1994,35:42
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11，Guidi L,Bartoloni C,Frasca D,et al.Impairment of lymphocyte activities in depressed aged subjects.Mech Ageing Dev,1991,60:13
12，汪广剑,苏宗荣,薛蕴庄,等.血可溶性白细胞介素2受体与不同精神疾病的相关性研究.中华精神科杂志,1997,30:10
13，Smith RS.The macrophage theory of depression.Med Hypotheses,1991,35:298
收稿：1999-12-06, http://www.100md.com
单位：祝卓宏(830006 乌鲁木齐，解放军第23医院精神科)；刘协和(华西医科大学附一院心理卫生研究所)
关键词：
临床精神医学杂志000443 近十几年来，精神神经免疫学(Psychoneuro-immunology PNI)作为精神病学、神经病学与免疫学的交叉边缘学科发展很快。从60年代使用外周血涂片进行各类白细胞计数及血浆免疫球蛋白水平检测发展到细胞免疫功能检测，80年代中期以来，又从细胞水平发展到分子水平。目前细胞因子(Cytokine)和淋巴细胞表面受体成为研究的焦点，其中对白细胞介素在精神疾病的发病过程中作用的研究有很多令人鼓舞的发现。本文主要对白细胞介素与抑郁症的关系及有关假说加以综述。
1 白细胞介素概述
白细胞介素(Interleukin，IL)是1977年第二届淋巴因子国际会议上命名的，该概念具有细胞间沟通之意。IL主要是由单核细胞(包括淋巴细胞、单核巨噬细胞)产生的细胞因子，可以作用于淋巴细胞、巨噬细胞和其它细胞，在细胞的激活、增殖和分化中起到沟通信息、相互调节的作用。近年来发现，神经细胞、神经胶质细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞和某些肿瘤细胞也可产生IL，IL也可作用于这些细胞并调节其细胞功能。
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作为IL具有以下特性：①它作用于一种以上的靶细胞，有多种生物学效应；②其氨基酸序列已经清楚；③其基因已被克隆。目前已有17种细胞因子被命名为IL1～IL17。IL与多种疾病的发病有关，尤其是自身免疫性疾病，如红斑狼疮、多发性硬化等。90年代以来，人们对IL与精神疾病的关系较为关注，进行了大量研究，其中IL-1β、IL-6、IL-2，及IL-2和IL-6的可溶性受体SIL-2R、SIL-6R与精神分裂症和抑郁症的关系研究较多。
2 IL与抑郁症关系的临床研究
抑郁症是免疫功能研究最多的精神疾病，几乎涉及了免疫系统的所有方面及不同水平。90年代以前，大量关于抑郁症细胞免疫功能的研究显示了抑郁症有免疫细胞数量的改变和细胞免疫功能的改变。但是由于研究对象纳入标准不同，研究样本数量各异，及研究方法和检测指标的差异导致结果颇不一致。Stein等(1991)[1]曾对1978～1990年间22项有关抑郁症细胞免疫功能的研究进行资料汇萃分析。Stein认为，用各类免疫细胞的数量来评价抑郁症的免疫学改变不可靠，只有自然杀伤细胞(NK细胞)活性在诸多指标中有最好的可重复性。
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90年代以来，抑郁症的免疫学研究从细胞水平发展到细胞因子水平，其中研究最多的是IL，在这方面研究最多、最系统的学者是Maes教授。Maes等(1993)[2]的临床研究发现，抑郁症患者外周血色氨酸浓度低下与IL-6浓度升高有关。另外发现，抑郁症病人外周血中IL-1β、IL-6及SIL-6R、SIL-2R和IL-1受体拮抗剂(IL-1rA)显著高于正常对照[3、4、5]。而且Maes等(1993，1994)[6、7]还发现，抑郁症病人外周血IL-1β、IL-6水平与皮质醇水平呈正相关，下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)活动过度部分是由于IL-1和IL-6水平升高引起的。其机制可能是IL调节NE，Ach或5-HT功能进而影响CRH分泌，最后引起皮质醇水平升高。HPA轴活动增加反过来对IL-1，IL-6的分泌有抑制作用。Ur(1991)[8]、Seidel(1995)[9]等的研究与Maes结果一致。但Weizman(1994)[10]报告抑郁症病人用氯丙咪嗪治疗之前IL-1β、IL-2、IL-3样物质拮抗剂(IL-3LA)均低于正常对照，而用药4周后IL-1β、IL-3LA均高于正常对照。Guidi等(1991)[11]报告IL-2、IL-4低于正常对照。国内汪广剑等(1997)[12]报告抑郁症病人SIL-2R显著高于正常对照。
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到目前为止，关于抑郁症病人IL水平改变的研究虽然不甚一致，但多数研究表明，在抑郁症急性反应期(AP)IL-1β、IL-6、IL-1rA、SIL-6R.SIL-2R均高于正常水平，而IL-2则低于正常水平，随着症状缓解逐渐恢复正常。抑郁症病人IL水平与疾病所处阶段，抑郁症状的程度，患者性别、年龄、合并其它精神疾病等诸因素有关。
3 IL与抑郁症发病机制的假说
随着对IL与抑郁症及神经递质、神经内分泌系统的关系的研究不断深入，人们越来越认识到IL在抑郁症的发病机制中起着重要的作用，故此不断有人提出各种假说来解释这种作用。
Smith(1991)[13]提出抑郁症的巨噬细胞假说。他认为巨噬细胞过度分泌单核因子可能是导致抑郁的一种原因。给志愿者注射一定量的单核因子(如IL-1)能产生DSM-Ⅲ-R诊断标准中抑郁发作所要求的抑郁症状，IL-1还能引起与抑郁有关的内分泌异常。这一假说可以解释伴有巨噬细胞激活的疾病(如冠心病，风湿性关节炎，卒中等)与抑郁症有密切关系，还可以解释抑郁症病人的性别差异(男∶女为1∶3)可能与雌激素能激活巨噬细胞有关。
