利培酮与氯氮平治疗精神分裂症对照研究的Meta分析

http://www.100md.com 《临床精神医学杂志》 2000年第4期

     作者：金卫东 施建安 赵汉清 张理义

    单位：金卫东(213003 常州，解放军第102医院)；施建安(213003 常州，解放军第102医院)；赵汉清(213003 常州，解放军第102医院)；张理义(213003 常州，解放军第102医院)

    关键词：利培酮；氯氮平；精神分裂症；再分析

    临床精神医学杂志000405 【摘要】 目的：进一步认识利培酮与氯氮平治疗精神分裂症的疗效和副作用差异。 方法：收集在国内精神科杂志上公开发表的9篇关于利培酮与氯氮平对照治疗精神分裂症研究的文章，并作Meta分析。 结果：利培酮治疗前后自身对照比较：综合检验 Z₁=40.86，P<0.01，提示利培酮治疗精神分裂症前后症状学变化有非常显著性差异，₁=3.1，表明这种治疗效应极大。与氯氮平对照组的组间比较：Z₂=-4.41，P>0.05，提示两种药物的疗效没有显著性差异，₂=0.49，表明这种差异效应偏小。利培酮组肌强直、震颤显著多于氯氮平组，差异有显著性(χ²=16.74，P<0.01，χ²=17.23，P<0.01)，且这种差异的强度偏大(d=0.6，d=0.53)，其发生的比值比分别为28.4和12.6；其他副作用显著少于氯氮平组，差异有显著性(χ²=5.29～95.72，P<0.01)，且强度较为明显(d=0.2～1.51)，其发行的比值比在1.9～33.6之间。 结论：虽然利培酮与氯氮平在平均8周左右的疗效无差异，但副作用显著不同。

    Comparative study on risperidone and clozapine in treatment of schizophrenic patients:meta analysis

    Jin Weidong,Shi Jianan,Zhao Hanqing,et al.

    (102th Hospital of PLA,Changzhou 213003)

    【Abstract】 Objective：To study the differences in therapeutic effects and side effects between risperidone (Ris) and clozapine (Clo). Method：Meta analysis was made for 9 papers published about comparative study of Ris and Clo. Results：The significant difference in pre- and post-treatment of Ris group was found(Z=40.86,P<0.01), and its therapeutic effect size was 3.1(=3.1), indicating therapeutic effect was great.No difference was found between group Ris and group Clo after treatment (Z=-4.41,P>0.05), and difference efficacy was not significant (=0.49). The incidence of muscular rigidity and tremor in group Ris were significantly different from group Clo(χ²=16.74,P<0.01;χ²=17.23,P<0.01), and its effect size was very great (d=0.6,d=0.53), their odd ratio (OR) was 28.4 and 12.6 respectively. The other side effects were lower in group Ris than that in group Clo (χ²=5.29～95.72,P<0.01). The effect size of other side effect in group Clo was 0.2～1.51 with high level. Conclusion：Risperidone difference from clozapine is in side effects,but not in therapeutic effects.

    【Key words】Risperidone Clozapine Schizophrenia Meta analysis

    利培酮和氯氮平对精神分裂症的治疗机制都涉及调节中枢多巴胺与5-羟色胺的平衡问题^[1、2]。国内已有不少两药的对照比较报道^[3～11]，但研究结果各有不同，为此，我们对这些研究进行Meta分析，旨在正确认识两药的临床效能和副作用的差异。

    1 资料与方法

    1.1 资料

    收集的论文资料载体为全国公开发行的精神科专业杂志(不包括增刊)；从1997年第1期起，至1999年6月；内容为利培酮与氯氮平对照比较研究；药物疗效均以量表反映，并有副作用发生率或具体例数的报告；疗前、疗后资料齐全。

    根据以上标准，收集的论文载体是中华精神科杂志，中国神经精神疾病杂志，临床精神医学杂志，上海精神医学，四川精神医学。共收集论文9篇，其中3篇虽提供了疗效数据而无副作用数据，1篇提供了副作用数据而无疗效数据，则疗效研究为8篇，副作用研究为6篇，具体数据见表1、表2。