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Ur等(1992)[8]提出抑郁症的细胞因子假说。他认为，抑郁症病人HPA轴活动过度的原因可能是某些细胞因子(如IL-1，IL-6等)水平增加使CRH活性增高，最后导致HPA轴活动过度。
Maes(1995)[5]提出了抑郁症的免疫反应假说。他对诸多有关抑郁症细胞免疫、体液免疫及炎性标志的研究进行了分析之后提出，重型抑郁症伴有免疫系统的激活和炎性反应，涉及巨噬细胞、T细胞的激活，B细胞的增殖，伴有血浆中阳性急性期蛋白的上升和阴性急性期蛋白的下降，自身抗体(抗核抗体、抗磷脂抗体)滴度升高，前列腺素分泌增加，肽链端解酶异常，外周血单核细胞分泌IL-1β、IL-6增加。他认为，单核细胞分泌IL-1β、IL-6增加在重型抑郁发病过程中起关键作用，是各种免疫反应和急性期反应的基础，同时还可导致HPA轴活动过度及5-HT代谢障碍，并产生疾病行为(sickness behavior)(如乏力、嗜睡、食欲降低、抑郁等)和植物神经系统症状(如心慌、出汗等)。
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4 小结
近年来，精神神经免疫学为揭示精神疾病的生物学发病机制开辟了新领域。神经系统、内分泌系统和免疫系统构成了彼此相互联系、相互作用的网络，共同维持人体内环境稳定，调节人体功能，三者在抑郁症的发生发展过程中具有重要作用。
目前，抑郁症的免疫学研究，尤其是对IL与抑郁症的关系的研究，虽然尚未取得突破性进展，研究结果颇不一致，但是，多数结果表明，IL与抑郁症的发病及临床表现有关。一些学者提出的抑郁症发病的免疫学假说尚有待进一步的实验验证。
参 考 文 献
1，Stein M,Miller AH,Hrestman RL.Depression，the immune system,and health and illness.Arch Gen Psychiatry,1991,48:171
, http://www.100md.com
2，Maes M,Meltzer H,Scharpe S,et al.Relationships between lower plasma ltryptophan levels and immune-inflammatory variables in depression.Psychiatry Res,1993,49:151
3，Maes M,Besman E,Meltzer H.Immunoendocrine aspects of major depression,relationships between plasms interleukin-6 and soluble interlenkin-2 receptor,prolactin and cortisol.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosce,1995,245:172
4，Maes M.Evidence for an immune response in major depression:a review and hypothesis.Pro Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,1995,19:11
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5，Maes M,Vandolaeghe E,Ranjan R,et al.Increased serum interleukin-1-receptor-antagonisr concentration in major depression.J Affect Disord,1995,36:29
6，Maes M,Besman E,Meltzer H,et al.Interleukin-1β a putative mediator of HPA-axis hyperactivity in major depression.Am J Psychiatry,1993,150:1189
7，Maes M,Meltzer H,Stevens W,et al.Multiple reciprocal relationships between in vivo cellular immunity and HPA-axis in depression.Psychological Med,1994,24:167
, http://www.100md.com
8，Ur E,White PD,Grossman A.Hypothesis:cytokines may be activited to cause depressive illness and chronic fatigue syndrome.Eur Arch Psychiatry Clin Neurosce,1992,241:317
9，Seidel A,Arolt R,Hunstiger M,et al.Cytokine production and serum protein in depression.Scand J Immunol,1995,41:534
10，Weizman R,Laor N,Podliszewski E,et al.Cytokine production in major depressed patients before and after clomipramine treatment.Biol Psychiatry,1994,35:42
, 百拇医药
11，Guidi L,Bartoloni C,Frasca D,et al.Impairment of lymphocyte activities in depressed aged subjects.Mech Ageing Dev,1991,60:13
12，汪广剑,苏宗荣,薛蕴庄,等.血可溶性白细胞介素2受体与不同精神疾病的相关性研究.中华精神科杂志,1997,30:10
13，Smith RS.The macrophage theory of depression.Med Hypotheses,1991,35:298
收稿：1999-12-06, http://www.100md.com