    表1 利培酮与氯氮平治疗精神分裂症对照研究原始资料比较(±s) 作者

    年份

    量表

    治疗时

    间(周)

    利培酮

    氯氮平

    t₁^*

    t₂^△

    例数

    疗前

    疗后

    例数

    疗前

    疗后

    张磊，等

    1999

    PANSS

    8

    60

    84.7±10.5

    38.9± 9.8

    60

    83.3±13.4

    36.4±11.1

    24.71

    1.31

    刘庆海，等

    1999

    BPRS

    10

    42

    51.0± 4.9

    27.6± 6.0

    49

    50.7± 6.0

    25.4± 7.0

    19.67

    1.61

    李一斌

    1999

    SANS

    8

    42

    31.3±15.2

    15.7±10.1

    43

    37.4±19.5

    22.1±11.5

    5.65

    - 2.73

    杨之江，等

    1998

    SANS

    6

    40

    66.4± 6.4

    47.8± 5.7

    40

    67.3± 6.3

    62.5± 6.3

    13.74

    -10.95

    陈四军，等

    1998

    SANS

    6

    20

    80.5± 9.0

    35.8±12.8

    20

    85.9± 8.7

    42.9±15.9

    12.96

    - 1.56

    梅其一，等

    1998

    PANSS-P

    12

    30

    22.8± 7.0

    7.9± 0.9

    30

    20.9± 8.3

    8.1± 1.3

    14.60

    - 0.70

    吴国君，等

    1998

    SANS

    12

    34

    73.1± 6.9

    65.9± 9.9

    34

    72.7± 5.3

    66.1± 8.7

    3.53

    - 0.08

    翁茵茵，等

    1998

    PANSS

    8

    30

    86.9± 8.6

    43.3± 6.9

    30

    88.4± 7.3

    44.3± 6.9

    21.78

    0.56

    注：*t₁为利培酮治疗前后的组内比较 Z₁=Σt/{Σ[df/(df-2)]}^1/2=40.86， P<0.01

    △t₂为利培酮组治疗后与氯氮平组治疗后的组间比较， Z₂=Σt/{Σ[df/(df-2)]}^1/2=-4.41， P>0.05=｜x₁-x₂｜/sd， ₁=Σd₁/N=Σd₁/8=3.1， ₂=Σd₂/N=0.49表2 6组对照比较利培酮(Ris)与氯氮平(Clo)副作用研究原始资料(例数) 作者(发表年份)

    组别(例数)

    肌强直

    震颤

    便秘

    心动过速

    视力模糊

    流涎

    嗜睡

    头昏

    EKG改变

    WBC↓

    张聪沛，等(1997)

    Ris(31)

    1

    0

    0

    0

    0

    Clo(31)

    5

    8

    4

    2

    2

    翁茵茵，等(1998)

    Ris(30)

    3

    2

    2

    3

    4

    6

    0

    Clo(30)

    21

    27

    10

    21

    18

    25

    2

    杨之江，等(1998)

    Ris(40)

    10

    12

    2

    6

    1

    3

    7

    1

    0

    Clo(40)

    1

    2

    10

    16

    14

    14

    10

    8

    2

    陈四军，等(1998)

    Ris(20)

    2

    3

    2

    5

    3

    0

    0

    2

    0

    Clo(20)

    0

    0

    6

    12

    3

    6

    6

    0

    0

    梅其一，等(1998)

    Ris(30)

    1

    5

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    0

    Clo(30)

    0

    0

    7

    9

    2

    5

    15

    0

    0

    张磊，等 (1999)

    Ris(60)

    11

    2

    0

    0

    5

    9

    1

    Clo(60)

    0

    38

    29

    16

    0

    12

    14

    1.2 方法

    再分析(meta-analysis)是Glass首次提出的概念，其含义为“对各种经验研究的结果作统计学分析，用数量化的方法从单个研究中得出总的结论”^[12]，包括综合检验，效应大小及归因分析。

    作疗效比较时，由于大多数的资料未能提供变化的多少，故仅以治疗后量表分作组间比较。

    2 结果

    2.1 疗效评价

    (1)利培酮治疗前后的自身对照：

    Z=Σt/{Σ[df/(df-2)]}^1/2=40.86，按2*8=16为自由度查表，P<0.01，提示利培酮治疗前后的症状学变化有非常显著性差异。₁=3.1，表明利培酮治疗精神分裂症的疗效极大，见表1。一般认为d在0.2表示效应小，0.5时效应中度，0.8以上效应较大。

    (2)利培酮与氯氮平治疗后的组间比较：

    Z=Σt/{Σ[df/(df-2)]}^1/2=-4.41，以16为自由度，P>0.05，表明利培酮与氯氮平治疗后的症状学没有显著性差异。₂=0.49，提示这两种非典型抗精神病药物疗效的差异效应偏弱。见表1。

    2.2 副作用的比较

    (1)综合检验：对临床常见的10种副作用作比较，在原始资料逐个卡方分析中，两组的副作用差异结论各不相同，为此，对这些各不相同的结果作综合分析。从综合检验来看，两组10种副作用均有非常显著性差异，见表3。其中利培酮组肌强直、震颤显著多于氯氮平组，而便秘、心动过速、视力模糊、流涎、嗜睡、头昏、EKG改变、白细胞减少明显少于氯氮平组。

    (2)效应大小：对于利培酮致肌强直、震颤的效应来看，介于中～强强度之间。氯氮平致心动过速、流涎、便秘、嗜睡的作用极大，致头昏作用介于中～强强度之间，而致视力模糊、EKG改变、WBC↓之强度较小。见表3。

    (3)归因分析：从表3可见，利培酮组导致肌强直是氯氮平的28.4倍，震颤是12.6倍。这就是说，在所有的接受利培酮治疗的病人中，产生肌强直的病例中，96.4%(暴露因素)是由利培酮引起的；产生震颤的病例中，89.4%是利培酮引起的；在所有接受治疗的病例出现肌强直的患者中，92.5%也是利培酮引起的。由此可见，利培酮的锥体外系反应还是较明显的。同理，氯氮平引起便秘是利培酮的14.1倍，在所有接受氯氮平治疗而出现便秘的患者中，92.9%为氯氮平引起。在所有接受治疗而出现便秘的患者中，83.3%由氯氮平引起。从此来看，利培酮的锥外系反应明显，氯氮平的抗胆碱、流涎和白细胞减少较明显。

    表3 不同类型副作用Meta分析(综合检验，效应大小，归因分析) 副作用

    综合检验

    效应大小

    归因分析

    OE

    V

    χ²

    P

    N

    d

    关系

    OR

    EF暴露

    EF总体

    肌强直

    11.5

    7.9

    16.7

    <0.01

    4

    0.60

    Ris/Clo

    28.4

    96.4%

    92.5%

    震颤

    9.9

    4.7

    17.3

    <0.01

    3

    0.53

    Ris/Clo

    12.6

    92.0%

    89.4%

    便秘

    -38.5

    17.3

    87.2

    <0.01

    6

    0.86

    Clo/Ris

    14.1

    92.9%

    83.3%

    心动过速

    -25.5

    11.9

    54.6

    <0.01

    4

    1.51

    Clo/Ris

    9.4

    89.3%

    74.2%

    视力模糊

    - 5.0

    4.3

    5.0

    <0.05

    3

    0.29

    Clo/Ris

    3.5

    71.4%

    53.5%

    流涎

    -39.5

    16.3

    95.7

    <0.01

    6

    0.95

    Clo/Ris

    33.6

    97.0%

    92.5%

    嗜睡

    -33.0

    15.3

    71.2

    <0.01

    6

    0.86

    Clo/Ris

    15.4

    93.5%

    85.3%

    头昏

    - 7.5

    8.7

    6.5

    <0.05

    4

    0.60

    Clo/Ris

    1.9

    47.9%

    30.1%

    EKG改变

    - 6.0

    6.8

    5.3

    <0.05

    4

    0.20

    Clo/Ris

    2.4

    58.3%

    40.1%

    WBC减少

    - 9.5

    4.7

    19.2

    <0.01

    4

    0.60

    Clo/Ris

    21.9

    95.4%

    90.0%

    3 讨论

    国内外进行的大量研究均发现，利培酮对精神分裂症的阴性症状和阳性症状均具有良好的作用^[1、2]，基本上与氯氮平作用相当。本研究所收集的8项研究也证实，两药在治疗前后均对阴、阳性症状有显著疗效，两药比较没有较大差异^[3～10]。本研究则是应用Meta分析进一步综合和加强了上述论文之观点，更进一步证实利培酮对精神分裂症疗效确切，与目前大家一致认可的氯氮平没有较大的差异，差异的效应也较小。

    本研究的另一个主要内容是分析了利培酮与氯氮平的副作用差异。在肌强直、震颤、便秘、心动过速、视力模糊、流涎、嗜睡、头昏、EKG改变、WBC减少这10个副作用方面，利培酮出现肌强直、震颤较多，机率为氯氮平的10倍以上，两组差异显著，而且利培酮导致这两种副作用在中度～强度之间。而氯氮平组的抗胆碱能作用、流涎、白细胞减少及其他副作用显著多于利培酮组，特别是致抗胆碱能之效应都较大，病因分析也提示，它们是利培酮的好几倍乃至几十倍。

    导致这种差异的原因未能分析，除与药物特征有关，如白细胞减少与氯氮平关系更为密切；而药物剂量也是重要相关因素，如利培酮开始的剂量较大，或加药过快，都可能是导致锥外系反应的原因之一。本研究未能针对这一问题进行探讨，有望进一步研究。

    参 考 文 献

    1，Marder SR,Meibach RC.Risperdone in the treatment of schizophrenia.Am J Psychiatry,1994,151:1825

    2，Kopala LC,Fredrikson D,Good KP,et al.Symtama in neurleptic-naive,first-episode schizophrenia:response to risperidone.Biol Psychiatry,1996,39:296

    3，张磊,陈康,潘能荣.利培酮与氯氮平治疗精神分裂症比较.临床精神医学杂志,1999,9:41

    4，刘庆海,满翠琴,李秀玲,等.利培酮与氯氮平治疗以阳性症状为主的精神分裂症对照研究.四川精神卫生,1999,12:98

    5，李一斌.利培酮对精神分裂症阴性症状的疗效.临床精神医学杂志,1999,9:40

    6，杨之江,许慧,宋因.维思通与氯氮平治疗以阴性症状为主的精神分裂症对照研究.四川精神卫生,1998,11:151

    7，陈四军,杨彦春,邓小梅.利培酮和氯氮平对精神分裂症阴性症状疗效及不良反应的比较.四川精神卫生,1998,11:254

    8，梅其一,朱雄伟,沈建红.随访比较利培酮和氯氮平治疗精神分裂症出院病人出院后的疗效.上海精神医学,1998,10:131

    9，吴国君,王军,张凤娟,等.利培酮与氯氮平治疗精神分裂症的对照研究.上海精神医学,1998,10:137

    10，翁茵茵,张心保,陈进,等.利培酮与氯氮平治疗精神分裂症的对照研究.临床精神医学杂志,1999,9:83

    11，张聪沛,张延承,王琳,等.维思通与氯氮平治疗精神分裂症的对照分析.临床精神医学杂志,1997,7:74

    12，Streiner DL.再分析方法用于精神病学研究.国外医学精神病学分册,1992,19:62

    13，金卫东.数理精神医学：Meta分析.四川精神卫生,1996,9:62

    14，周怀培,孙伟民.临床计量医学.第1版.上海科学技术出版社,1999:124

    收稿：1999-09-06 修回：1999-10-15

    百拇医药网 http://www.100md.com/html/analecta/2000/04/01/45/729.htm